一種溴芬酸鈉倍半水合物的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種已知藥物水合物的精制方法，具體地說是一種溴芬酸鈉倍半水合 物的精制方法。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 溴芬酸鈉倍半水合物（Bromfenac sodium sesquihydrate)，化學(xué)名為2_氨 基-3- (4-溴苯甲?；┍揭宜徕c鹽倍半水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式（I)所示：
[0003]
[0004] 溴芬酸鈉是一種非留體類抗炎藥，由日本Senju公司開發(fā)。溴芬酸鈉滴眼液 (0. 1%，5ml/支)于2000年首次在日本上市，臨床主要用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病的 對癥治療，如：眼瞼炎、結(jié)膜炎、強(qiáng)膜炎(包括上強(qiáng)膜炎)、術(shù)后炎癥等。
[0005] 溴芬酸鈉有三種主要晶型：無水物、一水化合物和倍半水合物，其中無水物、一水 化合物具有引濕性，穩(wěn)定性較差，倍半水合物無引濕性，穩(wěn)定性好，制劑選用的為溴芬酸鈉 倍半水合物。溴芬酸鈉倍半水合物精制過程受溫度及攪拌速度影響大，析晶速度快，易形成 混晶。如何在保證收率前提下控制析晶速度是本品精制的關(guān)鍵。US20110092569公開了一 種溴芬酸鈉倍半水合物的制備方法，采用特定溶劑體系結(jié)晶法，溶劑體系包括水、至少一種 二甲氧基烷烴(如：1，2-二甲氧基乙烷）和至少一種反溶劑（如：如甲基叔丁基醚）組成，該 法需要程序控溫、低速攪拌析晶，操作繁瑣，生產(chǎn)設(shè)備條件要求苛刻，溶劑不可回收套用，成 本高，所制得的溴芬酸鈉倍半水合物中二甲氧基烷烴殘留很難達(dá)到現(xiàn)行藥典要求。 三、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明旨在提供一種非留體類抗炎藥溴芬酸鈉倍半水合物的精制方法，所要解決 的技術(shù)問題是簡化精制步驟，降低成本，并提高溴芬酸鈉倍半水合物的純度。
[0007] 本發(fā)明溴芬酸鈉倍半水合物的精制方法如下：
[0008] 在一元醇-水溶劑體系中加入溴芬酸鈉粗品，于60~90°C加熱溶解，過濾，濾液降 溫至0~KTC，靜置析晶8~12小時，過濾，30~40°C下常壓或減壓干燥1~2小時，得到 溴芬酸鈉倍半水合物純品，純度大于99. 9% (HPLC檢測)。
[0009] 所述一元醇-水溶劑體系為一元醇與水構(gòu)成的混合溶劑，所述一元醇為甲醇、乙 醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇中的一種或幾種。
[0010] 所述一元醇-水溶劑體系中一元醇的體積百分含量在50~80vt%(體積百分比， 下同）。
[0011] 所述溴芬酸鈉粗品與所述一元醇-水溶劑體系的質(zhì)量體積比為lg:3~8mL。
[0012] 所述溴芬酸鈉粗品為常規(guī)市購工業(yè)品，包括溴芬酸鈉無水物、溴芬酸鈉一水化合 物、溴芬酸鈉倍半水合物和溴芬酸鈉無定形物中的一種或幾種。
[0013] 本發(fā)明針對現(xiàn)有溶劑結(jié)晶技術(shù)復(fù)雜，成本高，溶劑殘留清除難的問題，根據(jù)溴芬 酸鈉理化性質(zhì)篩選結(jié)晶溶劑，制定結(jié)晶方案，通過氣相（GC)檢測跟蹤溶劑含量，并根據(jù) US20110092569公開的倍半水合物的X-衍射譜特征及熱重分析結(jié)果，確認(rèn)樣品晶型；通過 高效液相檢測比較轉(zhuǎn)晶前后雜質(zhì)的變化，分析方法如下：
[0014] 色譜柱：Hypersil C18 (250mmX4. 6mm，5. 0 μ m)
[0015] 流動相：0· 05mol/L醋酸銨溶液-甲醇-四氫呋喃（體積比60:25:15)
[0016] 檢測波長：263nm [0017]進(jìn)樣濃度：0· 2mg/ml
[0018] 流速：1.0ml/min
[0019] 進(jìn)樣量：20 μ 1
[0020] 本發(fā)明制得的溴芬酸鈉倍半水合物晶型與US20110092569公開的溴芬酸鈉倍半 水合物晶型數(shù)據(jù)比較，具有一致的粉末X-衍射特征（圖1)。
[0021] 本發(fā)明制得的溴芬酸鈉倍半水合物純品經(jīng)氣相（GC)檢測溶劑殘留，溶劑殘留均符 合現(xiàn)行藥典規(guī)定(藥典規(guī)定甲醇?xì)埩粝薅?lt; 〇. 3%，乙醇、正丙醇、異丙醇及叔丁醇?xì)埩粝薅?< 0. 5%)，熱分析圖（圖2、圖3)顯示本發(fā)明制得的溴芬酸鈉倍半水合物含1. 5個結(jié)晶水。
[0022] 市售溴芬酸鈉粗品（即市售溴芬酸鈉工業(yè)品，含量> 98. 5%)采用本發(fā)明方法精制， 制得的溴芬酸鈉倍半水合物采用雜質(zhì)對照法檢測，已知雜質(zhì)A未檢出，雜質(zhì)B及雜質(zhì)C均小 于0. 05%，純度大于99. 9%，（見表1，圖4、圖5、圖6)，除雜效果好。
[0026]
[0027] 與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0028] 本發(fā)明方法操作簡捷，所用有機(jī)溶劑沸點(diǎn)低，易清除，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；本 發(fā)明方法除雜效果好，制得溴芬酸鈉倍半水合物純度在99. 9%以上（HPLC檢測)，單個雜質(zhì) 峰均小于〇. 1%。 四、
【附圖說明】
[0029] 圖1是本發(fā)明制備的溴芬酸鈉倍半水合物粉末X-衍射圖。
[0030] 圖2是本發(fā)明制備的溴芬酸鈉倍半水合物熱重分析圖。
[0031] 圖3是本發(fā)明制備的溴芬酸鈉倍半水合物差熱分析圖。
[0032] 圖4是本發(fā)明制備的溴芬酸鈉倍半水合物雜質(zhì)定位HPLC色譜圖
[0033] 圖5是本發(fā)明制備的溴芬酸鈉倍半水合物有關(guān)物質(zhì)HPLC圖(精制前)。
[0034] 圖6是本發(fā)明制備的溴芬酸鈉倍半水合物有關(guān)物質(zhì)HPLC圖(精制后)。 五、
【具體實(shí)施方式】
[0035] 實(shí)施例1 :
[0036] 取溴芬酸鈉倍半水合物粗品40g，加 60vt%乙醇溶液170ml，85°C回流溶解，過濾， 濾液降溫至〇~KTC，靜置析晶10h，過濾，濾餅于30°C減壓(真空度0. 08~0.1 OMPa)干燥 2h，得溴芬酸鈉倍半水合物31. 7g。收率79. 25%，純度99. 91%。
[0037] 實(shí)施例2 :
[0038] 取溴芬酸鈉一水合物粗品40g，加 70vt%甲醇溶液200ml，70°C回流溶解，過濾，濾 液降溫至0~KTC，靜置析晶12h，過濾，濾餅于30°C減壓(真空度0. 08~0.1 OMPa)干燥 lh，得溴芬酸鈉倍半水合物31. 5g。收率76. 90%，純度99. 96%。
[0039] 實(shí)施例3 :
[0040] 取溴芬酸鈉倍半水合物粗品40g，加80%甲醇溶液300ml，70°C回流溶解，過濾，濾 液降溫至0~KTC，靜置析晶8h，過濾，濾餅于30°C減壓(真空度0. 08~0.1 OMPa)干燥2h， 得溴芬酸鈉倍半水合物32. 5g。收率81. 25%，純度99. 94%。
[0041] 實(shí)施例4:
[0042] 取溴芬酸鈉倍半水合物粗品40g，加 50vt%異丙醇溶液150ml，85°C回流溶解，過 濾，濾液降溫至〇~KTC，靜置析晶8h，過濾，濾餅于30°C減壓(真空度0. 08~0.1 OMPa)干 燥2h，得溴芬酸鈉倍半水合物30. 6g。收率76. 50%，純度99. 95%。
[0043] 實(shí)施例5 :
[0044] 取溴芬酸鈉無水物粗品40g，加60vt%乙醇溶液160ml，85°C回流溶解，過濾，濾液 降溫至0~KTC，靜置析晶10h，過濾，濾餅于40°C常壓干燥lh，得溴芬酸鈉倍半水合物 33. 9g。收率 78. 77%，純度 99. 92%。
[0045] 實(shí)施例6 :
[0046] 取溴芬酸鈉無定形物粗品40g，加75vt%正丙醇溶液300ml，90°C回流溶解，過濾， 濾液降溫至〇~KTC，靜置析晶8h，過濾，濾餅于35°C減壓(真空度0. 08~0.1 OMPa)干燥 lh，得溴芬酸鈉倍半水合物32. 8g。收率76. 22%，純度99. 91%。
[0047] 實(shí)施例7 :
[0048] 取溴芬酸鈉一水合物粗品40g，加80vt%叔丁醇溶液320ml，85°C回流溶解，過濾， 濾液降溫至〇~KTC，靜置析晶10h，過濾，濾餅于40°C減壓(真空度0. 08~0.1 OMPa)干燥 lh，得溴芬酸鈉倍半水合物31. 4g。收率76. 65%，純度99. 93%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種溴芬酸鈉倍半水合物的精制方法，其特征在于： 在一元醇-水溶劑體系中加入溴芬酸鈉粗品，于60~90°C加熱溶解，過濾，濾液降溫至 0~KTC，靜置析晶8~12小時，過濾并干燥后得到溴芬酸鈉倍半水合物純品。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述一元醇-水溶劑體系為一元醇與水構(gòu)成的混合溶劑，所述一元醇為甲醇、乙醇、正 丙醇、異丙醇、叔丁醇中的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的精制方法，其特征在于： 所述一元醇-水溶劑體系中一元醇的體積百分含量為50~80%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述溴芬酸鈉粗品與所述一元醇-水溶劑體系的質(zhì)量體積比為Ig: 3~8mL。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的精制方法，其特征在于： 所述干燥為30~40°C下常壓或減壓干燥。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種溴芬酸鈉倍半水合物的精制方法，是在一元醇-水溶劑體系中加入溴芬酸鈉粗品，加熱溶解，過濾，濾液降溫析晶，過濾并干燥，得到溴芬酸鈉倍半水合物。所述一元醇-水溶劑體系中一元醇的體積百分含量在50～80%。本發(fā)明方法操作簡捷、成本低、除雜效果好，制得的溴芬酸鈉倍半水合物純度在99.9%以上（HPLC檢測），單個雜質(zhì)峰均小于0.1%。
【IPC分類】C07C229/42, C07C227/42
【公開號】CN105017051
【申請?zhí)枴緾N201410161184
【發(fā)明人】吳標(biāo), 凌林, 佘文龍
【申請人】合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月21日