α-烷基支鏈取代的α-氨基酸衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及α -烷基支鏈取代的α -氨基酸衍生物的合 成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基酸不僅是蛋白質(zhì)的基本構(gòu)成單位，其衍生物還是很多天然產(chǎn)物和藥物分子的 重要結(jié)構(gòu)單元。氨基酸及其衍生物在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有著重要用途，氨基酸還是許多催化劑 的合成前體，因此α-氨基酸衍生物的合成方法一直得到廣泛的重視。
[0003]目前報(bào)道的α -氨基酸衍生物的合成方法主要有：一是通過還原試劑，在一定條 件下對亞胺進(jìn)行氫化作用得到目標(biāo)產(chǎn)物。如：（1)以氏作為還原試劑；（2)以Hantzsch酯 作為還原試劑；（3)以其他試劑作為還原劑。
[0004] 二是通過有機(jī)金屬試劑，在一定條件下對亞胺進(jìn)行加成從而得到的目標(biāo)產(chǎn)物。如： (1)有機(jī)鋁試劑；(2)有機(jī)鋅試劑；（3)有機(jī)硼試劑。
[0005] 上述試劑制備難度高，保存條件苛刻，可選種類少。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種簡便、高效的 α -烷基支鏈取代的α -氨基酸衍生物的合成方法，該方法所用到的原料廉價(jià)易得且無毒， 整個(gè)操作過程簡單易行。
[0007] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0008] α -烷基支鏈取代的α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0009] (1)取烯烴與9-硼雙環(huán)（3, 3, 1)-壬烷（簡稱9-bbn)在0-80°C (優(yōu)選60°C )下 反應(yīng)0. 5-12h，然后加入亞胺，在過渡金屬鹽、堿和有機(jī)溶劑存在的情況下，于0-90°C (優(yōu)選 70°C )下反應(yīng)12_48h，生成α -氨基酸衍生物；
[0010] (2)反應(yīng)結(jié)束后，采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析的洗脫液為石油醚和 乙酸乙酯的混合溶劑。
[0011] 所述亞胺的結(jié)構(gòu)如式A所示，烯烴的結(jié)構(gòu)如式B所示，9-bbn結(jié)構(gòu)如式C所示， α-氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)如式D所示。
[0012]
[0013]在式 A和式 D 中，札為 4-MeOC6H4、2-MeOC6H4、4-MeC 6H4、3-MeC6H4、4_C1C6H 4、4-BrC6H4、 4-N02C6H4、Ph、4-C00EtC6H 4或 I-萘基中的一種；
[0014] 在式 B 和 D 中，私為正丁基、環(huán)己基、Ph、4-Me0C6H4、4-MeC6H 4、3-MeC6H4、4-ClC6H4、 A-BrC6H4J-tBuC6Hp 1-萘基或2-噻吩基中的一種；
[0015] 所述亞胺式A 已有文獻(xiàn)報(bào)道（Borr ione, E. ;Prato, M. ; Scorrano, G.; StivanelΙο,Μ· Synthesis and cycloaddition reaction of ethyl glyoxylate imines. Synthesis of substituted fur〇-[3, 2~c]quinolines and 7H_indeno[2, l_c] quinolines[J]· J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1831) 〇
[0016] 所述烯烴與9-bbn的摩爾比為I: I ;
[0017] 所述烯烴與亞胺的摩爾比為（1-3) :1，優(yōu)選I. 5:1。
[0018] 所述的過渡金屬鹽為二氯化鈀、醋酸鈀、三氟醋酸鈀、二氯二乙腈鈀、二氯二三苯 基膦鈀、醋酸銅、氯化銅、溴化銅、三氟甲磺酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、氰化亞銅 或高氯酸銅中的一種，優(yōu)選氰化亞銅，其產(chǎn)率較高。
[0019] 所述的堿為 Cs2C03、NaOMe、NaOtBiu LiOMe、Li2C03、Na2C03、NaOEt、K 2C03、LiOtBu 或 KOEt中的一種，優(yōu)選Cs2CO3，其產(chǎn)率較高。
[0020] 所述的有機(jī)溶劑為甲苯或1，2-二氯乙烷。
[0021] 上述過程中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)如下式所示：
[0023] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果：
[0024] 本發(fā)明的方法簡便、高效，所用到的原料簡單易得且無毒，本制備方法在反應(yīng)過程 中對水和空氣都不敏感。另外整個(gè)操作過程簡單易行，步驟簡便，產(chǎn)物易純化。
[0025] 本發(fā)明中采用烯烴與9-bbn原位生成烷基硼試劑，反應(yīng)條件溫和，烯烴可選種類 多。同時(shí)現(xiàn)有合成方法都需要嚴(yán)格無水無氧條件，反應(yīng)操作復(fù)雜，反應(yīng)需要在低溫下進(jìn)行， 制冷成本高。而本發(fā)明不需無水無氧條件，同時(shí)反應(yīng)可以在室溫或稍高一些的溫度下進(jìn)行。
【附圖說明】
[0026] 圖1是化合物1的氫譜圖。
[0027] 圖2是化合物1的碳譜圖。
[0028] 圖3是化合物2的氫譜圖。
[0029] 圖4是化合物2的碳譜圖。
[0030] 圖5是化合物3的氫譜圖。
[0031 ] 圖6是化合物3的碳譜圖。
[0032] 圖7是化合物4的氫譜圖。
[0033] 圖8是化合物4的碳譜圖。
[0034] 圖9是化合物5的氫譜圖。
[0035] 圖10是化合物5的碳譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合實(shí)施例及附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0039] (1)在密封管中，加入對甲氧基苯胺（12. 3mg，0.1 mmol)，乙醛酸乙酯（10. 2mg， 0. lmmol)，無水硫酸鈉（71mg，0. 5mmol)，二氯甲燒（2mL)，混合液在室溫下攪拌反應(yīng)0. 5h。 然后過濾除去硫酸鈉用二氯甲烷洗滌濾渣，旋干溶劑二氯甲烷，得到0. lmmol亞胺。
[0040]
[0041] (2)在已抽真空充氮?dú)獾拿芊夤苤屑颖揭蚁。?5. lmg，0. 15mmol)，9_bbn(0. 3mL， 0. 15mmol，9_bbn為0. 5mol/L的THF溶液），無水甲苯lmL，混合液在60 °C攬摔反應(yīng)Ih 后，停止加熱，冷卻到室溫。然后依次加入碳酸銫（5mg，0. 015mmol)、氰化亞銅（0. 9mg， O.Olmmol)，步驟（1)的亞胺，密封后在70°C下反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)體系冷卻到室 溫后，過濾，旋干，采用柱層析進(jìn)一步分離純化，得到產(chǎn)品23. 5mg，產(chǎn)率為：75 %。
[0042] 本實(shí)施例所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0043] 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 7.28 (t,J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 18 (d, J = 7. 2Hz, 3H), 6. 75(d, J = 7. 9Hz, 2H), 6. 56 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 4. 14 (q, J = 7. 1Hz, 2 H), 3. 97 (s, 1H), 3. 91 (s, 1H), 3. 71 (s, 3H), 2. 77 (t, J = 7. 7Hz, 2H), 2. 06 (ddd, J = 27. 9, 13. 5, 6. 9Hz, 2H), I. 22(t, J = 7. 1Hz, 3H).氫譜圖見圖 1。
[0044] 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 174. 35, 152. 83, 141. 07, 128. 58, 128. 53, 126. 18, 115. 3 0, 114. 92, 61. 05, 57. 38, 55. 72, 34. 81，31. 93, 14. 31.碳譜圖見圖 2。
[0045] High Resolution MS :計(jì)算值 C19H23N03[M+H] + :314. 1751，發(fā)現(xiàn)：314. 1749〇
[0046] 根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0047]
[0048] 實(shí)施例2
[0049] α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0050] (1)在密封管中，加入對氯苯胺（12. 7mg，0· lmmol)，乙醛酸乙酯（10. 2mg， 0. lmmol)，無水硫酸鈉（71mg，0. 5mmol)，二氯甲燒（2mL)，混合液在室溫下攪拌反應(yīng)0. 5h。 然后過濾除去硫酸鈉用二氯甲烷洗滌濾渣，旋干溶劑二氯甲烷，得到0. lmmol亞胺。
[0051]
[0052] (2)在已抽真空充氮?dú)獾拿芊夤苤屑颖揭蚁。?5. lmg，0. 15mmol)，9_bbn(0. 3mL， 0. 15mmol，9_bbn為0. 5mol/L的THF溶液），無水甲苯lmL，混合液在0°C攪拌反應(yīng)Ih后， 停止加熱，冷卻到室溫。然后依次加入碳酸鈉（1.6mg，0. 015mmol)、碘化亞銅（1.9mg， O.Olmmol)，步驟（1)的亞胺，密封后在90°C下反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)體系冷卻到室 溫后，過濾，旋干，采用柱層析進(jìn)一步分離純化，得到產(chǎn)品19mg，產(chǎn)率為：60%。
[0053] 本實(shí)施例所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0054] 1H NMR (40 OMHz, CDCl3) 57.29(t,J = 7.3Hz,2H),7.20(dd,J = 16. 3, 7. 2Hz, 3H), 7. 10 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 6. 49 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 4. 16 (dt, J =11. 7, 5. 9Hz, 3H) , 4. 04 - 3. 97 (m, 1H) , 2. 75 (t, J = 7. 8Hz, 2H) , 2. 2 I - 2. 12(m, 1H), 2. 04(dd, J = 13. 7, 7. 0Hz, 1H), I. 26(d, J = 6. 6Hz, 3H).氫譜圖見圖 3。
[0055] 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 173. 66, 145. 42, 140. 71，129. 15, 128. 53, 128. 50, 126. 2 4, 123. 01，114. 69, 61. 26, 56. 19, 34. 43, 31. 73, 14. 25.碳譜圖見圖 4。
[0056] High Resolution MS :計(jì)算值 C18H20ClNO2[M+H] +:318. 1255,發(fā)現(xiàn)：318. 1254.
[0057] 根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)如下所示：
[0058]
[0059] 實(shí)施例3
[0060] α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步驟：
[0061] (1)在密封管中，加入對甲氧基苯胺（12. 3mg，0· Immol)，乙醛酸