本發(fā)明涉及一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法。

背景技術(shù)：

克霉唑?qū)龠量╊惪拐婢帲瑢Π啄钪榫鷦t可抑制其自芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性菌絲的過程。克霉唑具廣譜抗真菌活性，對表皮癬菌、毛發(fā)癬菌、曲菌、著色真菌、隱球菌屬和念珠菌屬均有較好抗菌作用，對申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌屬、組織漿胞菌屬等也有一定抗菌活性。克霉唑曲霉、某些暗色孢科、毛霉菌屬等作用差。該品通過干擾細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌麥角固醇等固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜并改變其通透性，以致重要的細胞內(nèi)物質(zhì)外漏；可抑制真菌的甘油三脂和磷脂的生物合成；也可抑制氧化酶和過氧化酶的活性，引起細胞內(nèi)過氧化氫積聚導(dǎo)致細胞亞微結(jié)構(gòu)變性和細胞壞死。白色念珠菌所致的皮膚念珠菌病，濃度高時也可具殺菌作用?？梢种普婢溄晴薮嫉裙檀嫉纳锖铣桑粨p傷真菌細胞膜和改變其通透性，致細胞內(nèi)重要物質(zhì)漏失；也可抑制真菌的甘油三酸和磷脂的生物合成；該品尚可抑制氧化和過氧化酶的活性，引起過氧化物在細胞內(nèi)過度積聚，致真菌亞細胞結(jié)構(gòu)變性和壞死。對白色念珠菌則可抑制其芽孢轉(zhuǎn)變?yōu)榫咔忠u性的菌絲。鄰氯苯甲腈作為克霉唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇(2)3.1mol,苯胺(3)3.6—3.9mol,硝基甲烷310ml,氯化亞銅1.56mol,混合均勻，控制攪拌速度110—160rpm,升高溶液溫度至110--115℃，反應(yīng)3—5h,升高溶液溫度至130--135℃，反應(yīng)2—3h,升高溶液溫度至190--195℃，反應(yīng)90—120min,降低溶液溫度至15--20℃，加入鹽溶液700ml,亞硫酸氫鈉溶液130ml,減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，三乙胺洗滌，在甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈(1)。

其中，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分數(shù)為60—65％，步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸銨、碘化鉀中的任意一種，步驟(i)所述的亞硫酸氫鈉溶液質(zhì)量分數(shù)為40—45％，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.6—1.7kPa,步驟(i)所述的三乙胺質(zhì)量分數(shù)為70—75％，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分數(shù)為90—95％。整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種克霉唑藥物中間體鄰氯苯甲腈的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇(2)3.1mol,苯胺(3)3.6mol,質(zhì)量分數(shù)為60％硝基甲烷310ml,氯化亞銅1.56mol,混合均勻，控制攪拌速度110rpm,升高溶液溫度至110℃，反應(yīng)3h,升高溶液溫度至130℃，反應(yīng)2h,升高溶液溫度至190℃，反應(yīng)90min,降低溶液溫度至15℃，加入硝酸銨溶液700ml,質(zhì)量分數(shù)為40％亞硫酸氫鈉溶液130ml,1.6kPa減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，質(zhì)量分數(shù)為70％三乙胺洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為90％甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈308.02g,收率72％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇(2)3.1mol,苯胺(3)3.7mol,質(zhì)量分數(shù)為62％硝基甲烷310ml,氯化亞銅1.56mol,混合均勻，控制攪拌速度130rpm,升高溶液溫度至112℃，反應(yīng)4h,升高溶液溫度至132℃，反應(yīng)2h,升高溶液溫度至192℃，反應(yīng)110min,降低溶液溫度至17℃，加入碘化鉀溶液700ml,質(zhì)量分數(shù)為42％亞硫酸氫鈉溶液130ml,1.65kPa減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，質(zhì)量分數(shù)為72％三乙胺洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為92％甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈337.96g,收率79％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、蒸餾裝置的反應(yīng)容器中，加入鄰氯苯甲醇(2)3.1mol,苯胺(3)3.9mol,質(zhì)量分數(shù)為65％硝基甲烷310ml,氯化亞銅1.56mol,混合均勻，控制攪拌速度160rpm,升高溶液溫度至115℃，反應(yīng)5h,升高溶液溫度至135℃，反應(yīng)3h,升高溶液溫度至195℃，反應(yīng)120min,降低溶液溫度至20℃，加入硝酸銨溶液700ml,質(zhì)量分數(shù)為45％亞硫酸氫鈉溶液130ml,1.7kPa減壓蒸餾，收集130--135℃的餾分，質(zhì)量分數(shù)為75％三乙胺洗滌，在質(zhì)量分數(shù)為95％甲苯中重結(jié)晶，得晶體鄰氯苯甲腈350.80g,收率82％。