本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于制備阿普斯特的中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿普斯特(apremilast)是Celgene研發(fā)的PDE4抑制劑，臨床應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個適應(yīng)癥。結(jié)節(jié)病是一種病因未明的疾病，其特點是在一個或多個器官中存在肉芽腫，可能是急性的也可能是慢性的。大量資料表明，免疫機(jī)制在疾病的發(fā)病機(jī)制中很重要，經(jīng)臨床試驗證明阿普斯特在治療成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)時具有較好的安全性和有效性，被FDA批準(zhǔn)為治療PsA的藥物。Evaluate Pharma預(yù)測2018年阿普斯特銷售額將超過12億美元。
阿普斯特化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式I所示：
其化學(xué)名稱為(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開的阿普斯特合成方法如下：
美國專利US20100324108A1和中國專利CN102781443A所用的阿普斯特合成路線如下所示：
此方法需要利用N-乙?；?L-亮氨酸對外消旋中間體1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨進(jìn)行成鹽拆分，工藝過程收率低，成本較高。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種用于制備阿普斯特的中間體化合物，以及該中間體化合物的制備方法。
本發(fā)明的第一方面，提供了一種新的制備阿普斯特藥物的中間體，為式IV所示化合物，其化學(xué)名為(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)：
本發(fā)明的第二方面，提供了式IV所示阿普斯特中間體的制備方法，具體是：以二甲亞砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)為原料，在烷基鋰存在下，利用有機(jī)錫催化劑在合成過程中與Lewis堿原料形成配位鍵，從而達(dá)到空間誘導(dǎo)、手性合成的目的，制得(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)。如下式所示：
所用有機(jī)錫催化劑優(yōu)選為R3SnCl，其中R表示烷基或芳基，優(yōu)選為C1～C12的烷基或芳基，更優(yōu)選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。這樣的有機(jī)錫催化劑例如三丁基氯化錫、三丙基氯化錫，更優(yōu)選為三丁基氯化錫。
所述烷基鋰表示為R'Li，其中R'表示直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基，優(yōu)選為C1～C12的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選為C1～C6的直鏈或支鏈烷基。所述烷基鋰最優(yōu)選為正丁基鋰。
上述制備方法中，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子性有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)；優(yōu)選為四氫呋喃。
上述制備方法中，反應(yīng)中所用二甲亞砜(式II)和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩爾比為1.0～3.0∶1；優(yōu)選為1.5～2.5∶1。
上述制備方法中，反應(yīng)中所用二甲亞砜(式II)和烷基鋰的摩爾比為1∶0.8～1.2；優(yōu)選為1∶0.9～1.1。
上述制備方法中，反應(yīng)中所用有機(jī)錫崔宏偉和3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)的摩爾比為1.0～2.0∶1；優(yōu)選為1.1～1.3∶1。
上述制備方法具體操作是，先將二甲亞砜和烷基鋰單獨反應(yīng)一段時間，然后加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機(jī)錫催化劑繼續(xù)反應(yīng)，得到所述阿普斯特中間體。
上述制備方法中，反應(yīng)溫度為-10℃至60℃；優(yōu)選為0℃至20℃。其中，二甲亞砜與烷基鋰單獨反應(yīng)時反應(yīng)溫度最優(yōu)選為0～5℃，加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式 III)和有機(jī)錫催化劑后自然升溫到15～20℃進(jìn)行反應(yīng)。二甲亞砜與烷基鋰的單獨反應(yīng)時間優(yōu)選為0.5-3小時，更優(yōu)選為1-1.5小時。加入3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)和有機(jī)錫催化劑反應(yīng)一段時間(通常1～3小時)后，加水繼續(xù)保溫反應(yīng)8-16小時(優(yōu)選為10-12小時)。
本發(fā)明提供的全新的阿普斯特中間體IV可用于制備阿普斯特。制備阿普斯特的方法如下：
1)式IV所示中間體(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨經(jīng)氧化反應(yīng)制得式V所示化合物(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨：
其中，氧化劑可采用高錳酸鉀、高錳酸鈉等；氧化反應(yīng)溫度為-10℃至40℃；反應(yīng)時間為1-5小時；反應(yīng)溶劑可采用丙酮或丁酮。
2)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)制備阿普斯特(式I)：
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢：
1.本發(fā)明提供的中間體IV是一種可用于制備阿普斯特的全新化合物，在現(xiàn)有技術(shù)中未被制備過。
2.本發(fā)明所提供中間體化合物IV的制備方法操作簡單，所得中間體IV化學(xué)純度較高，能直接進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)制備阿普斯特。
3.本發(fā)明所提供中間體化合物IV的制備方法收率較高，通過一步合成引入手性中心，避免了現(xiàn)有技術(shù)中的成鹽拆分步驟。
具體實施方式
以下通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
實施例1：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)的制備
反應(yīng)瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應(yīng)1.5小時，再加入置于450ml四氫呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應(yīng)2小時，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應(yīng)12小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類白色固體110.5g，按化合物III計算摩爾收率85.9％，HPLC純度為97.3％，ee值97.9％。
核磁H譜數(shù)據(jù)如下：1H NMR(DMSO-d6)：δ＝6.97(s，1H)，6.83(d，1H)，6.73(d，1H)，5.11(s，2H)，4.09(m，2H)，3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.15(m，2H)，2.51(s，3H)，1.32(t，3H)。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：C12H19NO3S，分子量：257.4，[M+H]+測量值：258.7。
實施例2：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)的制備
反應(yīng)瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應(yīng)1.5小時，再加入置于450mL四氫呋喃里的211.6g(0.65mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應(yīng)2小時，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應(yīng)10小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類白色固體108.7g，按化合物III計算摩爾收率84.5％，HPLC純度為97.5％，ee值98.1％。
核磁H譜數(shù)據(jù)如下：1H NMR(DMSO-d6)：δ＝6.96(s，1H)，6.83(d，1H)，6.74(d，1H)，5.12(s，2H)，4.10(m，2H)，3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.15(m，2H)，2.52(s，3H)，1.33(t， 3H)。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：C12H19NO3S，分子量：257.4，[M+H]+測量值：258.6。
實施例3：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)的制備
反應(yīng)瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應(yīng)1.5小時，再加入置于450mL四氫呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應(yīng)2小時，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應(yīng)12小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類白色固體109.6g，按化合物III計算摩爾收率85.2％，HPLC純度為98.1％，ee值97.3％。
實施例4：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)的制備
反應(yīng)瓶中加入400mL四氫呋喃和62.5g(0.8mol)二甲亞砜，攪拌下降溫至0℃到5℃，加入溫度同樣為0℃到5℃的1.6M正丁基鋰正已烷溶液500mL(0.8mol)，攪拌反應(yīng)1.5小時，再加入置于450mL四氫呋喃里的179.0g(0.55mol)三丁基氯化錫和88.6g(0.5mol)3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈(式III)，攪拌0.5小時，自然升溫至15℃到20℃反應(yīng)2小時，加入1000mL純化水，繼續(xù)保溫在15℃到20℃反應(yīng)10小時。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液中所得的固體過濾，依次用純化水、正已烷、四氫呋喃各100mL洗滌濾餅。經(jīng)干燥得類白色固體107.9g，按化合物III計算摩爾收率83.9％，HPLC純度為97.9％，ee值97.1％。
實施例5：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)的制備
反應(yīng)瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺酰基)乙氨(式IV)攪拌溶解，降溫至10℃到20℃；加入50g無水硫酸鎂，攪拌均勻后加入高錳酸鉀(將47.4g(0.3mol)高錳酸鉀分三次加入到反應(yīng)瓶中，每次間隔0.5小時)。最后一次高錳酸鉀加完后反應(yīng)0.5小時，停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，除去反應(yīng)液中的固渣。將濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物72.3g，HPLC純度為97.1％， ee值97.7％。
實施例6：(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)的制備
反應(yīng)瓶中加入600mL丙酮、77.2g(0.3mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基亞磺?；?乙氨(式IV)攪拌溶解，降溫至10℃到20℃；加入50g無水硫酸鎂，攪拌均勻后加入高錳酸鉀(將71.1g(0.45mol)高錳酸鉀分三次加入到反應(yīng)瓶中，每次間隔0.5小時)。最后一次高錳酸鉀加完后反應(yīng)0.5小時，停止反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，除去反應(yīng)液中的固渣。將濾液濃縮至干，得淡黃色油狀物73.6g，HPLC純度為96.8％，ee值98.1％。
實施例7：阿普斯特(式I)的制備：
反應(yīng)瓶中加入350mL冰乙酸、60.1g(0.22mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙氨(式V)、51.3g(0.25mol)3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，攪拌均勻，回流反應(yīng)6小時，停止反應(yīng)，脫溶后殘留物用400mL乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌(300mL×2次)，再用鹽水洗滌(150mL×1次)。再次脫溶后加入400mL無水乙醇和150mL丙酮的混合溶劑攪拌析晶5小時，抽濾，濾餅用100mL無水乙醇洗滌，烘干后得81.3g產(chǎn)品，摩爾收率80.2％，HPLC純度為98.1％，ee值98.2％。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+測量值：461.3。
實施例8：阿普斯特(式I)的制備：
反應(yīng)瓶中加入350mL冰乙酸、60.1g(0.22mol)(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺?；?乙氨(式V)、57.4g(0.28mol)3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，攪拌均勻，回流反應(yīng)6小時，停止反應(yīng)，脫溶后殘留物用400ml乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌(300mL×2次)，再用鹽水洗滌(150mL×1次)。再次脫溶后加入400mL無水乙醇和150mL丙酮的混合溶劑攪拌析晶5小時，抽濾，濾餅用100mL無水乙醇洗滌，烘干后得82.6g產(chǎn)品，摩爾收率81.5％，HPLC純度為98.3％，ee值97.9％。
質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：C22H24N2O7S，分子量：460.5，[M+H]+測量值：461.5。