本發(fā)明涉及阿普斯特?zé)o定形的制備方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

阿普斯特(apremilast，otezla)，一種磷酸二酯酶-4(pde-4)抑制劑，用于治療有活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成年患者。2014年3月21日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)阿普斯特片上市，其結(jié)構(gòu)如下式(1)所示：

藥物的微觀形式如多晶型還是無定形對(duì)藥品質(zhì)量有重要影響。阿普斯特的無定形相對(duì)于多晶型具有較好的溶解度，對(duì)制劑較有利。

現(xiàn)有技術(shù)公開了一些阿普斯特?zé)o定形的制備方法，如下：

專利申請(qǐng)wo2015173792a1公開了使用阿普斯特粗品通過熔融后降溫的方式得到阿普斯特?zé)o定形產(chǎn)品。所述制備阿普斯特?zé)o定形產(chǎn)品的工藝方法需要高溫加熱，不便于工業(yè)應(yīng)用。

專利申請(qǐng)cn201510513824.3公開了使用有機(jī)溶劑加熱溶解阿普斯特，隨后將所得溶液減壓濃縮至干，再經(jīng)干燥至恒重得到阿普斯特?zé)o定形產(chǎn)品。所述制備阿普斯特?zé)o定形產(chǎn)品的的工藝方法，操作比較繁瑣，需要減壓濃縮，難以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明概述

本發(fā)明提供了兩種制備阿普斯特?zé)o定形的方法。本發(fā)明所提供的制備方法，采用常見溶劑，通過溶液結(jié)晶的方式制備阿普斯特?zé)o定形產(chǎn)品，具有工藝簡(jiǎn)潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保，便于工業(yè)化應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。

術(shù)語定義

本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請(qǐng)不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)等等)，以本申請(qǐng)為準(zhǔn)。

應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個(gè)獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個(gè)實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡(jiǎn)潔起見，在單個(gè)實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合提供。

除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。

除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和1994年第75版《化學(xué)和物理手冊(cè)》一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。

術(shù)語“包含”或“包括”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

術(shù)語“晶型”用來描述固體化合物的存在狀態(tài)，描述晶體內(nèi)部的離子、原子或分子組成、對(duì)稱性質(zhì)與周期排列規(guī)律的多種參量集合體。

在本發(fā)明的上下文中，x-射線粉末衍射圖中的2θ(又稱2theta或衍射峰)值均以度(°)為單位。

當(dāng)提及圖譜和/或圖中數(shù)據(jù)，術(shù)語“衍射峰”是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員不會(huì)歸屬于背景噪音的一個(gè)特征。

所述產(chǎn)品的x-射線粉末衍射峰，其x-射線粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，x-射線粉末衍射圖譜的2θ或衍射峰的量度可能會(huì)略有差別，所述實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能是+/-0.2個(gè)單位或+/-0.1個(gè)單位或+/-0.05個(gè)單位，因此所述2θ或衍射峰的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。

所述產(chǎn)品的差示掃描量熱曲線(dsc)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱峰的位置和峰值可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述dsc吸熱峰的峰位置或峰值的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。

所述產(chǎn)品的熱重分析曲線(tga)有實(shí)驗(yàn)誤差，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，吸熱曲線或失重率可能會(huì)略有差別，實(shí)驗(yàn)誤差或差別的數(shù)值可能小于等于0.004％或0.003％或0.002％或0.001％，因此所述熱重分析曲線或其失重率不能視為絕對(duì)的。

在本發(fā)明上下文中，無論是否使用“大約”或“約”等字眼，所有在此公開了的數(shù)字均為近似值。每一個(gè)數(shù) 字的數(shù)值有可能會(huì)出現(xiàn)1％，2％，或5％等差異。當(dāng)大約用來形容x-射線粉末衍射峰的2θ(又稱2theta或衍射峰)值時(shí)，大約表示所述2θ值可能有+/-0.2個(gè)單位或+/-0.1個(gè)單位或+/-0.05個(gè)單位差異。

“室溫”是指溫度在大約20℃-35℃或大約23℃-28℃或大約25℃。

“迅速降溫”是指把溫度直接降到大約-10℃～25℃。

術(shù)語“良溶劑”可以是單一溶劑或混合溶劑，指阿普斯特在該單一溶劑或混合溶劑中的溶解度大于1g/l,或大于2g/l,或大于3g/l,或大于4g/l,或大于5g/l,或大于6g/l,或大于7g/l,或大于8g/l,或大于9g/l,或大于10g/l,或大于15g/l,或大于20g/l,或大于30g/l,或大于40g/l,或大于50g/l,或大于60g/l,或大于70g/l,或大于80g/l,或大于100g/l。在一些實(shí)施例中，阿普斯特在良溶劑中的溶解度比不良溶劑大；在一些實(shí)施例中，良溶劑和不良溶劑對(duì)阿普斯特的溶解度之差大約為10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些實(shí)施例中，良溶劑對(duì)阿普斯特的溶解度比不良溶劑大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。

術(shù)語“不良溶劑”是指能促進(jìn)溶液達(dá)到過度飽和狀態(tài)或結(jié)晶的溶劑。在一些實(shí)施例中，阿普斯特在不良溶劑中的溶解度小于0.001g/l,或小于0.01g/l,或小于0.1g/l,或小于0.2g/l,或小于0.3g/l,或小于0.4g/l,或小于0.5g/l,或小于0.6g/l,或小于0.8g/l,或小于1g/l,或小于2g/l,或小于3g/l,或小于4g/l,或小于5g/l,或小于6g/l,或小于7g/l,或小于8g/l,或小于9g/l,或小于10g/l。

術(shù)語”阿普斯特”是指(s)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1,3-二酮。

發(fā)明詳述

發(fā)明人通過研究開發(fā)了阿普斯特?zé)o定形的三種制備方法。

一種制備阿普斯特?zé)o定形的方法包括：將阿普斯特粗品加入良溶劑和不良溶劑組成的混合溶劑中，升溫回流，待固體溶清后迅速降溫，過濾，干燥即得阿普斯特?zé)o定型產(chǎn)品。所述良溶劑為甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇中的一種或多種；所述不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中的良溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇中的一種或多種，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為乙醇，不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為乙醇，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為正丙醇，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑與不良溶劑體積比為1:1～10:1。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑與不良溶劑體積比為4:1。

在一些實(shí)施方式中，所述固體溶清后降溫至約-10℃～25℃。

在一些實(shí)施方式中，所述固體溶清后降溫至約5℃。

另一種制備阿普斯特?zé)o定形的方法包括：將阿普斯特粗品加入良溶劑或良溶劑和不良溶劑組成的混合溶劑中，升溫回流，待溶清后轉(zhuǎn)入低溫的不良溶劑中，過濾，得阿普斯特?zé)o定型產(chǎn)品。所述良溶劑為甲醇、乙醇、三氟乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇中的一種或多種。所述不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中的良溶劑為甲醇、乙醇、三氟乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇中的一種，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為正丙醇，不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為正丙醇，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為正丁醇，不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為正丁醇，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為仲丁醇，不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑為仲丁醇，不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑與不良溶劑體積比為1:1～10:1。

在一些實(shí)施方式中，所述混合溶劑中良溶劑與不良溶劑體積比為4:1。

在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑為乙醇，所述不良溶劑為水、正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑為乙醇，所述不良溶劑為水。

在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑為乙醇，所述不良溶劑為異丙醚。

在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑為乙醇，所述不良溶劑為正庚烷。

在一些實(shí)施方式中，所述低溫的不良溶劑所處溫度為約-10℃～25℃。

在一些實(shí)施方式中，所述低溫的不良溶劑所處溫度為約-5℃～5℃。

在一些實(shí)施方式中，所述低溫的不良溶劑所處溫度為約5℃。

另一種制備阿普斯特?zé)o定形的方法包括：將阿普斯特粗品加入良溶劑中，升溫回流，待溶清后迅速降溫至-10℃～25℃或者轉(zhuǎn)入溫度處于-10℃～25℃的良溶劑中，過濾，得阿普斯特?zé)o定型產(chǎn)品。所述良溶劑為甲醇、乙醇、三氟乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇中的一種或多種。

在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑為甲醇、乙醇、三氟乙醇、異丙醇中的一種。在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑為乙醇。

在一些實(shí)施方式中，所述固體溶清后降溫至約0℃～10℃。在一些實(shí)施方式中，所述固體溶清后降溫至約5℃。

在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑所處溫度為約0℃～10℃。在一些實(shí)施方式中，所述良溶劑所處溫度為約5℃。

附圖說明

圖1示阿普斯特?zé)o定形的x-射線粉末衍射圖。

圖2示阿普斯特?zé)o定形的差示掃描熱曲線(dsc)。

圖3示阿普斯特?zé)o定形的熱重分析圖(tga)

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場(chǎng)上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。

本發(fā)明中，g表示克，ml表示毫升，l表示升，h表示小時(shí)。

儀器參數(shù)

除非參數(shù)中另行規(guī)定，以下所有分析都在室溫下進(jìn)行。

x-射線粉末衍射(xrpd)

在裝配有自動(dòng)化3*15零背景樣品架的透射反射樣品臺(tái)的荷蘭panalyticalempyreanx-射線衍射儀上收集x-射線粉末衍射(xrpd)圖案。所用輻射源為(cu，kα，1.540598；1.544426；kα2/kα1強(qiáng)度比例：0.50)，其中電壓設(shè)定在45kv，電流設(shè)定在40ma.x-射線的束發(fā)散度，即樣品上x-射線約束的有效尺寸，為10mm.采用θ-θ連續(xù)掃描模式，得到3°～40°的有效2θ范圍。取適量樣品在環(huán)境條件(約18℃～32℃)下于零背景樣品架圓形凹槽處，用潔凈的載玻片輕壓，得到一個(gè)平整的平面，并將零背景樣品架固定。將樣品以0.0168°的掃描步長(zhǎng)在3～40°2θ±0.2°范圍內(nèi)產(chǎn)生傳統(tǒng)的xrpd圖案。用于數(shù)據(jù)收集的軟件為datacollector，數(shù)據(jù)用dataviewer和highscoreplus分析和展示。

差示掃描量熱法(dsc)

dsc測(cè)量在tainstrumentstm型號(hào)q2000中用密封盤裝置進(jìn)行。將樣品(約1～3mg)在鋁盤中稱量，用tzero壓蓋，精密記錄到百分之一毫克，并將樣品轉(zhuǎn)移至儀器中進(jìn)行測(cè)量。儀器用氮?dú)庖?0ml/min吹掃。在室溫到200℃之間以10℃/min的加熱速率收集數(shù)據(jù)。以吸熱峰向下進(jìn)行繪圖,數(shù)據(jù)用tauniversalanalysis分析和展示。

熱重分析法(tga)

在tainstrumentsq500上采集tga數(shù)據(jù)。使用認(rèn)證的鎳校準(zhǔn)儀器的溫度。通常將8-12mg樣品加載到預(yù)稱重的鉑金坩堝上，并以10℃/min從室溫加熱至300℃。在樣品上方保持60ml/min的氮?dú)馇鍜?。在tga圖中，橫坐標(biāo)表示溫度(temperature,℃)，縱坐標(biāo)表示失重的百分含量(weight(％))。

實(shí)施例1

稱取0.5g阿普斯特粗品加入10ml乙醇中，升溫回流后，反滴至控溫至5℃的2.5ml純水中，攪拌2h后，過濾得阿普斯特?zé)o定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例2

稱取0.5g阿普斯特粗品加入10ml乙醇中，升溫回流后，反滴至控溫至5℃的2.5ml異丙醚中，攪拌2h后，過濾得阿普斯特?zé)o定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例3

稱取0.5g阿普斯特粗品加入10ml乙醇中，升溫回流后，反滴至控溫至5℃的2.5ml正庚烷中，攪拌2h后，過濾得阿普斯特?zé)o定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例4

稱取0.5g阿普斯特粗品加入6ml正丙醇和1.5ml純水中，升溫回流后反滴入控溫至5℃的2.5ml純水中，攪拌2h后，過濾得無定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例5

稱取0.5g阿普斯特粗品加入6ml正丁醇和1.5ml純水中，升溫回流后反滴入控溫至5℃的2.5ml純水中，攪拌2h后，過濾得無定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例6

稱取0.5g阿普斯特粗品加入6ml仲丁醇和1.5ml純水中，升溫回流后反滴入控溫至5℃的2.5ml純水中，攪拌2h后，過濾得無定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例7

稱取0.5g阿普斯特粗品加入6ml乙醇和1.5ml純水中，升溫回流后，迅速降溫至5℃，攪拌2h后，過濾得無定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例8

稱取0.5g阿普斯特粗品加入10ml乙醇中，升溫回流后，迅速降溫至5℃，攪拌2h后，過濾得無定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

實(shí)施例9

稱取0.5g阿普斯特粗品加入10ml乙醇中，升溫回流后，反滴入控溫至5℃的2.5ml乙醇中，攪拌2h后，過濾得無定型產(chǎn)品。經(jīng)檢測(cè)，其x射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其dsc、tga圖譜與圖2、圖3基本一致。

本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而 易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。