利用阿普斯特來(lái)治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本文提供了通過(guò)單獨(dú)給予或連同其他治療劑一起給予阿普斯特（apremilast)來(lái) 治療、預(yù)防和/或控制銀肩病關(guān)節(jié)炎的方法。本文還提供了包含適用于治療、預(yù)防和/或控 制銀肩病關(guān)節(jié)炎的方法的特定量的阿普斯特的藥物組合物和劑型。 2.
【背景技術(shù)】
[0002] 銀肩病關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎性關(guān)節(jié)炎病癥，其影響皮膚，關(guān)節(jié)，腱、韌帶、和筋 膜的插入部位。Gladman,CurrentOpinioninRheumatology,''Currentconceptsin psoriaticarthritis, "2002, 14:361-366,以及Ruddy等人，Rheumatology，第 2 卷，第 71 章，第1071頁(yè)，第6版，2001。銀肩病關(guān)節(jié)炎通常與銀肩病相關(guān)（同上）。大約7%的銀肩 病患者發(fā)展成銀肩病關(guān)節(jié)炎。TheMerckManual, 448 (第17版，1999)。
[0003] 銀肩病關(guān)節(jié)炎可以呈現(xiàn)各種各樣的臨床模式。銀肩病關(guān)節(jié)炎有5種一般模式：遠(yuǎn) 端指間關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎，破壞性關(guān)節(jié)炎，難以與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎區(qū)分的對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，非對(duì) 稱性少關(guān)節(jié)炎，以及脊柱關(guān)節(jié)病。Ruddy等人，第1073頁(yè)。在60-80%的患者中，銀肩病表 現(xiàn)出在銀肩病關(guān)節(jié)炎發(fā)作之前出現(xiàn)。偶爾地，關(guān)節(jié)炎和銀肩病同時(shí)出現(xiàn)。關(guān)節(jié)病可以先于 皮疹出現(xiàn)。
[0004] 銀肩病關(guān)節(jié)炎的癥狀包括額外的骨形成、關(guān)節(jié)僵硬、指（趾）炎、起止點(diǎn)病、腱炎、 和脊柱炎。Gladman，第362頁(yè)。大多數(shù)患者具有皮膚病變的典型的銀肩病模式。Ruddy等 人，第1075頁(yè)。鱗肩、紅斑、滴狀病變、膿湖、和紅皮病是在患有銀肩病關(guān)節(jié)炎的患者中可以 看到的銀肩病皮膚病變。指甲病變，包括壓凹形成、博氏線、白甲病、甲剝離、油斑、甲下角化 過(guò)度、裂片形出血、斑弧影、和龜裂，是與銀肩病關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)的發(fā)展的臨床特征。Ruddy 等人，第1076頁(yè)。銀肩病關(guān)節(jié)炎的眼部癥狀包括結(jié)膜炎、虹膜炎、鞏膜外層炎、干燥性角膜 結(jié)膜炎和主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。
[0005] 雖然銀肩病關(guān)節(jié)炎的確切原因是未知的，但遺傳、環(huán)境、免疫學(xué)、和血管因素會(huì)促 進(jìn)人的易感性。Ruddy等人，第1071-72頁(yè)，以及Gladman，第363頁(yè)。相比于一般人群，此疾 病更可能發(fā)生在受影響的一級(jí)親屬中。Ruddy等人，第1071頁(yè)。群體研究已經(jīng)表明，多種人 白細(xì)胞抗原（HLA)是相關(guān)聯(lián)的。BritishSocietyforRheumatology,Rheumatology, 2001; 40:243,以及Gladman，第362頁(yè)。許多證據(jù)表明，T細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)程驅(qū)動(dòng)銀肩病關(guān)節(jié)炎的 病理生理學(xué)。Ruddy等人，第1071頁(yè)和第1077頁(yè)，以及Gladman，第363頁(yè)?；罨腡細(xì) 胞可以有助于在滑液中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子的生產(chǎn)增強(qiáng)。Thl細(xì)胞因子（例如，腫瘤壞死因 子-a(TNF-a)、白細(xì)胞介素（IL)-l-P和IL-10)在銀肩病關(guān)節(jié)炎中比在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 中更加普遍存在，這提示，上述兩種疾病可以來(lái)自不同的機(jī)制。Ruddy等人，第1071頁(yè)。單 核細(xì)胞也在銀肩病關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用并負(fù)責(zé)基質(zhì)金屬蛋白酶的生產(chǎn)，其可以介導(dǎo)患有銀肩 病關(guān)節(jié)炎的患者的關(guān)節(jié)中的破壞性變化。Gladman，第364頁(yè)。
[0006] 從世界范圍來(lái)看，銀肩病關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率是1-40%。銀肩病關(guān)節(jié)炎通常在生命的 第四到第六個(gè)十年發(fā)展，但它能夠在幾乎任何年齡發(fā)生。男性和女性同等地受影響，但男性 多以脊柱炎形式發(fā)生，而女性則多以類風(fēng)濕性形式發(fā)生。Ruddy等人，第1077頁(yè)。
[0007] 顯著需要用于治療、預(yù)防和控制銀肩病關(guān)節(jié)炎的安全且有效方法，尤其是對(duì)于用 常規(guī)治療方法難治療的患者。另外，需要治療這種疾病，同時(shí)減少或避免相關(guān)與常規(guī)治療方 法的毒性和/或副作用。 3.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本文提供了在對(duì)其有需要的人中用于治療、預(yù)防和/或控制銀肩病關(guān)節(jié)炎的方 法。所述方法包括向需要這樣的治療、預(yù)防或控制的患者給予治療或預(yù)防有效量的阿普斯 特、或其可藥用前藥、代謝物、多晶型物、鹽、溶劑化物（例如，水合物）或籠合物。
[0009] 在一些實(shí)施方式中，本文提供了用于治療銀肩病關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括向患 有銀肩病關(guān)節(jié)炎的患者口服給予遞增劑量的立體異構(gòu)體純（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧 基苯基）-2_甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮、或其可藥用前藥、多晶 型物、鹽、或溶劑化物，其中起始劑量為約l〇mg/天至約20mg/天，且最大劑量為約40mg/天 至約lOOmg/天。
[0010] 在一些實(shí)施方式中，上述方法包括以下初始滴定時(shí)間表：
[0011] ⑴在給藥第一天的早上給予10mg;
[0012] (ii)在給藥第二天的早上給予10mg，并在午后給予10mg;
[0013] (iii)在給藥第三天的早上給予10mg，并在午后給予20mg;
[0014] (iv)在給藥第四天的早上給予20mg，并在午后給予20mg;
[0015] (v)在給藥第五天的早上給予20mg，并在午后給予30mg;以及
[0016] (vi)在給藥第六天和隨后每一天的早上給予20mg，并在午后給予20mg。
[0017] 在一些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括給予治療或預(yù)防有效量的至少一種第二 活性劑，所述第二活性劑包括但不限于抗炎劑、免疫抑制劑、麥考酚酸嗎乙酯、生物學(xué)藥劑、 或Cox-2抑制劑。
[0018] 在另一種實(shí)施方式中，以諸如片劑和膠囊劑的劑型口服給予阿普斯特、或其可藥 用前藥、代謝物、多晶型物、鹽、溶劑化物（例如，水合物）或籠合物。
[0019] 4?發(fā)明詳述
[0020] 4. 1定義
[0021] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"阿普斯特（apremilast) "是指（+)-2-[1-(3_乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-甲基磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚啉-1，3-二酮，其也被稱為 N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲基磺?；┮一鵠-2, 3-二氫-1,3-二 氧-1H-異吲哚-4-基]乙酰胺。阿普斯特具有以下結(jié)構(gòu)：
[0022]
[0023] 如在本文中所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"包括但不限于制備自可 藥用無(wú)毒酸或堿的鹽，包括無(wú)機(jī)酸和無(wú)機(jī)堿以及有機(jī)酸和有機(jī)堿。本文提供的適合的可藥 用堿加成鹽包括制備自鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的金屬鹽或制備自賴氨酸、N，N'-二芐基 乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普魯卡因的有機(jī) 鹽。適合的無(wú)毒酸包括但不限于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸，如乙酸、海藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛 酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、 硝酸、雙輕萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥;E自酸、對(duì)氨基苯磺酸、硫酸、酒 石酸、和對(duì)甲苯磺酸。具體的無(wú)毒酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、和甲磺酸。因此具體的 鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。
[0024] 如在本文中所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"水合物"是指本文提供的化合物或 其鹽，其進(jìn)一步包括通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的水。
[0025] 如在本文中所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指由一個(gè)或多個(gè)溶劑 分子與本文提供的化合物的締合形成的溶劑化物。術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"包括水合物（例如，一 水合物、二水合物、三水合物、四水合物等）。
[0026] 如在本文中所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"多晶型物"是指本文提供的化合物 或其絡(luò)合物的固體結(jié)晶形式。相同化合物的不同的多晶型物可以呈現(xiàn)不同的物理、化學(xué)和 /或光譜性質(zhì)。
[0027] 如在本文中所使用的并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"前藥"是指化合物的衍生物，在生 物學(xué)條件下（體外或體內(nèi)）其可以水解、氧化、或以其他方式反應(yīng)，以提供上述化合物。前 藥的實(shí)例包括但不限于阿普斯特的衍生物和代謝物，其包括可生物水解的部分如可生物水 解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解 的酰脲、和可生物水解的磷酸酯類似物。能夠利用公知的方法來(lái)制備前藥，如由lBurger's MedicinalChemistryandDrugDiscovery, 172-178,949-982(ManfredE.Wolffed?，第 5版，1995)描述的那些方法。
[0028] 如在本文中所使用的，并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"對(duì)映體"、"異構(gòu)體"或"立體異構(gòu) 體"包括本文提供的所有對(duì)映體/立體異構(gòu)體純和對(duì)映體/立體異構(gòu)體富集化合物。
[0029] 如在本文中所使用的，并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)體純"或"對(duì)映體純"是 指一種化合物，其包含一種立體異構(gòu)體并且基本上不含它的相反立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w。例 如，當(dāng)化合物包含大于或等于80%、90%、95%、96%、97%、98%或99%的一種立體異構(gòu) 體，以及20%、10%、5%、4%、3%、2%、1%或更少的相反立體異構(gòu)體時(shí)，則上述化合物是 立體異構(gòu)體或?qū)τ丑w純的。術(shù)語(yǔ)立體異構(gòu)體純或?qū)τ丑w純包括"基本上不含它的（R)對(duì)映 體"。
[0030] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"不利影響"包括但不限于胃腸道、腎和肝毒性、白細(xì)胞 減少、出血時(shí)間的增加（由于例如，血小板減少）、和妊娠期延長(zhǎng)、惡心、嘔吐、嗜睡、無(wú)力、頭 暈、畸形形成、錐體外系癥狀、靜坐不能、心臟毒性包括心血管功能障礙、炎癥、男性性功能 障礙、和血清肝酶水平升高。術(shù)語(yǔ)"胃腸毒性"包括但不限于胃和腸潰瘍和糜爛。術(shù)語(yǔ)"腎 毒性"包括但不限于這樣的病癥如乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎。
[0031] 如在本文中所使用的，術(shù)語(yǔ)"患者"是指哺乳動(dòng)物，尤其是人。在一些實(shí)施方式中， 患者是女性。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，患者是男性。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，患者是兒童。
[0032] 如在本文中所使用的，并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"治療"設(shè)想為當(dāng)患者患有特定疾 病或病癥時(shí)發(fā)生的降低疾病或病癥的嚴(yán)重性或癥狀，或延遲或減緩疾病或病癥的進(jìn)展或癥 狀的行為。
[0033] 如在本文中所使用的，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"設(shè)想為在患者開始罹患特定疾 病或病癥以前發(fā)生的抑制或降低疾病或病癥的嚴(yán)重性或癥狀的行為。
[0034] 如在本文中所使用的，并且除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"控制"包括在已經(jīng)罹患疾病或病 癥的患者中預(yù)防特定疾病或病癥的復(fù)發(fā)，和/或延長(zhǎng)已罹患疾病或病癥的患者處于緩解狀 態(tài)的時(shí)間。該術(shù)語(yǔ)包括調(diào)節(jié)疾病或病癥的閾值、發(fā)展和/或持續(xù)時(shí)間，或改變患者響應(yīng)疾病 或病癥的方式。
[0035] 4. 2治療和預(yù)防方法
[0036] 本文提供了用于治療、控制和/或預(yù)防銀肩病關(guān)節(jié)炎的方法，該方法包括向需要 這樣的治療、控制或預(yù)防的患者給予治療或預(yù)防有效量的阿普斯特，或其可藥用前藥、代謝 物、多晶型