用于治療咽喉痛、聲嘶及相關的干咳以及治療口腔和咽的炎性疾病的錠劑的制作方法
【專利說明】用于治療咽喉痛、聲嘶及相關的干咳以及治療口腔和咽的 炎性疾病的錠劑
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有（a)至少一種收斂活性物質和（b)至少一種粘性藥 物的組合，以及其預防或治療口咽腔的炎性疾病和治療口咽區(qū)域的粘膜的疼痛刺激和與其 相關的刺激性咳嗽的用途。
【背景技術】
[0002] 本發(fā)明涉及適于吸入的制劑形式的藥物組合物，所述組合物含有至少一種收斂活 性物質與至少一種第二粘性藥物或其提取物的組合，其具體用于治療口咽腔的刺激和炎性 疾病、口干燥和咳嗽。
[0003] 口腔粘膜具體地用于保護下方組織且用作針對機械損傷（損傷）以及微生物和毒 性物質滲透的天然屏障。其使得口腔潤濕且濕潤食物以使其能夠被消化。
[0004] 喉/咽腔襯有粘膜，其主要成分是上皮。該上皮是人體和攝入的物質之間的接觸 面，且構成了復雜的物理化學屏障，該屏障補充有粘液纖毛器官，構成了針對病原體的第一 道防線。粘液覆蓋所述上皮并提供對于粘膜的額外保護，在其中其構成了半滲透屏障，其允 許營養(yǎng)物、水和氣體的交換但阻止致病病菌進入。粘液是復雜組合物的粘彈性膠體，其由上 皮內細胞和唾液腺連續(xù)分泌。粘液的主要成分是粘蛋白，其為大的且較強荷電的糖蛋白，構 成了經交聯的粘膜屏障的結構骨架。
[0005] 粘液纖毛清除的主要因素是纖毛數目、它們的結構和活性以及它們的協調運動。 最佳功能在37°c和44mg/dm3的絕對濕度（相應于100%相對濕度）得以保證。冷的、干燥 的或過熱的室內空氣以及酒精或尼古丁不良地影響粘膜的正常功能且可導致粘膜刺激、聲 嘶、咽喉痛和干咳。在這些情況下，促進了細菌集群且可導致肺部感染。
[0006] 通常，口咽腔的炎性疾病也可作為感冒和流感型感染的第二癥狀發(fā)生。這些通常 涉及疼痛癥狀，其對于患者而言是不舒服的且引起吞咽困難。口腔的炎癥例如齦炎、口腔炎 或口腔粘膜損傷具有對于受感染患者而言不舒服的癥狀。
[0007] 通常，口咽腔的炎性疾病可經局部療法治療，例如以口和咽喉沖洗劑、噴霧劑或錠 劑的形式。在嚴重的情況下，可額外地給予全身療法，例如通過給予抗生素。
[0008] 具體地，1-十六烷基吡啶鑰氯化物（國際通用名：十六烷基吡啶鑰氯化物（CPC)) 已經被批準用于局部治療口咽區(qū)域的炎性疾病。其為具有殺菌和殺真菌活性的季銨化合 物，其以例如錠劑使用。該活性物質的缺點在于以下事實：在高劑量且過量消耗時，其可引 起胃腸問題、呼吸困難和高鐵血紅蛋白形成增加（特別是在兒童中）。
[0009] 此外，1，3-二（2-乙基己基）-六氫-5-甲基-5-吡啶胺（國際通用名：?？颂驵ぃ?也已經被批準用作對于口腔、喉和咽粘膜的局部抗菌劑或消毒劑，且例如作為噴霧劑或以 漱口水或漱口溶液的形式給予。當長期或以高劑量使用時，可再一次導致胃腸障礙或可出 現味覺刺激。
[0010] 用于局部治療口咽腔的炎癥過程的其他活性物質為收斂活性物質，具體為硫酸鋁 鉀十水合物（國際通用名：明礬（Alaun))。其為通常用于治療口損傷、齦炎或粘膜腫脹和 出血的鹽。作為其收斂作用的結果，其還減少了細菌集群且可通過其減少腫脹的作用而緩 解疼痛。缺點是由收斂作用引起的口干燥的感覺。
[0011] 還可使用天然來源的活性物質，諸如所謂的粘性藥物或其提取物，諸如冰島苔 (IsliilldischMoos或LichenIslandicus)。這些粘性藥物含有高濃度的多糖，其在與水結 合時形成粘液。以例如錠劑或噴霧劑形式用于口咽腔的炎性疾病，它們構成了保護層并使 粘膜潤濕。該額外的粘液層保護粘膜中敏感的機械和化學受體以防外部刺激，且由此減少 了刺激，諸如瘙癢、聲嘶和刺激性咳嗽。通常，這些活性物質以單一制劑的形式使用，但并不 經常獲得預期的成功。
[0012] 因此，本發(fā)明所解決的問題是提供一種用于局部治療口咽區(qū)域的炎性疾病的固體 制劑形式的藥物制劑，其應當至少基本上防止或減少如上所述的現有技術的缺點。
[0013] 申請人已經驚訝地發(fā)現上面提及的問題通過配制固定劑量的至少一種收斂活性 物質（例如明礬）與至少一種粘性藥物和/或其提取物（例如冰島苔）的形式的藥物制劑 而得以解決。該類組合物具體地適于錠劑的形式，其通過壓制粉末混合物或基于硬焦糖產 生，其可用于疼痛或炎性疾病或口咽腔的疼痛疾病的情況下的局部應用。
[0014] 發(fā)明主題
[0015] 本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有（a)至少一種收斂活性物質和（b)至少一種粘性藥 物的組合。
[0016] 上面提及的組合具體地適用于預防和治療，具體為對癥預防或治療口咽腔的炎性 疾病。上面提及的組合還適用于單一地或補充性地暫時性治療上面提及的疾病。
[0017] 因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物制劑預防或治療口咽腔的炎性疾病的用途。
[0018] 相似地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的藥物制劑治療口咽區(qū)域的粘膜的疼痛刺激和與其相 關的刺激性咳嗽的用途。
[0019] 相似地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的（a)至少一種收斂活性物質和（b)至少一種粘性藥 物的組合，以及它們在預防或治療口咽腔的炎性疾病中的用途，和/或它們在治療口咽區(qū) 域的粘膜的疼痛刺激和與其相關的刺激性咳嗽中的用途。
[0020] 使用基于至少一種收斂活性物質和至少一種粘性藥物的本發(fā)明的組合獲得了一 種制劑，其除了高度有效之外，還可很好地耐受并且其副作用大部分不存在。
[0021] 本發(fā)明組合物的活性原理是基于純的物理或物理化學過程。本發(fā)明的主要原理是 基于在一方面的收斂活性物質與在另一方面的基于粘性藥物的活性物質組分的受控組合， 同時發(fā)明人已經發(fā)現在一方面的收斂活性物質以及在另一方面的粘性藥物的針對上面提 及的疾病的有效性通過本發(fā)明的組合而預料不到地增加。
[0022] 描述
[0023] 本申請使用的術語〃組合〃描述了選自（a)收斂活性物質和（b)粘性藥物的至少 兩種活性物質，其以適于混合在一起的彼此間的比例而存在。
[0024] 本申請使用的術語〃粘性藥物〃涵蓋了粘性藥物、其成分和提取物。因此，例如， 本申請使用的術語"冰島苔"涵蓋了冰島苔、其成分和其提取物。
[0025] 已被認為特別適合的本發(fā)明使用的粘性藥物為冰島苔（Isl如disdlMoos或 Lichenislandicus)、錦葵（Malve或Malvasylvestris)、長葉車前草（Spitzwegerich或 Plantagolanceolata)、藥用蜀葵（Eibisch或Althaeaofficinalis)和款冬（Huflattich 或Tussilagofarfara)以及它們的混合物。優(yōu)選地，使用冰島苔，具體為提取物的形式。
[0026] 本申請使用的術語〃收斂活性物質〃包括這樣的活性物質，其在與皮膚或粘膜接 觸（作為蛋白沉淀的結果）時，具有干燥、止血和抗炎活性。具體地，明礬、單寧、聚甲酚磺 醛和硝酸銀或其混合物適于作為收斂活性物質。優(yōu)選地，使用明礬。
[0027] 本發(fā)明的一個具體實施方案涉及前述任一項權利要求的藥物制劑，其包含（a)至 少一種收斂活性物質；(b)至少一種粘性藥物和（c)至少一種其他輔料。
[0028] 本申請使用的術語〃藥物制劑〃具體地包括常規(guī)固體藥物制劑，諸如錠劑，其例如 通過粉末壓制或基于硬焦糖制備。
[0029] 適當的輔料具體地為壓片賦形劑和填充劑，例如異麥芽糖、果糖和/或葡萄糖漿、 二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、聚葡萄糖或黃原膠；甜味劑，例如糖替代物，具體地為 異麥芽糖、山梨糖、聚葡萄糖、麥芽糖醇或異麥芽糖醇；甜味劑，例如阿司帕坦、乙酰舒泛、環(huán) 己氨磺酸鹽、糖精或木糖醇；調味劑、調色劑和/或穩(wěn)定劑，例如酒石酸或檸檬酸。
[0030] 所使用的輔料的重量比的范圍通常為50至99. 5wt%，優(yōu)選75至99wt%，特別優(yōu) 選85至95wt%，在每種情況下基于藥物制劑的總重量。
[0031] 在本發(fā)明藥物制劑的具體實施方案中，冰島苔用作粘性藥物。冰島苔優(yōu)選以提取 物使用。
[0032] 冰島苔的適當提取物通過例如含水、含醇或水-醇提取以及任選隨后的干燥獲 得。這些提取物通常主要由粘液形成多糖地衣多糖和異地衣多糖組成。相比于純藥，含量增 加的粘液改善治療效果。除了粘液之外，該提取物還含有地衣酸，其具有輕微的抑菌效果。 相比于藥物，提取物的加工更加簡便。
[0033] 在本發(fā)明藥物制劑的一個具體實施方案中，錦葵用作粘性藥物。錦葵在此優(yōu)選以 提取物使用。
[0034] 錦葵的適當實例通過例如含水、含醇或水-醇提取以及任選隨后的干燥獲得。這 些提取物通常主要由粘液組成。后者由交聯的獨立組分葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖 組成。提取物的含量比純藥高出許多倍，因此改善治療效果。
[0035] 本發(fā)明的藥物制劑通常含有的粘性藥物的量為lmg至500mg，優(yōu)選10mg至250mg， 特別優(yōu)選50mg至200mg。
[0036] 所使用的粘性藥物的重量比的范圍通常為1至50wt%，優(yōu)選2至25wt%，特別優(yōu) 選5至10wt%，在每種情況下基于藥物制劑的總重量。
[0037] 在本發(fā)明藥物制劑的一個具體實施方案中，明礬用作收斂活性物質。
[0038] 在本發(fā)明藥物制劑的另一個具體實施方案中，單寧用作收斂活性物質。
[0039] 本發(fā)明藥物制劑通常含有的收斂活性物質的量為0.lmg至50mg，優(yōu)選0. 5mg至 20mg，特別優(yōu)選lmg至10mg。
[0040] 所使用的收斂活性物質的重量比的范圍通常為0. 01至5wt%，優(yōu)選0. 05至 2wt%，特別優(yōu)選0. 1至lwt%，在每種情況下基于藥物制劑的總重量。
[0041] 本發(fā)明的優(yōu)選實施方案涉及作為粘性藥物的冰島苔和作為收斂活性物質的明礬 的組合。
[0042] 冰島苔