使用噻吩并三唑并二氮雜*化合物治療淋巴瘤的方法
【專利說(shuō)明】使用噻吩并三唑并二氮雜草化合物治療淋巴瘤的方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及使用藥學(xué)上可接受量的包含噻吩并三唑并二氮雜罩化合物的組合物 治療B-細(xì)胞惡性腫瘤和T-細(xì)胞惡性腫瘤的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 經(jīng)由染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重構(gòu)，含布羅莫結(jié)構(gòu)域（bromodomain)的蛋白質(zhì)在基因表達(dá)調(diào)節(jié) 中起到重要的作用。使用BRD2/3/4的抑制劑（布羅莫結(jié)構(gòu)域和外末端（BET)家族的成員）， 已在急性和慢性血液學(xué)惡性腫瘤（包括B-細(xì)胞和T-細(xì)胞惡性腫瘤）中報(bào)道抗腫瘤活性。 B-細(xì)胞惡性腫瘤（也稱為B-細(xì)胞贅生物或B-細(xì)胞淋巴瘤）為當(dāng)B-細(xì)胞過(guò)度生產(chǎn)或?yàn)閻?性時(shí)出現(xiàn)的腫瘤。B-細(xì)胞惡性腫瘤包括例如擴(kuò)散大B-細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL)、皮質(zhì)（mantel) 細(xì)胞淋巴瘤（MCL)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL)和多發(fā)性骨髓瘤（MM)。T-細(xì)胞惡性腫瘤（例如 間變性大T-細(xì)胞淋巴瘤）為代表T淋巴細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化的淋巴贅生物的異質(zhì)組。本公開 呈現(xiàn)治療某些B-細(xì)胞惡性腫瘤和T-細(xì)胞惡性腫瘤的方法。
[0004] 發(fā)明概述
[0005] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予患者藥學(xué)上可接受量的組合物以 治療B-細(xì)胞惡性腫瘤或T-細(xì)胞惡性腫瘤的方法，所述組合物包含式1表示的噻吩并三唑 并二氮雜罩化合物：
[0006]
(D
[0007] 其中&為碳原子數(shù)為1-4的烷基，R2為氫原子；鹵素原子；或被鹵素原子或羥基 任選取代的碳原子數(shù)為1-4的烷基，R3為鹵素原子；被鹵素原子、碳原子數(shù)為1-4的烷基、 碳原子數(shù)為1-4的烷氧基或氰基任選取代的苯基；，其中R5為氫原子或 碳原子數(shù)為1-4的烷基，m為0-4的整數(shù)，和R6為被鹵素原子任選取代的苯基或吡啶基； 或一NR7-C0-(CH2)n-Rs，其中&為氫原子或碳原子數(shù)為1-4的烷基，n為0-2的整數(shù)，和 R8為被鹵素原子任選取代的苯基或吡啶基，和1?4為--(CH2)a-C0--NH-R9，其中a為1-4的 整數(shù)，和R9為碳原子數(shù)為1-4的烷基；碳原子數(shù)為1-4的羥烷基；碳原子數(shù)為1-4的烷氧基； 或被碳原子數(shù)為1-4的烷基、碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、氨基或羥基任選取代的苯基或吡啶 基，或一(CH2)b-COORi。，其中b為1-4的整數(shù)，和&。為碳原子數(shù)為1-4的烷基，或其藥學(xué)上 可接受的鹽或其水合物或溶劑化物。
[0008] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予患者藥學(xué)上可接受量的包含噻吩 并三唑并二氮雜罩化合物的組合物治療B-細(xì)胞惡性腫瘤或T-細(xì)胞惡性腫瘤的方法，所 述化合物獨(dú)立地選自：（i) (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1， 2,4]三唑開-[4,3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基]-N-(4-羥基苯基）乙酰胺或其二水合物， (ii)⑶-{4-(3'-氰基聯(lián)苯-4-基）-2,3,9_三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑 并[4,3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基}乙酸甲酯，（iii) (S)-{2,3,9-三甲基-4-(4-苯基氨基 苯基）-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并[4,3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基}乙酸甲酯；和 (iv) (S) - {2, 3,9_ 二甲基 _4-[4_ (3_ 苯基丙醜基氛基）苯基]-6H-喔吩并[3, 2-f_] [1，2， 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜罩-6-基}乙酸甲酯。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予患者藥學(xué)上可接受量的組合物 治療B-細(xì)胞惡性腫瘤或T-細(xì)胞惡性腫瘤的方法，所述組合物包含具有式2的結(jié)構(gòu)的 (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并 _[4,3_a] [1， 4]二氮雜罩-6-基]-N-(4-羥基苯基）乙酰胺：
[0010]
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予患者藥學(xué)上可接受量的包含式1 表示的噻吩并三唑并二氮雜罩化合物的組合物治療B-細(xì)胞惡性腫瘤或T-細(xì)胞惡性腫瘤的 方法，其中所述患者為人。
[0012] 在使用藥學(xué)上可接受量的式（1)治療B-細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)實(shí)施方案中，B-細(xì) 胞惡性腫瘤包括擴(kuò)散大B-細(xì)胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤。在使用藥學(xué)上可接受量的式（1) 治療T-細(xì)胞惡性腫瘤的另一實(shí)施方案中，T-細(xì)胞惡性腫瘤包括間變性大T-細(xì)胞淋巴瘤。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予患者藥學(xué)上可接受量的組合物 治療B-細(xì)胞惡性腫瘤或T-細(xì)胞惡性腫瘤的方法，所述組合物包含具有式2的結(jié)構(gòu)的 (S)-2-[4-(4-氯苯基）-2,3,9_ 三甲基-6H-噻吩并[3,2-f] [1，2,4]三唑并 _[4,3_a] [1， 4]二氮雜罩-6-基]-N-(4-羥基苯基）乙酰胺：
[0014]
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種通過(guò)給予患者藥學(xué)上可接受量的包含式2 表示的噻吩并三唑并二氮雜罩化合物的組合物治療患者B-細(xì)胞惡性腫瘤或T-細(xì)胞惡性腫 瘤的方法，其中所述患者為人。
[0016] 在使用藥學(xué)上可接受量的式（2)治療B-細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)實(shí)施方案中，B-細(xì) 胞惡性腫瘤包括擴(kuò)散大B-細(xì)胞淋巴瘤和脾邊緣區(qū)淋巴瘤。在使用藥學(xué)上可接受量的式（2) 治療T-細(xì)胞惡性腫瘤的另一實(shí)施方案中，T-細(xì)胞惡性腫瘤包括間變性大T-細(xì)胞淋巴瘤。
[0017] 附圖簡(jiǎn)述
[0018] 當(dāng)結(jié)合附圖閱讀時(shí)，將更好地理解前述概述以及以下本發(fā)明的詳述。
[0019]圖 1 說(shuō)明在DLBLC細(xì)胞系（DoHH2、U-2932、Karpas422、SU-DHL-6 和Val)中通過(guò) 各種濃度的式2誘導(dǎo)的細(xì)胞周期變更。X-軸，細(xì)胞系。Y-軸，在每一個(gè)細(xì)胞周期階段中細(xì) 胞的百分?jǐn)?shù)。
[0020] 圖2A-2C說(shuō)明在暴露于式248小時(shí)后，細(xì)胞衰老在DoHH2DLBLC細(xì)胞系和L-82ALCL 細(xì)胞系中的誘導(dǎo)。Y-軸為對(duì)半乳糖苷酶陽(yáng)性的細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)。
[0021] 圖 3A和 3B說(shuō)明在DLBCL細(xì)胞系（SU-DHL-2、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、 SU-DHL-7、Val、0CI-Ly7、U-2932、DoHHjPKarpas422)中，BRD2、BRD3 和BRD4 的表達(dá)水平。 X-軸，細(xì)胞系。Y-軸，mRNA量，相對(duì)于GAPDH。
[0022] 圖 4A和 4B說(shuō)明在ALCL細(xì)胞系（MAC1、FE-PD、Karpas299、SU-DHL-1、SUPM-2、 L82、JB6和TS)中，BRD2、BRD3和BRD4的表達(dá)水平。X-軸，細(xì)胞系。Y-軸，mRNA量，相對(duì)于 GAPDH〇
[0023] 圖 5A-5F說(shuō)明在DLBCL細(xì)胞系（SU-DHL-2、0CI-Ly3、U-2932、DoHH2、Karpas422 和 SU-DHL-6)中，在提高劑量的式2后，MYCmRNA水平。X-軸，細(xì)胞系。Y-軸，mRNA量，相對(duì) 于未經(jīng)處理的樣品。
[0024]圖 6A-6D說(shuō)明在ALCL細(xì)胞系（L82、Karpas299、FE-H)和SU-DHL-1)中，在提高劑 量的式2后，MYCmRNA水平。X-軸，細(xì)胞系。Y-軸，mRNA量，相對(duì)于未經(jīng)處理的樣品。
[0025] 圖7A-7C說(shuō)明在1iiM式2暴露兩小時(shí)后，接著洗凈后，對(duì)于DLBCL細(xì)胞系（DoHH2、 Karpas422 和SU-DHL-2)的MYCmRNA水平。
[0026] 圖8A-8C說(shuō)明在使用IC50劑量的式2進(jìn)行24小時(shí)的處理后，接著洗凈后，式2對(duì) DLBCL細(xì)胞系（DoHH2、U-2932和SU-DHL-6)的增殖的影響。
[0027] 圖9A-9B說(shuō)明在提高式2的劑量后，在ABC-DLBCL細(xì)胞系（SU-DHL-2和U-2932) 中的NFkB靶向mRNA水平（IRF4、A20、BIRC3)。X-軸，細(xì)胞系。Y-軸，倍數(shù)變化，相對(duì)于未 經(jīng)處理的樣品。
[0028] 發(fā)明詳述
[0029]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種使用藥學(xué)上可接受量的包含噻