本發(fā)明屬于藥學(xué)制劑領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種以阿普斯特為活性成分的普斯特口服固體制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿普斯特英文名稱(chēng)為apremilast，化學(xué)名稱(chēng)為s-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一?-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮，分子式為c22h24n207s，分子量為460.5，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
阿普斯特是一種小分子磷酸二酯酶4(pde4)抑制劑，能夠調(diào)節(jié)胞內(nèi)促炎與抗炎因子作用，減輕關(guān)節(jié)腫脹并改善關(guān)節(jié)部位的生理機(jī)能。阿普斯特是由celgene生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)，2014年3月21日獲美國(guó)fda批準(zhǔn)上市，商品名為
阿普斯特血漿蛋白結(jié)合率為90％，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其口服生物利用度為64％，但阿普斯特為難溶性藥物，其溶出速率限制藥物在體內(nèi)的吸收，進(jìn)一步影響藥物口服生物利用度。專(zhuān)利wo2013119607(a3)介紹一種采用羥丙甲纖維素和甲基纖維素修飾的阿普斯特藥物制劑；中國(guó)專(zhuān)利cn104523574a將阿普斯特均勻分散于熔融狀態(tài)的輔料后迅速冷卻以制備阿普斯特固體分散體技術(shù)，但該制備方法中溫度不易控制，且不便于實(shí)際大生產(chǎn)操作；中國(guó)專(zhuān)利cn105343025a采用濕法制粒工藝制備阿普斯特片劑，該工藝操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種阿普斯特口服固體制劑及其制備方法，有效解決了阿普斯特溶出低、口服釋放不充分、操作工藝復(fù)雜等問(wèn)題。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案：
本發(fā)明所述的阿普斯特口服固體制劑及其制備方法，其特征在于，所述的阿普斯特口服固體制劑是將藥物活性成分與賦型劑混合壓制包衣而成，包含3％～30％藥物活性成分、30％～90％填充劑、2％～8％崩解劑、0.1％～5％潤(rùn)滑劑和2％～8％包衣材料。
其中，所述活性藥物成分占片芯總量的3％～30％，優(yōu)選為5％～30％，所述活性藥物成分為阿普斯特；其中所述填充劑為一乳糖、微晶纖維素、甘露醇、淀粉、纖維素-乳糖中一種或多種組合；填充劑優(yōu)選為纖維素-乳糖。阿普斯特b晶型較為穩(wěn)定，不易受壓力或溶劑的影響，但其可壓性較差。維素-乳糖既克服了粉狀纖維素流動(dòng)性差的缺陷，又提高了乳糖晶體的可壓性，復(fù)合輔料纖維素-乳糖優(yōu)異的流動(dòng)性、充填性、可壓性和稀釋性適用于可壓性較差的藥物直接壓片。所述填充劑占片芯總量的30％～90％，優(yōu)選為50％～90％。
其中所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素中一種或多種組合；藥物被較大壓力壓成片劑后，孔隙率小，結(jié)合力強(qiáng)，崩解劑的使用能促使藥物迅速的釋放，所述崩解劑占片芯總量的2％～8％，優(yōu)選為2％～6％。
其中所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂富馬酸鈉、單硬脂酸甘油酯一種或多種組合。潤(rùn)滑劑使用可有效改善粉體流動(dòng)性。所述潤(rùn)滑劑占片芯總量的0.1％～5％，優(yōu)選為0.5％～2.5％。
其中所述包衣材料為胃溶型薄膜包衣材料
本發(fā)明還提供了阿普斯特口服固體制劑及其制備方法，采取了以下技術(shù)方案：
一種阿普斯特口服固體制劑的制備方法，包括以下步驟：
(1)將藥物活性成分、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑過(guò)篩預(yù)處理并稱(chēng)量備用。
(2)將藥物活性成分、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑混合均勻。
(3)壓片，包衣。
其中所述產(chǎn)品預(yù)處理過(guò)篩目數(shù)為80目～120目，產(chǎn)品混合時(shí)長(zhǎng)25min～45min，壓片主機(jī)轉(zhuǎn)速8rpm～24rpm。
本發(fā)明所采用技術(shù)方案的基本構(gòu)思在處方設(shè)計(jì)過(guò)程中，充分考慮制備工藝的可行性，采用粉末直接壓片技術(shù)，將藥物活性成分與賦型劑混合壓制包衣而成，制備一種質(zhì)量穩(wěn)定可靠的阿普斯特口服固體制劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
(1)本發(fā)明利用復(fù)合型輔料纖維素-乳糖優(yōu)越性能解決可壓性較差藥物可壓性及流動(dòng)性，從而實(shí)現(xiàn)粉末直接壓片工藝技術(shù)，降低生產(chǎn)成本。
(2)本發(fā)明制備工藝全部采用純化水作為溶劑，在制備過(guò)程中溶劑以水蒸氣形式揮發(fā)，不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染，具有可持續(xù)性。
(3)本發(fā)明的制備方法設(shè)備操作簡(jiǎn)單，生產(chǎn)效率高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，可工業(yè)化等多方面特點(diǎn)。
具體實(shí)施方式
下面將結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
除非另有說(shuō)明，以下實(shí)施例中所使用的原輔料及試劑均來(lái)源于市售。
實(shí)施例1～6阿普斯特口服固體制劑及其制備方法
實(shí)施例1～6的阿普斯特口服固體制劑的配方如表1所述。
表1實(shí)施例1～6的阿普斯特口服固體制劑的配方(單位：g)
以上實(shí)施例1～6的阿普斯特片的制備方法如下：
(1)將藥物活性成分過(guò)120目篩備用；填充劑、崩解劑120目篩備用；
(2)稱(chēng)量預(yù)混：將處方量的api，與填充劑、崩解劑于混合機(jī)中混合；
(3)向上述混粉加入潤(rùn)滑劑，壓片；
(4)將
試驗(yàn)例1.實(shí)施例1～6的阿普斯特口服固體制劑檢測(cè)
實(shí)施例1～6外觀、可壓性觀察，同時(shí)檢測(cè)粉體流動(dòng)性、硬度及溶出度，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。
結(jié)果表明實(shí)施例1、實(shí)施例4溶出度較好，但物料較差可壓性導(dǎo)致片子硬度稍低；實(shí)施例2可壓性較好，硬度較高，片的外觀光滑，但是溶出較慢；實(shí)施例3、實(shí)施例5溶出度符合相關(guān)規(guī)定，但可壓性一般，可能會(huì)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)生影響；實(shí)施例6粉末的流動(dòng)性和可壓性都得到很大改善，片子外觀良好，表面光滑，溶出度達(dá)90％以上。
表2.阿普斯特口服固體制劑檢測(cè)結(jié)果
試驗(yàn)例2.實(shí)施例3、實(shí)施例6的阿普斯特口服固體制劑穩(wěn)定性檢測(cè)
將樣品置于高溫、高濕及光照條件下，分別于0天、5天及10天取樣檢測(cè)；另取擬上市包裝的樣品，置40℃±2℃、rh75％±5％條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)。
表3.阿普斯特口服固體制劑影響因素考察結(jié)果
表4.阿普斯特口服固體制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果(40℃±2℃，75％±5％rh)
影響因素考察結(jié)果表明參比制劑、實(shí)施例3在高溫、高濕及光照條件下放置10天無(wú)性狀改變，有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯增加，但0天檢測(cè)雜質(zhì)a結(jié)果不符合限度要求；與參比制劑相比，實(shí)施例3具有相同的穩(wěn)定性，實(shí)施例6穩(wěn)定性更好。經(jīng)6個(gè)月的加速試驗(yàn)，本發(fā)明實(shí)施例3、實(shí)施例6提供的阿普斯特口服固體制劑30min釋放度均不低于80％，雜質(zhì)a、雜質(zhì)b、其他未知雜質(zhì)及總雜隨著時(shí)間延長(zhǎng)稍有增加，但增加量較低，進(jìn)一步證明實(shí)施例3、實(shí)施例6與參比制劑具有相同或更好穩(wěn)定性。
以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。