專利名稱：具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種具有酸敏感性的生物可降解型兩親性三嵌段共聚物、其制備方法以及其作為藥物載體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
全球每年有700多萬人因患癌癥失去生命，而且這個數(shù)字正在逐年上升。癌癥的治療是二十一世紀人類面臨的最大考驗和難題。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展與進步，人類對腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)及化學(xué)等相關(guān)科學(xué)的不斷探索，使得對抗腫瘤藥物的研究有了長足的進步，許多行之有效的抗癌藥物被 設(shè)計開發(fā)出來。但目前絕大多數(shù)抗癌藥物存在毒副作用大和水溶性差的缺點，從而極大地限制了抗癌藥物在臨床中的應(yīng)用。兩親性聚合物一般由親水和疏水兩部分組成，它們能夠在水溶液中形成具有核-殼結(jié)構(gòu)的膠束。其中，疏水的聚合物鏈構(gòu)成膠束的內(nèi)核、親水部分則形成外殼。由于大多數(shù)的高效抗癌藥物都具有很強的疏水性，因此，聚合物膠束的疏水性內(nèi)核可以用于裝載疏水性抗癌藥物，提高藥物的水溶性并降低毒副作用；而親水性的外殼可以起到穩(wěn)定膠束的作用，并極大地提高了載藥膠束的血液循環(huán)時間。一般來說，腫瘤和炎癥等病變組織內(nèi)部的pH值都要比正常體液的pH值低，呈現(xiàn)出弱酸性。因此，可以利用這一特點進行藥物載體的設(shè)計，將一些在酸性條件下易分解的組分引入兩親性聚合物中。它們在水溶液中組裝成的膠束在中性條件下可以裝載藥物并穩(wěn)定存在，但是在酸性條件下，酸敏感性基團或鏈段會發(fā)生斷裂使膠束被破壞，從而可以將其內(nèi)部包裹的藥物快速地釋放出來，這些酸敏感性基團包括縮醛基、腙鍵、原甲酸酯等。在現(xiàn)有技術(shù)中，已有一些關(guān)于酸敏感性的兩親性共聚物用作藥物載體的報道。但是，作為藥物載體，應(yīng)當具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且，作為抗腫瘤藥物的載體，還應(yīng)當具有下列特征在水溶液中可以形成穩(wěn)定的聚合物膠束，其疏水性內(nèi)核可以裝載疏水性抗癌藥物，親水性外殼起到穩(wěn)定膠束、提高膠束血液循環(huán)時間的作用；當載藥膠束到達腫瘤或病變組織時，能夠利用局部組織的pH值較低的特點，破壞膠束，快速地釋放出抗癌藥物。因此，需要尋求更多的酸敏感的兩親性共聚物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，提供一種具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物，該共聚物應(yīng)具有良好的生物可降解性，可用作抗癌藥物的載體；本發(fā)明的另一個目的是提供該兩親性三嵌段共聚物的制備方法及應(yīng)用。為達到上述目的，本發(fā)明的總體構(gòu)思是將開環(huán)聚合(ROP)和“點擊”化學(xué)反應(yīng)兩種方法相結(jié)合，制備具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物。首先利用雙末端含羥基的聚乙二醇(HO-PEG-OH)與乙烯基氯乙基醚(CEVE)反應(yīng)，并進一步與疊氮化鈉反應(yīng)制備末端含酸敏感性縮醛基和疊氮基團的二疊氮乙基二縮醛基聚乙二醇(N3-a-PEG-C-N3);然后利用炔丙醇作為引發(fā)劑、辛酸亞錫為催化劑，對環(huán)酯單體進行開環(huán)聚合，得到單末端帶有炔基的疏水性生物可降解聚酯(Polyester-C = C);最后,利用所制備的
權(quán)利要求
1.一種具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物，其特征在于由下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式表達
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物，其特征在于三嵌段共聚物的數(shù)均分子量范圍是12000 24000 g πιοΓ1。
3.權(quán)利要求I所述具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)以雙末端為羥基封端的聚乙二醇與乙烯基氯乙基醚為原料，采用無水二氯甲烷作為溶劑，在對甲苯磺酸吡啶鹽的催化下反應(yīng)，制備末端含有二氯乙基二縮醛基的聚乙二醇； 其中，雙末端為羥基封端的聚乙二醇的數(shù)均分子量范圍為200(Tl2000 g πιοΓ1，雙末端為羥基封端的聚乙二醇、對甲苯磺酸吡啶鹽和乙烯基氯乙基醚的摩爾比為5 : I : (25 50)； (2)用步驟(I)獲得的末端含有二氯乙基二縮醛基的聚乙二醇與疊氮化鈉反應(yīng)，制備末端含有~■置氣乙基_■縮醒基的聚乙_■醇； 所述末端含有二氯乙基二縮醛基的聚乙二醇與疊氮化鈉的摩爾比為I : (2 10); (3)用炔丙醇作為引發(fā)劑、辛酸亞錫為催化劑，對環(huán)酯單體進行開環(huán)聚合，得到單末端帶有炔基的疏水性生物可降解聚酯，所述環(huán)酯單體選自ε -己內(nèi)酯、丙交酯或三甲基環(huán)碳酸酯中的一種； 所述炔丙醇與環(huán)酯單體的摩爾比為I : (30 90); (4)在“點擊”化學(xué)反應(yīng)催化劑和配體的存在下，采用步驟(2)獲得的末端含有二疊氮乙基二縮醛基的聚乙二醇與步驟(3)獲得的單末端帶有炔基的疏水性生物可降解聚酯，通過“點擊”化學(xué)反應(yīng)，獲得具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物； 其中，末端含有二疊氮乙基二縮醛基聚乙二醇、單末端帶有炔基的疏水性生物可降解聚酯和催化劑的摩爾比為(2. I 2. 4) I I ;催化劑和配體的摩爾比為I : (I 2)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中，“點擊”化學(xué)反應(yīng)催化劑選自氯化亞銅或溴化亞銅；配體選自聯(lián)吡啶、五甲基二亞乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亞乙基四胺中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于在步驟(I)、步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)完成后，分別對產(chǎn)物進行提純處理，所述純化過程包括以下步驟 (i)末端含有二氯乙基二縮醛基的聚乙二醇的純化在反應(yīng)結(jié)束后，加入質(zhì)量分數(shù)為5%的Na2CO3水溶液終止反應(yīng)，加入二氯甲烷稀釋后，用水萃取2 3遍，收集下層有機相，用無水硫酸鎂干燥，將過濾得到的濾液濃縮，逐滴加入到冰正己烷中，過濾并將收集到的固體產(chǎn)物置于真空烘箱中干燥至恒重，得到白色產(chǎn)物；所述Na2CO3與對甲苯磺酸吡啶鹽的摩爾比為(25 50) I ;二氯甲烷與Na2CO3水溶液的體積比為(4 8) I ； ( )末端含有二疊氮乙基二縮醛基的聚乙二醇的純化在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液通過裝有堿性Al2O3的柱子以除去溶液中的銅鹽，減壓除去溶劑，加入二氯甲烷稀釋后，用水萃取2 3遍，收集下層有機相，用無水硫酸鎂干燥，將過濾得到的濾液濃縮，逐滴加入體積比為I : I的冰正己烷與冰乙醚的混合溶劑中，過濾并將收集到的固體產(chǎn)物置于真空烘箱中干燥至恒重，得到白色產(chǎn)物； (iii)單末端帶有炔基的疏水性生物可降解聚酯的純化在反應(yīng)結(jié)束后，減壓除去溶齊U，將濃縮液逐滴加入冰乙醚中，過濾并將收集到的固體產(chǎn)物置于真空烘箱中干燥至恒重，得到白色產(chǎn)物； (iv)具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物的純化在反應(yīng)結(jié)束后，加入四氫呋喃稀釋反應(yīng)混合液，并在攪拌的條件下與空氣接觸，使反應(yīng)終止，待溶液變成綠色后，使其通過裝有堿性Al2O3的柱子，減壓除去溶劑，再將濃縮液逐滴加入冰乙醚中，過濾并將收集到的固體產(chǎn)物溶解于四氫呋喃、并裝在截留分子量為12000 14000 Da的透析袋中用去離子水透析48 96 h，最后，將透析袋中所得到的無色透明溶液冷凍干燥，獲得白色的固體產(chǎn)物； 所述四氫呋喃與固體產(chǎn)物的質(zhì)量比為(10 50) I。
6.權(quán)利要求I或2所述具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物作為刺激響應(yīng)性藥物載體的應(yīng)用。
7.—種中間體，其特征在于它是末端含有二疊氮乙基二縮醛基的聚乙二醇，由下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式表達
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有酸敏感性的兩親性三嵌段共聚物、其制備方法及應(yīng)用。利用對末端為羥基的聚乙二醇進行修飾后使其結(jié)構(gòu)中含有二疊氮乙基二縮醛末端基，即末端含有二疊氮乙基二縮醛基的聚乙二醇；利用炔丙醇作為引發(fā)劑、辛酸亞錫為催化劑，對環(huán)酯單體進行開環(huán)聚合，得到單末端為炔基的生物可降解聚酯；最后，在“點擊”化學(xué)催化劑和配體的作用下，利用末端含有二疊氮乙基二縮醛基的聚乙二醇與末端為炔基的生物可降解聚酯進行“點擊”化學(xué)反應(yīng)，得到具有酸敏感性的生物可降型兩親性三嵌段共聚物。這類具有酸敏感性的生物可降型兩親性三嵌段共聚物具有良好的生物相容性和生物可降解性及酸敏感性，可用作藥物載體。
文檔編號C08G65/48GK102911368SQ201210463160
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者倪沛紅, 王海蓉, 何金林, 張明祖, 李飛, 陶云鋒 申請人:蘇州大學(xué)