一類多氧孕甾烷化合物及用途
【專利摘要】本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一類多氧孕烷化合物及醫(yī)藥用途，特別是該類化合物在制備用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多耐藥性的藥物中的用途。
【專利說明】一類多氧孕留烷化合物及用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請(qǐng)涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一類多氧孕烷化合物及其醫(yī)藥用途，特別是該類化合物在制備用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多耐藥性的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]多藥耐藥性(Mutidrug Resistance, MDR),是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物出現(xiàn)耐藥的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同、作用靶位不同的抗腫瘤藥物也產(chǎn)生抗藥性的現(xiàn)象。MDR是腫瘤化療的一個(gè)主要的障礙。通常MDR是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體的過表達(dá)而將抗腫瘤藥物逆濃度梯度轉(zhuǎn)移出細(xì)胞、導(dǎo)致藥物在腫瘤細(xì)胞積累的下降而引起。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體是一組大的膜結(jié)合蛋白，它是由兩個(gè)核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)跨膜區(qū)組成，將藥物底物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞是由跨膜區(qū)所介導(dǎo)。目前在人類基因組中已鑒定的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體有48種，基于序列的相似度，它們被分成了 7個(gè)亞家族(A-G)。與MDR相關(guān)的3種主要的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體，分別是由ABCBl (或MDR-1)基因編碼的P_gp，由ABCCl (或MRP1)基因編碼的MRPl以及由ABCG2基因編碼的BCRP/ABCG2。它們具有廣泛的底物特異性，能夠轉(zhuǎn)運(yùn)多種藥物，毒物，代謝物和內(nèi)源性物質(zhì)。因此，它們的過表達(dá)常見于化療藥物篩選的腫瘤細(xì)胞系和臨床耐藥性。
[0003]目前已知P-gp可以轉(zhuǎn)運(yùn)包括蒽環(huán)類抗生素(anthracyclines)長春胺類(vincas)、紫杉燒類(taxanes)、依托泊苷(etoposide)、和米托蒽醌(mitoxantrone)在內(nèi)的各類化療藥物。P-gp廣泛的表達(dá)在體內(nèi)的不同組織，在腦的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和其它器官包括腸、睪丸和皮膚更有顯著地高表達(dá)。P-gp表達(dá)常見于腎癌、結(jié)腸癌、腎上腺癌和畸胎癌。P-gp底物藥物能通過一個(gè)或者多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合，因此其轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)理擁有一定的適應(yīng)性。維拉帕米(Verapamil)是第一個(gè)已知的P_gp抑制劑，研究表明它能夠通過與P-gp相結(jié)合并抑制P-gp所介導(dǎo)的向外轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加抗腫瘤藥物在多藥耐藥細(xì)胞內(nèi)的濃度。這一發(fā)現(xiàn)使得逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥物的耐藥性燃起了希望。為了改善應(yīng)用在多藥耐藥腫瘤細(xì)胞上的化療，科學(xué)家們又設(shè)計(jì)了一系列的P-gp抑制劑，如環(huán)孢菌素A、代司樸達(dá)(Valspodar，PSC833)和比立考達(dá)(Biricodar，VX-710)和苯甲酰亞胺衍生物Tariquidar (XR9576)等，同時(shí)就此開展了許多的臨床研究。然而，這些藥物在體內(nèi)都存在中毒劑量與有效劑量相近，難以達(dá)到能逆轉(zhuǎn)的有效濃度；作用靶點(diǎn)單一、選擇性低；逆轉(zhuǎn)劑與抗癌藥同時(shí)給藥，改變了藥物動(dòng)力學(xué)特性而加劇抗癌藥的毒副作用等問題，從而限制了臨床應(yīng)用?？傮w來說，目前將多藥耐藥性轉(zhuǎn)運(yùn)體當(dāng)作臨床靶標(biāo)的嘗試還正在進(jìn)行中。
[0004]并非所有的具有降低藥物濃度的多藥耐藥細(xì)胞都表達(dá)P-gp，這個(gè)認(rèn)識(shí)促使我們尋找其它與多藥耐藥性相關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及其抑制劑。一些新被發(fā)現(xiàn)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員(如MRPl和ABCG2)的出現(xiàn)已使發(fā)展能夠抑制一個(gè)或者多個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體的拮抗劑成為必然。目前為止，MRPl的一些抑制劑如Leukotriene C4 (LTC4)及其類似物MK571、磺吡酮、苯溴馬隆和丙磺舒；ABCG2的特異性抑制煙曲霉毒素C (FTC)、姜黃素(curcumin)等相繼被發(fā)現(xiàn)或者設(shè)計(jì)出來。
[0005]P-gp和ABCG2的抑制除了在抗腫瘤藥物耐藥性方面顯示了重要性，在增加口服生物利用度和腦內(nèi)的吸收方面也是一個(gè)明確的研究方向。先前的研究表明將ABCG2抑制劑依克立達(dá)(elacridar)和托泊替康聯(lián)合服用增加了后者在小鼠體內(nèi)的口服生物利用度。還有研究表明另一個(gè)ABCG2抑制劑吉非替尼(gefitinib)增加了依立替康在小鼠體內(nèi)的口服生物利用度和抗腫瘤活性。而且，抑制這兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體還增加了托泊替康在腦內(nèi)的吸收，再一次強(qiáng)調(diào)了發(fā)展有效的P-gp和/或ABCG2抑制劑的必要性。天然產(chǎn)物及其衍生物是發(fā)現(xiàn)新的治療藥物的寶庫。不同種類的天然有機(jī)化合物如香豆素類，萜類，和留體類已發(fā)現(xiàn)具有調(diào)節(jié)多藥耐藥性的活性。
[0006]通光散(Moon)是蘿蘑科(Asclepiadaceae)的一種植物,主要分布在中國大陸的西南部，它的干燥藤莖和根被用來治療癌癥。一些從通光散中分離得到的多氧孕留烷類化合物在腫瘤細(xì)胞系上顯示了細(xì)胞毒性[參考文獻(xiàn):Luo S Q, et al., Polyoxygenpregnanesfrom Marsdenia tenacissima.Phytochem.，1993，34:10615]。在現(xiàn)有技術(shù)[Hu Y J, etal.,Tenacigenin B Derivatives Reverse P-Glycoprotein-Mediated MultidrugResistance in HepG2/Dox Cells.J.Nat.Prod.2008, 71, 1049]中已經(jīng)證明，兩個(gè)分離自通光散的通光藤式元B(tenacigenin B)類似物在P_gp過表達(dá)的人肝癌細(xì)胞中有增加藥物敏感性的作用。在進(jìn)一步尋找抗腫瘤成分或多藥耐藥性逆轉(zhuǎn)劑的過程中，發(fā)明人從通光散中分離得到了一系列30多個(gè)的多氧孕甾烷類化合物，并對(duì)它們進(jìn)行了全面的研究。
[0007]目前，從中藥中分離得到的化合物在逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的多藥耐藥性上的研究主要集中在它們的有效性上。本發(fā)明的發(fā)明人在系統(tǒng)地評(píng)估了這一系列多氧孕留烷類化合物在多種ABC多藥耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系上的抗腫瘤活性和潛在的逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性活性，并揭示了抑制P_gp、ABCG2*MRPl的決定性結(jié)構(gòu)，所篩選出的化合物能夠有效克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一類結(jié)構(gòu)如下式所示的多氧孕甾烷化合物:
[0009]`
【權(quán)利要求】
1.一類結(jié)構(gòu)如下式所示的多氧孕留類烷化合物，
2.權(quán)利要求1所述多氧孕留烷類化合物在制備用于逆轉(zhuǎn)或抑制腫瘤細(xì)胞多耐藥性的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述多氧孕留烷類化合物能夠逆轉(zhuǎn)或抑制至少一種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的多耐藥性。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述多氧孕留烷類化合物能夠逆轉(zhuǎn)或抑制選自P_gp、MRPl和ABCG2中的一種、兩種或三種轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的多耐藥性。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述多氧孕留烷類活性化合物能夠同時(shí)逆轉(zhuǎn)或抑制選自P_gp、MRPl和ABCG2中的兩種或三種轉(zhuǎn)運(yùn)體所介導(dǎo)的多耐藥性。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述腫瘤細(xì)胞指的是結(jié)腸癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、大腸癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞或、宮頸癌細(xì)胞。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，其特征在于，所述多氧孕留烷類化合物可以與選自烷化劑類、紫杉烷類、抗生素類、蒽環(huán)類、喜樹堿類、替尼類、鬼白毒素類和長春堿類藥物中的一種或多種聯(lián)合使用。
【文檔編號(hào)】C07J71/00GK103483413SQ201210197100
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年6月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月14日
【發(fā)明者】葉陽, 林鴿, 姚勝, 杜健華, 馬良, 蔡若涓, 唐春萍, 柯昌強(qiáng), 王亞周 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院上海藥物研究所, 香港中文大學(xué)