一種新化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種新化合物及其制備方法，該化合物為文拉法辛的新雜質(zhì)，其具體為（±）-1-{2-[（4-甲氧基苯乙基）（甲基）氨基]-1-（4-甲氧基苯基）乙基}環(huán)己醇，該化合物以及其制備方法為更精確的控制文拉法辛中的雜質(zhì)，獲得更加安全可靠、療效確切的文拉法辛提供了支持。
【專利說明】一種新化合物及其制備方法
【背景技術(shù)】
[0001]任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性[2005年版化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則]。藥品對(duì)于人們而言是必不可少的，如何控制藥品的安全可靠，成為了今天社會(huì)中至關(guān)重要的問題，無論監(jiān)管部門亦或企業(yè)都有責(zé)任提高藥品的質(zhì)量,隨著對(duì)藥品質(zhì)量的要求越來越高，藥物中雜質(zhì)研究也變得越來越重要。雜質(zhì)中有機(jī)雜質(zhì)主要包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)，而對(duì)于有關(guān)物質(zhì)的控制更顯得尤為重要。
[0002]抑郁癥作為現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展的“副產(chǎn)物”，已越來越廣泛地影響人們的生活。有資料顯示，我國(guó)70%的人處于亞健康狀態(tài)，與心理相關(guān)的疾病患者約占人群的5%~10%，精神疾患和心理障礙已成為多發(fā)病、常見病。世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的《世界衛(wèi)生報(bào)告》顯示，抑郁癥已成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。文拉法辛(Venlafaxine)是由美國(guó)惠氏公司開發(fā)的一種5_羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙回收阻斷劑，臨床用于治療抑郁癥和廣泛性焦慮癥。目前鹽酸文拉法辛已經(jīng)成為抗抑郁的臨床首選藥物，但是其也存在很多不良反應(yīng)，比如常見食欲下降、便秘、惡心、嘔吐；高血壓、血管擴(kuò)張(多為潮紅)；血清膽固醇增高、體重減輕；夢(mèng)境異常、性欲下降、眩暈、口干、肌肉痙攣、失眠、緊張不安、感覺異常、鎮(zhèn)靜、震顫；呵欠；出汗(包括夜汗)；眼調(diào)節(jié)異常、瞳孔擴(kuò)大、視覺失調(diào)；射精異常/異常高潮(男性)、性感喪失、勃起功能障礙、排尿功能受損(多為排尿困難)等等。
`[0003]為了提高文拉法辛的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上已經(jīng)經(jīng)過多年的研究，針對(duì)文拉法辛的合成工藝總結(jié)歸納了以下三種合成路線(W02008038146):
[0004]路線1:
[0005]

? r , 0O:"COOH[ ;;
-:: -?Λ::; Q?
H3CO -H3CO -1! !HO ?




H3CD..-:..?



I


,N、
——- 1.JH01— j................................- ? U:
H3CCT VH3CO 八'V
[0006]路線2:[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于其制備方法包含如下步驟:以對(duì)甲氧基苯基乙腈為起始原料，經(jīng)過水解反應(yīng)、還原反應(yīng)、酯化反應(yīng)、與1-[2_氨基-1-1 (4-甲氧基)苯基]乙基環(huán)己醇縮合、甲醛甲酸甲基化后得到產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述水解反應(yīng)是利用無機(jī)酸或者無機(jī)堿進(jìn)行水解，所述溶劑為水或與水混溶的溶劑；其中所述無機(jī)酸優(yōu)選強(qiáng)酸，更優(yōu)選鹽酸；所述無機(jī)堿優(yōu)選為堿金屬無機(jī)堿，更優(yōu)選為氫氧化鈉；所述其中與水混溶的溶劑優(yōu)選為低級(jí)醇類，更優(yōu)選乙醇；所述水解的反應(yīng)溫度為回流溫度。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述還原反應(yīng)中還原劑為硼氫化鈉及三氟化硼乙醚，溶劑為四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述酯化反應(yīng)中溶劑為非質(zhì)子溶劑，堿為有機(jī)叔胺，?；噭榧淄榛酋Ｂ?；其中所述非質(zhì)子溶劑優(yōu)選為二氯甲烷，所述有機(jī)叔胺優(yōu)選為三乙胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述縮合反應(yīng)中溶劑為乙腈或甲苯，堿為堿金屬無機(jī)堿，其中所述堿金屬無機(jī)鹽優(yōu)選為碳酸氫鈉或碳酸鉀；所述甲基化反應(yīng)中溶劑為水，甲基化試劑和還原劑為甲醛和甲醛。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述制備方法的步驟中包含:以對(duì)甲氧基苯基乙腈為起始原料，經(jīng)過氫氧化鈉水解、硼烷還原、甲烷磺酰氯酯化、與1-[2_氨基-1- (4-甲氧基)苯基]乙基環(huán)己醇縮合、甲醛甲酸甲基化后得到產(chǎn)物；其中所述硼烷還原中的還原劑為硼氫化鈉和三氟化硼乙醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于含有X粉末衍射譜圖中含有以下峰:
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于在加熱速度為IO0C /分的條件下，其具有與圖5和圖6相同的熱重量和差熱分析吸熱曲線相同的吸熱曲線。
10.權(quán)利要求1-10所述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽作為文拉法辛雜質(zhì)檢測(cè)對(duì)照品的用途。
【文檔編號(hào)】C07C213/02GK103483210SQ201210193978
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2012年6月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】柯瀟, 嚴(yán)峻 申請(qǐng)人:成都弘達(dá)藥業(yè)有限公司