專利名稱：一種高純度環(huán)肽化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度環(huán)肽化合物及其制備方法，也涉及到這種高純度環(huán)肽化合物的用途。
背景技術(shù)：
真菌感染已經(jīng)成為免疫缺陷病人發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。在過去的20年里，霉菌感染的發(fā)病率顯著增加。真菌感染的高危人群包括重癥病人，外科病人以及那些患有HIV感染，血癌和其它腫瘤疾病的病人。那些經(jīng)過器官移植的病人同樣是真菌感染的聞危人群。棘球白素作為ー類新的抗真菌藥物，在治療由念珠菌或曲霉引起的感染方面效果良好。這類藥物又以卡泊芬凈和米卡芬凈為代表。棘球白素類藥物通過抑制I，3-β糖苷鍵的形成來抑制真菌，從而更好地減小了對人體的傷害，在高效的同時盡可能的降低了副作用，因此它們在使用過程中比傳統(tǒng)抗真菌藥更安全。FK463，又名米卡芬凈鈉，為如式II所示的化合物(R為鈉離子)，由日本藤澤公司(Japan Fujisawa Toyama Co. ,Ltd,Takaoka Plant)開發(fā)，其商品名為米開民(Mycamine),目前作為靜脈給藥的抗真菌藥在多個國家銷售。它是以FR901379，如式III所示化合物(R為鈉離子或氫離子)為前體通過酶解除掉側(cè)鏈后得到FR179642，如式I所示化合物，(R為氫離子或鈉離子)，(具體方法參見美國專利US5376634，EP0431350及中國專利CN1161462C，)然后經(jīng)過化學(xué)修飾得到的，具體制備及純化方法參見專利公開W09611210，W09857923, W02004014879。
權(quán)利要求
1.一種高純度環(huán)肽化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其特征在于，所述環(huán)肽化合物純度大于等于99. O%，其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；
2.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述式I化合物的純度用HPLC測定。
3.如權(quán)利要求2所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述HPLC測定方法為 色譜柱ACE 3AQ, 150 X 4. 6mm，3 y m ; 流動相A 1000ml水，IOml甲醇，lOOyl三氟乙酸； B 600ml水，400ml甲醇，IOOiU三氟乙酸；流速0. 55ml/min ； 柱溫50°C ； 梯度
4.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中雜質(zhì)A的含量小于等于0. 25%，所述雜質(zhì)A在HPLC上的相對保留時間約為0. 45。
5.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中雜質(zhì)B的含量小于等于0. 25%，所述雜質(zhì)B在HPLC上的相對保留時間約為0. 65。
6.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中雜質(zhì)C的含量小于等于0. 25%，所述雜質(zhì)C在HPLC上的相對保留時間約為0. 88。
7.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中雜質(zhì)D的含量小于等于0. 20%，所述雜質(zhì)D在HPLC上的相對保留時間約為I. 08。
8.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中雜質(zhì)E的含量小于等于0. 15%，所述雜質(zhì)E在HPLC上的相對保留時間約為I. 29。
9.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中雜質(zhì)F的含量小于等于0. 15%，所述雜質(zhì)F在HPLC上的相對保留時間約為I. 92。
10.如權(quán)利要求I所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述高純度環(huán)肽化合物中其他相關(guān)雜質(zhì)含量均小于等于0. 10%，所述其他相關(guān)雜質(zhì)指A-F以外可能存在的雜質(zhì)。
11.如權(quán)利要求1-10任一所述的高純度環(huán)肽化合物，其特征在于，所述式I化合物純度和/或雜質(zhì)含量的計算方法為在HPLC圖中式I化合物和/或某個雜質(zhì)的峰曲線下面積除以HPLC圖的總曲線下面積。
12.—種制備如權(quán)利要求1-11任一所述的高純度環(huán)肽化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 (a)將如式I所示化合物粗品溶解在水或有機(jī)溶劑(i)的水性溶液中，控制溶解液pH; (b)通過降溫和/或添加有機(jī)溶劑(i)得到所述高純度環(huán)脂肽化合物。
13.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)的溶解液pH控制在2.0-5. 0 ;優(yōu)選 3. 5-4. 5。
14.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)溶解液中式I化合物的濃度為 10-500mg/ml。
15.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)和/或(b)中有機(jī)溶劑⑴選自C1-C4的低級醇；優(yōu)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或多種的混合物。
16.如權(quán)利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(a)-(b)可以重復(fù)一次或一次以上。
17.—種如權(quán)利要求1-11任一所述的高純度式I化合物的用途，其特征在于，用于制備高純度的式II化合物；
18.—種如權(quán)利要求1-11任一所述的高純度式I化合物的用途，其特征在于，用于制備治療真菌感染的藥物。
19.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有如權(quán)利要求1-11任一所述的高純度式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
20.一種如權(quán)利要求19所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 將如權(quán)利要求1-11任一所述的高純度式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合，得到如權(quán)利要求19所述的藥物組合物。
21.一種高純度的環(huán)脂肽化合物，結(jié)構(gòu)如式II所示，其特征在于，所述環(huán)脂肽化合物的純度大于等于98. 8% ;其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子。
22.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物的純度用HPLC測定。
23.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述的式II化合物中雜質(zhì)6的含量小于0. 3%，其結(jié)構(gòu)如式IV所示；其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；
24.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中雜質(zhì)7和8的總含量小于0. 5%,其結(jié)構(gòu)如式V,式VI所示；其中,R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；
25.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中雜質(zhì)9含量小于0.2%，其結(jié)構(gòu)如式VII所示；其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；
26.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中雜質(zhì)10含量小于0.2%，其結(jié)構(gòu)如式VIII所示；其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子；
27.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中雜質(zhì)11的含量小于等于0. 15%，所述雜質(zhì)11在HPLC上的相對保留時間約為0. 96。
28.如權(quán)利要求21所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物中其他相關(guān)雜質(zhì)含量均小于等于0. 02% ;所述其他相關(guān)雜質(zhì)指雜質(zhì)6-11以外可能存在的雜質(zhì)。
29.一種制備權(quán)利要求21-28任一所述高純度式II化合物的方法，其特征在于，使用如權(quán)利要求1-11任一所述的高純度式I化合物作為原料，制備如式II所示的化合物。
30.一種如權(quán)利要求21-28任一所述的高純度式II化合物的用途，其特征在于，用于制備治療真菌感染的藥物。
31.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有如權(quán)利要求21-28任一所述的高純度式II化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
32.—種如權(quán)利要求31所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，所述的方法包括步驟 將如權(quán)利要求21-28任一所述的高純度式II化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合，得到如權(quán)利要求31所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高純度的環(huán)肽化合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示，其中，R表示H或者能形成藥學(xué)上可接受的鹽的陽離子，純度大于等于99.0％。還公開了上述高純度環(huán)脂肽化合物的制備方法以及用途。
文檔編號C07K7/56GK102627688SQ201210090338
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月30日
發(fā)明者何兵明, 劉石東, 唐志軍, 季曉銘, 張兆利, 張曉 , 焦廣俊, 王修勝 申請人:上海天偉生物制藥有限公司