專(zhuān)利名稱(chēng)：一種馱瑞塞爾制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種馱瑞塞爾制備方法。
背景技術(shù)：
馱瑞塞爾(Torisel)是一種主要用于治療進(jìn)行性腎細(xì)胞癌，也是第一個(gè)治療腎癌 的靶向治療藥物，而且是唯一上市的特異性抑制mTOR激酶的藥物。mTOR激酶是用 于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和細(xì)胞存活的重要蛋白質(zhì)。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，馱瑞塞爾抑制 mTOR激酶后導(dǎo)致一定的血管生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平下降，進(jìn)而阻止新生 血管的發(fā)展，結(jié)果導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。目前其是唯一能夠顯著延長(zhǎng)腎癌患者生存期的藥 物。1994年由Jenmld，S.Skotnicki等首次報(bào)道了馱瑞塞爾的制備方法以及生物活性 (US5362718)，其合成路線如圖2所示。該方法通過(guò)用2，2-甲氧基丙烷保護(hù)的2，2-羥 甲基丙酸和2，4，6-三氯苯甲酰氯反應(yīng)得到酸酐，再與雷帕霉素(Rapamycin)縮合，經(jīng) 分離得到中間體A-1，最后脫保護(hù)基得到馱瑞塞爾，但是該方法的缺點(diǎn)是31和42位羥基 同時(shí)酯化的副產(chǎn)物與產(chǎn)物的分離困難，總收率為20%。Shaw，Chia-Cheng等改進(jìn)了其 合成路線，其合成路線如圖3所示。該方法是將雷帕霉素31，42位的羥基用三甲基氯 硅烷保護(hù)，然后選擇性脫42位的保護(hù)基而得到中間體B-1，再與上述的酸酐縮合得到中 間體B-2，最后脫保護(hù)基得到馱瑞塞爾(W00123395)。雖然該方法能夠?qū)⒖偸章侍岣叩?47%,但缺點(diǎn)是反應(yīng)步驟多，并且操作過(guò)程繁瑣。Warren，Chew等在Shaw，Chia-Cheng 等合成路線的基礎(chǔ)上改用苯硼酸保護(hù)2，2-羥甲基丙酸，最后用2-甲基-2，4-戊二醇脫 保護(hù)基得到馱瑞塞爾(US2005033046)，其合成路線如圖4所示。隨后，Gu，jianxin等 利用酶催化的雷帕霉素42位羥基與烷基保護(hù)的2，2-羥甲基丙酸烯酯反應(yīng)，再脫保護(hù)基 得到馱瑞塞爾(US2005234086)，其合成路線如圖5所示，雖然該方法的收率高，但是生 產(chǎn)成本也高。綜上所述，已有文獻(xiàn)提供的馱瑞塞爾制備方法存在收率低、反應(yīng)步驟多、 操作過(guò)程繁瑣以及生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單、成本較低 且收率適中的馱瑞塞爾制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的馱瑞塞爾制備方法包括按順序進(jìn)行的下列步 驟1)以2，2-羥甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作為原料，以對(duì)甲苯磺酸作為催 化劑，以甲苯作為溶劑，將上述反應(yīng)液加熱回流8小時(shí)，然后脫溶，之后加入飽和碳酸 鈉水溶液和乙醚，靜置分層，分離有機(jī)相和水相，再將水相的PH值調(diào)至中性，過(guò)濾，干 燥得到中間體II:
權(quán)利要求
1. 一種馱瑞塞爾制備方法，其特征在于
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馱瑞塞爾制備方法，其特征在于所述的步驟1)中不同 取代基的芳香醛選自苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛及對(duì)三氟甲基苯甲醛中的一 種；2，2-羥甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩爾比為1 1，對(duì)甲苯磺酸的用量為不 同取代基的芳香醛用量的10 20%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馱瑞塞爾制備方法，其特征在于所述的步驟2)中雷帕霉 素、中間體II和2，4，6-三氯苯甲酰氯的摩爾比為1 1.1 1.3 1 1.2 ；有機(jī)溶劑 選自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化 碳、1，2-二氯乙烷和乙酸乙酯中的一種；堿選自三乙胺、N，N-二異丙基乙胺和N， N-二甲基苯胺中的一種；縛酸劑選自吡啶、DMAP、4-吡咯烷基吡啶和N-甲基咪唑中 的一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的馱瑞塞爾制備方法，其特征在于所述步驟3)中的中間 體III和稀硫酸的摩爾比為1 4 10;有機(jī)溶劑選自乙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃、甲 醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇和丙酮中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種馱瑞塞爾制備方法。該制備方法是首先將2，2-羥甲基丙酸用不同取代基的芳香醛保護(hù)得到中間體II，然后與?；噭?，4，6-三氯苯甲酰氯反應(yīng)，再與雷帕霉素縮合，最后用硫酸脫保護(hù)基得到馱瑞塞爾。本發(fā)明提供的馱瑞塞爾制備方法是通過(guò)兩步反應(yīng)而制成馱瑞塞爾，總收率為35.6％，較首次報(bào)道的合成路線中20％的總收率有了一定提高。另外，合成步驟比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已報(bào)道文獻(xiàn)方法的成本。
文檔編號(hào)C07D498/18GK102020662SQ20111000289
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2011年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月7日
發(fā)明者馮家錦, 唐龍, 孫志存, 宋洪海, 李崢, 李錦周, 陳偉 申請(qǐng)人:天津市煒杰科技有限公司