專利名稱：氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物、制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化合物合成領域，特別涉及氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物、 制備方法和應用。
背景技術：
非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，占所有肺癌患者的80%至85%，其中部分患 者伴隨有基因突變。基因突變型非小細胞肺癌患者群主要為非吸煙者和已戒煙者。國際衛(wèi) 生組織統(tǒng)計，現(xiàn)階段，全球每年新增確診肺癌患者1200萬人，每年因肺癌死亡800萬人。由美國輝瑞制藥有限公司研發(fā)的克里唑蒂尼(Crizotinib)經(jīng)臨床驗證可有效縮 小晚期基因突變型非小細胞肺癌(NSCLC)患者的惡性腫瘤大小。一期臨床試驗證實，克里 唑蒂尼對90%的晚期基因突變型非小細胞肺癌患者產(chǎn)生效果，其中57%的患者口服藥物 8周后腫瘤明顯收縮。近年來，隨著對抗腫瘤藥物研究的進一步深入，提供新的具有縮小惡性腫瘤大小 作用的化合物及其制備方法已成為開發(fā)新型抗腫瘤藥物的關鍵。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物、制備方法和應 用，對克里唑蒂尼(Crizotinib)結構中的兩個部位進行了氘代，為合成新型抗腫瘤藥物提 供新的化合物，也為抗腫瘤藥物的合成開辟新的途徑。本發(fā)明采用的技術方案如下
氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，其結構式如(I)或(I I)所示
權利要求
1.氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物，其結構式如(I)或(II)所示其中，R為氫或叔丁氧基羰基。
2.制備氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中間體，其特征在于，如式如或恥所示
3.權利要求1所述的氘代非手性克里唑蒂尼的衍生物的制備方法，其特征在于，將式 5a化合物和非氘代的式恥化合物或者將非氘代的式fe化合物和式恥化合物先溶于N， N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六環(huán)或三乙胺，之后加入碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀或三 乙胺，氮氣保護下，依次加入醋酸鈀、三苯基磷，升溫至60-150°C加熱攪拌2-Mh，冷卻至室 溫，常規(guī)后處理后得到氘代非手性克里唑蒂尼的衍生物。
4.權利要求1所述的氘代非手性克里唑蒂尼的制備方法，其特征在于，將式fe化合物 和非氘代的式恥化合物或者將非氘代的式fe化合物和式恥化合物先溶于N，N- 二甲基 甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六環(huán)或三乙胺，之后加入碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀或三乙胺，氮氣 保護下，依次加入醋酸鈀、三苯基磷，升溫至60-15(TC加熱攪拌2-Mh，冷卻至室溫，常規(guī)后 處理后得到氘代非手性克里唑蒂尼衍生物；將氘代非手性克里唑蒂尼衍生物溶于有機溶劑 中，向其中通入氯化氫氣體，監(jiān)控至衍生物消失時，濃縮，調PH為堿性，之后常規(guī)后處理，獲 得氘代非手性克里唑蒂尼。
5.權利要求2所述的制備氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中間體式fe化合物的 制備方法，其特征在于，步驟如下在反應容器中依次加入醋酸、乙醇、式3a化合物、還原鐵 粉，緩慢加熱至回流并保持回流不超過證，冷卻至室溫后濃縮除去一半至三分之二的溶劑， 然后加入乙酸乙酯和水等體積的混合溶液，再向上述混合體系中緩慢注入飽和碳酸鈉溶液中和，常規(guī)后處理濃縮得到式如化合物，其中還原鐵粉的物質的量為式3a化合物的8-20 倍；將式4 a化合物溶于乙腈中，冷卻，將N-溴代琥珀酰亞胺分批次緩慢加入，冷卻下繼續(xù) 攪拌，之后常規(guī)后處理，柱層析，得到式fe化合物，其中N-溴代琥珀酰亞胺物質的量為式4a 化合物的0. 6-3. 0倍；式3a化合物、式如化合物的結構式如下
6.如權利要求5所述的制備氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中間體式fe化合物 的制備方法，其特征在于，式3a化合物的制備方法如下氮氣氣氛下，將三苯基磷和偶氮二 甲酸二乙酯溶于四氫呋喃、二氧六環(huán)、N, N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六環(huán)或三乙胺 中，冷卻至0°C，磁力攪拌下，3-羥基-2-硝基吡啶和式加化合物的四氫呋喃溶液通過恒壓 滴液漏斗加入；得到的橙色透明溶液升至室溫攪拌，薄層色譜顯示式加化合物消失，常規(guī) 后處理，濃縮得到固體式3a化合物；其中投料物質的量比為式加化合物三苯基磷偶氮 二甲酸二乙酯3-羥基-2-硝基吡啶為1 :1-3 1-3 1-3 ；式加化合物的結構式如下所示:
7.如權利要求6所述的制備氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中間體式fe化合物 的制備方法，其特征在于，式加化合物的制備方法如下將式Ia化合物和氘代的還原劑溶 于有機溶劑中室溫反應，得到式加化合物，其中氘代的還原劑為氘代的氫化鋰鋁、氘代的 硼氫化鈉、氘代的醋酸硼氫化鈉或氘代的氰基硼氫化鈉，有機溶劑為苯、二氯甲烷、乙腈、四 氧呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)或三氯甲烷；式Ia化合物的結構式如下
8.權利要求2所述的制備氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中間體式恥化合物的 制備方法，其特征在于，步驟如下將4-碘代吡唑溶于干燥的N，N- 二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六環(huán)、四氫呋喃或甲 苯中，氮氣氣氛，0°C下，分批次緩慢加入總物質的量為4-碘代吡唑1.0-3.0倍的氫化鈉；反應混合液-10°C至10°C下繼續(xù)攪拌后，加入式: 化合物，反應溫度升至60-120°C并繼續(xù) 攪拌，待反應體系溫度降至室溫后，加水淬滅反應，常規(guī)后處理濃縮得到式4b化合物；氮氣氣氛下，將醋酸鉀加入干燥的N，N-二甲基甲酰胺、二乙基酰胺、二氧六環(huán)、四氫 呋喃或甲苯中，依次向其中加入式4b化合物、聯(lián)硼烷噸哪醇酯、醋酸鈀、三苯基磷，升溫至 80-150°C攪拌Ι-Mh，反應體系冷卻至室溫，硅藻土過濾，常規(guī)后處理得式恥化合物；投 料物質的量比為式4b化合物醋酸鉀聯(lián)硼烷噸哪醇酯醋酸鈀三苯基磷為1 :1-5 0. 8-2. 0 0. 01-0. 15 0. 01-0. 4 ；式3b化合物、式4b化合物的結構式如下
9.如權利要求8所述的制備氘代非手性克里唑蒂尼及其衍生物的中間體式恥化合物 的制備方法，其特征在于，式北化合物的制備步驟如下將式Ib化合物和氘代的還原劑溶 于有機溶劑中室溫反應，得到式2b化合物；其中氘代的還原劑為氘代的氫化鋰鋁、氘代的 硼氫化鈉、氘代的醋酸硼氫化鈉或氘代的氰基硼氫化鈉，有機溶劑為苯、二氯甲烷、乙腈、四 氧呋喃、甲苯、甲醇或乙醇；
10.權利要求1所述的氘代非手性克里唑蒂尼在制備治療癌癥藥物方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化合物合成領域，特別涉及氘代非手性克里唑蒂尼及其制備方法和應用。本發(fā)明所提供的非手性克里唑蒂尼(Crizotinib)氘代衍生物具有與克里唑蒂尼(Crizotinib)相似的藥效，從而為合成新型抗腫瘤藥物提供了新的化合物，也為抗腫瘤藥物的合成開辟了一條新的途徑。
文檔編號C07D213/73GK102079744SQ20111000281
公開日2011年6月1日 申請日期2011年1月7日 優(yōu)先權日2010年9月14日
發(fā)明者吳豫生, 李敬亞, 職五斌, 鄒大鵬, 郭瑞云, 高劍昕 申請人:鄭州泰基鴻諾藥物科技有限公司