專利名稱：用于治療腫瘤的5-氰基噻吩并吡啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及其中通過激酶、特別是TGF-β受體激酶進行的信號轉導的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控發(fā)揮作用的化合物和所述化合物的用途，本發(fā)明進一步涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在治療激酶誘導的疾病中的用途。
轉化生長因子β是TGF-β超家族的原型，該TGF-β超家族是既在胚胎發(fā)育過程中也在成年生物體中發(fā)揮重要功能的高度保守的多效生長因子的家族。在哺乳動物中，已經(jīng)鑒別了TGF-β的三種同種型(TGF-β1、2和3)，TGF-β1是最常見的同種型(Kingsley(1994)Genes Dev 8133-146)。TGF-β3例如僅在間充質(zhì)細胞中被表達，而TGF-β1在間充質(zhì)和上皮細胞中被發(fā)現(xiàn)。TGF-β作為前蛋白原被合成并且以無活性的形式被釋放至細胞外基質(zhì)中(Derynck(1985)Nature 316701-705；Bottinger(1996)PNAS 935877-5882)。除了被切割掉的proregion外，其還被稱為潛伏相關肽(LAP)并且與成熟區(qū)域保持相關，潛伏的TGF-β結合蛋白(LTBP 1-4)的4種同種型之一也可以與TGF-β鍵合(Gentry(1988)Mol Cell Biol 84162-4168，Munger(1997)Kindey Int 511376-1382)。TGF-β的生物作用的發(fā)揮所必需的無活性復合物的激活還沒有被完全闡明。但是，例如通過纖溶酶、血漿轉谷氨酰胺酶或血小板反應蛋白進行的蛋白酶解加工一定是必需的(Munger(1997)Kindey Int 511376-1382)。激活的配體TGF-β通過膜上的三種TGF-β受體介導其生物學作用，這三種TGF-β受體是遍在表達的I型和II型受體以及III型受體β聚糖和內(nèi)皮糖蛋白，后者僅在內(nèi)皮細胞中被表達(Gougos(1990)J Biol Chem 2648361-8364，Loeps-Casillas(1994)J CellBiol 124557-568)。兩種III型TGF-β受體缺少促進向細胞內(nèi)進行信號傳遞的細胞內(nèi)激酶結構域。由于III型TGF-β受體以高親和性與所有三種TGF-β同種型結合，并且II型TGF-β受體對與III型受體結合的配體也具有較高的親和性，所以認為生物學功能在于調(diào)節(jié)I型和II型TGF-β受體的配體的利用度(Lastres(1996)J Cell Biol 1331109-1121；Lopes-Casillas(1993)Cell731435-1344)。在細胞質(zhì)區(qū)域內(nèi)，結構上密切相關的I型和II型受體具有負責信號傳遞的絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域。II型TGF-β受體結合TGF-β，然后I型TGF-β受體補充到該信號傳遞復合物中。II型受體的絲氨酸/蘇氨酸激酶結構域是組成性有活性的，并且能夠在所謂的I型受體的GS結構域中使該復合物中的絲氨?；鶊F磷酸化。該磷酸化激活I型受體的激酶，其現(xiàn)在本身能夠使細胞內(nèi)信號介質(zhì)SMAD蛋白磷酸化，從而引發(fā)細胞內(nèi)信號傳遞(在Derynck(1997)Biochim Biophys Acta 1333F105-F150中有概述)。
SMAD家族的蛋白用作所有TGF-β家族受體激酶的底物。迄今為止，已經(jīng)鑒別了8種SMAD蛋白，它們被分成3組(1)受體相關的SMAD(R-SMAD)是TGF-β受體激酶的直接底物(SMAD1、2、3、5、8)；(2)在信號級聯(lián)過程中與R-Smad結合的共-SMAD(SMAD4)；和(3)抑制性SMAD(SMAD6、7)，其抑制以上提及的SMAD蛋白的活性。在多種R-SMAD中，SMAD2和SMAD3是TGF-β-特異性信號介質(zhì)。因此，在TGF-β信號級聯(lián)中，SMAD2/SMAD3被I型TGF-β受體磷酸化，從而使其能夠與SMAD4結合。產(chǎn)生的SMAD2/SMAD3和SMAD4的復合物現(xiàn)在可以被易位到細胞核中，在那里它可以直接或通過其它蛋白引發(fā)TGF-β-調(diào)節(jié)的基因的轉錄(在Itoh(2000)Eur J Biochem 2676954-6967；Shi(2003)Cell113685-700中有概述)。
TGF-β的功能的范圍是廣泛的并且取決于細胞類型和分化狀態(tài)(Roberts(1990)Handbook of Experimental Pharmacology(實驗藥理學手冊)419-472)。受TGF-β影響的細胞功能包括凋亡、增殖、分化、運動性和細胞粘附。因此，TGF-β在非常廣泛的許多生物學過程中發(fā)揮著重要作用。在胚胎發(fā)育的過程中，它在形態(tài)發(fā)生的位置上以及特別是在具有上皮-間充質(zhì)相互作用的區(qū)域中被表達，在那里它誘導重要的分化過程(Pelton(1991)J Cell Biol 1151091-1105)。TGF-β還在自我更新和干細胞保持未分化狀態(tài)中發(fā)揮著關鍵功能(Mishra(2005)Science 31068-71)。另外，TGF-β還在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要功能。它通常具有免疫抑制作用，因為它尤其抑制淋巴細胞的增殖并且限制組織巨噬細胞的活性。因此，TGF-β使炎性反應再次減退，并且由此有助于阻止過度的免疫反應(Bogdan(1993)Ann NY Acad Sci 685713-739，在Letterio(1998)AnnuRev Immunol 16137-161中有概述)。TGF-β的另一功能是調(diào)節(jié)細胞增殖。TGF-β抑制內(nèi)皮、上皮和造血源細胞的生長，但是促進間充質(zhì)源細胞的生長(Tucker(1984)Science 226705-707，Shipley(1986)Cancer Res462068-2071，Shipley(1985)PNAS 824147-4151)。TGF-β的進一步的重要功能是調(diào)節(jié)細胞粘附和細胞-細胞相互作用。TGF-β通過誘導細胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)、例如纖連蛋白和膠原蛋白而促進細胞外基質(zhì)的集結。另外，TGF-β減少基質(zhì)降解的金屬蛋白酶和金屬蛋白酶抑制劑的表達(Roberts(1990)Ann NY Acad Sci 580225-232；Ignotz(1986)J Biol Chem 2614337-4345；Overall(1989)J Biol Chem 2641860-1869)；Edwards(1987)EMBO J 61899-1904)。
TGF-β的廣泛的作用表明，TGF-β在許多生理學情況例如創(chuàng)傷愈合以及病理學過程例如癌癥和纖維變性中發(fā)揮著重要作用。在創(chuàng)傷愈合中TGF-β是關鍵的生長因子之一(在O’Kane(1997)Int J Biochem Cell Biol 2979-89中有概述)。在顆?；噙^程中，TGF-β在損傷部位處從血小板中被釋放出來。然后TGF-β調(diào)節(jié)巨噬細胞中其自身的產(chǎn)生并且誘導例如單核細胞分泌其它生長因子。在創(chuàng)傷愈合過程中，最重要的功能包括刺激炎性細胞的趨化、合成細胞外基質(zhì)以及調(diào)節(jié)參與創(chuàng)傷愈合過程的所有重要的細胞類型的增殖、分化和基因表達。
在病理學條件下，這些TGF-β介導的作用、特別是調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生可以導致皮膚中纖維變性或瘢痕(Border(1994)N Engl JMed 3311286-1292)。
對于纖維變性疾病、糖尿病腎病和腎小球腎炎(glomeronephritis)而言，已經(jīng)表明TGF-β促進腎細胞肥大和細胞外基質(zhì)的致病性聚積。通過用抗TGF-β抗體處理而中斷TGF-β信號傳導途徑阻止系膜基質(zhì)擴張、腎功能進行性降低以及在糖尿病動物中減少糖尿病性腎小球病已建立的損傷(Border(1990)346371-374，Yu(2004)Kindney Int 661774-1784，F(xiàn)ukasawah(2004)Kindney Int 6563-74，Sharma(1996)Diabetes 45522-530)。
TGF-β還在肝纖維變性中發(fā)揮著重要作用。肝星形細胞的激活(肝纖維變性發(fā)展所必需的)產(chǎn)生肌成纖維細胞(肝硬化發(fā)展過程中細胞外基質(zhì)的主要產(chǎn)生者)被TGF-β刺激。同樣在此處已經(jīng)表明，中斷TGF-β信號傳導途徑在試驗模型中減少纖維變性(Yata(2002)Hepatology 351022-1030；Arias(2003)BMC Gastroenterol 329)。TGF-β還在癌癥的形成中承擔著關鍵功能(在Derynck(2001)Nature Genetics29117-129；Elliott(2005)J ClinOnc 232078-2093中有概述)。在癌癥發(fā)展的早期中，TGF-β抵抗癌癥的形成。這種腫瘤抑制作用主要基于TGF-β抑制上皮細胞分裂的能力。對比之下，在腫瘤晚期中TGF-β促進癌癥生長和轉移形成。這可以歸因于如下事實大部分上皮腫瘤使對TGF-β的生長抑制作用的抗性發(fā)展，并且TGF-β同時通過其它機制支持癌細胞的生長。這些機制包括促進血管發(fā)生、在避免免疫系統(tǒng)的控制功能(免疫監(jiān)視)中支持腫瘤細胞的免疫抑制作用以及促進侵襲和轉移的形成。腫瘤細胞的侵襲性表型的形成是轉移形成的主要的先決條件。TGF-β通過其調(diào)節(jié)細胞粘附、運動性和細胞外基質(zhì)形成的能力而促進該過程。另外，TGF-β誘導細胞的上皮表型轉變?yōu)榍忠u性間充質(zhì)表型(上皮間充質(zhì)轉變＝EMT)。TGF-β在促進癌癥生長中所發(fā)揮的重要作用還被研究所證明，這些研究表明強TGF-β表達和預后不良之間有相關性。已經(jīng)尤其在患有前列腺癌、乳腺癌、腸癌和肺癌的患者中發(fā)現(xiàn)了TGF-β水平增加(

(1998)Prostate 3719-29；Hasegawa(2001)Cancer 91964-971；Friedman(1995)，Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.4549-54)。
由于上述的TGF-β的癌癥促進作用，所以例如通過抑制TGF-βI型受體來抑制TGF-β信號傳導途徑是可能的治療觀念。在許多臨床前試驗中已經(jīng)表明，中斷TGF-β信號傳導途徑確實可抑制癌癥生長。因此，用可溶性TGF-βII型受體進行治療在轉基因小鼠(隨著時間的推移其使侵襲性乳腺癌發(fā)展)中減少轉移的形成(Muraoka(2002)J Clin Invest 1091551-1559，Yang(2002)J Clin Invest 1091607-1615)。
表達有缺陷的TGF-βII型受體的腫瘤細胞系顯示出腫瘤和轉移性生長減少(Oft(1998)Curr Biol 81243-1252，McEachern(2001)Int J Cancer9176-82，Yin(1999)Jclin Invest 103197-206)。
“以TGF-β活性增強為特征的”病癥包括其中TGF-β合成被刺激結果TGF-β以水平增加而存在或者其中潛伏的TGF-β蛋白不希望地被激活或轉化為活性TGF-β蛋白或者其中TGF-β受體被向上調(diào)節(jié)或者其中TGF-β蛋白顯示出與細胞或疾病部位中的細胞外基質(zhì)的結合增強的那些病癥。因此，在每種情況中，“活性增強”指其中不管原因如何TGF-β的生物活性不希望地高的任何病癥。
許多疾病已經(jīng)與TGF-β1過量產(chǎn)生有關。
細胞內(nèi)TGF-β信號傳導途徑的抑制劑適于治療纖維增殖性疾病。特別的是，纖維增殖性疾病包括與TGF-β活性失調(diào)和纖維變性過度有關的腎障礙，包括腎小球腎炎(GN)、例如腎小球膜增殖性GN、免疫GN和新月體性GN。其它腎病癥包括糖尿病腎病、腎間質(zhì)性纖維變性、接受環(huán)孢菌素的移植患者的腎纖維變性和與HIV有關的腎病。膠原蛋白血管障礙包括進行性全身性硬化、多肌炎、硬化性皮炎、皮肌炎、嗜酸性細胞增多性肌膜炎、硬斑病或與雷諾綜合征的發(fā)生有關的那些。由TGF-β活性過度引起的肺纖維變性包括成人呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維變性和間質(zhì)性肺纖維變性，其通常與自身免疫障礙例如全身性紅斑狼瘡和硬化性皮炎、化學接觸或變態(tài)反應有關。與纖維增殖性特征有關的另一種自身免疫障礙是類風濕性關節(jié)炎。
與纖維增殖性病癥有關的眼部疾病包括伴有視網(wǎng)膜復置手術的增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變、伴有眼內(nèi)透鏡植入的內(nèi)障摘出和青光眼后引流手術，所述的眼部疾病與TGF-β1過量產(chǎn)生有關。
與TGF-β1過量產(chǎn)生有關的纖維變性疾病可以分為慢性病癥例如腎、肺和肝纖維變性以及更急性的病癥例如皮膚瘢痕形成和再狹窄(Chamberlain，J.Cardiovascular Drug Reviews，19(4)329-344)。由腫瘤細胞合成和分泌TGF-β1還可以導致免疫抑制，如在患有攻擊性腦或乳腺腫瘤的患者中所看到的那樣(Arteaga等人，(1993)J.Clin.Invest.922569-2576)。在小鼠中利什曼原蟲感染的過程被TGF-β1顯著改變(Barral-Netto等人，(1992)Science 257545-547)。TGF-β1使疾病加重，而TGF-β1抗體在遺傳易感的小鼠中使疾病的發(fā)展停止。在施用TGF-β1后，遺傳抵抗的小鼠即變得對利什曼原蟲感染易感。
已經(jīng)綜述了對細胞外基質(zhì)沉積的深遠作用(Rocco和Ziyadeh(1991)，Nephrology第23卷現(xiàn)刊，Hormones，autocoids and the kidney(激素、內(nèi)分泌物和腎).編者Jay Stein，Churchill Livingston，紐約，第391-410頁；Roberts等人，(1988)Rec.Prog.Hormone Res.44157-197)，并且這些作用包括刺激細胞外基質(zhì)組分的合成和抑制其降解。因為腎小球的結構和濾過性質(zhì)主要由血管系膜和腎小球膜的細胞外基質(zhì)組成所決定，所以并不出人意料的是TGF-β1對腎具有深遠作用。在增殖性腎小球腎炎(Border等人，(1990)Kidney Int.37689-695)和糖尿病腎病(Mauer等人，(1984)J.Clin.Invest.741143-1155)中系膜基質(zhì)的聚積是清楚的并且是這些疾病的主要病理學特征。在人糖尿病性腎小球硬化(晚期神經(jīng)病)中TGF-β1水平被提高了(Yamamoto等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.901814-1818)。在許多動物模型中，TGF-β1是腎纖維變性發(fā)生的重要介質(zhì)(Phan等人，(1990)Kidney Int.37426；Okuda等人，(1990)J.Clin.Invest.86453)。在大鼠中試驗誘導的腎小球腎炎的抑制已經(jīng)被對抗TGF-β1的抗血清(Border等人，(1990)Nature 346371)以及被可以結合TGF-β1的細胞外基質(zhì)蛋白飾膠蛋白聚糖(Border等人，(1992)Nature 360361-363)所證明。
過多的TGF-β1導致皮膚瘢痕組織形成。將中和TGF-β1抗體注射到大鼠的愈合創(chuàng)傷邊緣中已經(jīng)表明抑制瘢痕形成而不干擾創(chuàng)傷愈合的速度或創(chuàng)傷的抗張強度(Shah等人，(1992)Lancet 339213-214)。同時，血管發(fā)生減少、創(chuàng)傷中巨噬細胞和單核細胞的數(shù)目減少以及瘢痕組織中紊亂的膠原蛋白纖維沉積的量減少。
TGF-β1可以是動脈壁進行性增厚的因子，這種進行性增厚是由在氣囊血管成形術后在動脈內(nèi)平滑肌細胞增殖和細胞外基質(zhì)沉積所引起的。再狹窄動脈的直徑通過該增厚可以減小90％，因為直徑的大部分減小是由細胞外基質(zhì)而不是平滑肌細胞體所引起的，所以可能簡單地通過減少過多的細胞外基質(zhì)沉積而再打開這些血管至50％。在體內(nèi)用TGF-β1基因轉染的未受損傷的豬動脈中，TGF-β1基因表達既與細胞外基質(zhì)合成也與增生有關(Nabel等人，(1993)Proc.Natl.Acad.Sci USA 9010759-10763)。TGF-β1誘導的增生不如用PDGF-BB誘導的增生廣泛，但是用TGF-β1轉染子的細胞外基質(zhì)更廣泛。在該基因轉移豬模型中，細胞外基質(zhì)沉積與由FGF-1(FGF的分泌形式)誘導的增生無關(Nabel(1993)Nature 362844-846)。
有多種類型的其中由腫瘤產(chǎn)生的TGF-β1可以是有害的癌癥。在用表達小鼠TGF-β1的載體進行轉染后，MATLyLu大鼠前列腺癌細胞(Steiner和Barrack(1992)Mol.Endocrinol 615-25)和MCF-7人乳腺癌細胞(Arteaga等人，(1993)Cell Growth and Differ.4193-201)變得更具致瘤性和轉移性。在人前列腺和晚期腸癌中，TGF-β1已經(jīng)與血管發(fā)生、轉移和預后不良有關(Wikstrom，P.等人，(1988)Prostate 37；19-29；Saito，H.等人，(1999)Cancer 861455-1462)。在乳腺癌中，預后不良與TGF-β升高有關(Dickson等人，(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84837-841；Kasid等人，(1987)Cancer Res.475733-5738；Daly等人，(1990)J.Cell Biochem.43199-211；Barrett-Lee等人，(1990)Br.J.Cancer 61612-617；King等人，(1989)J.Steroid Biochem.34133-138；Welch等人，(1990)Proc.Natl.Acad.Sci USA 877678-7682；Walker等人，(1992)Eur.J.Cancer 238641-644)，并且通過他莫昔芬治療誘導TGF-β1(Butta等人，(1992)CancerRes.524261-4264)已經(jīng)與他莫昔芬治療乳腺癌失敗有關(Thompson等人，(1991)Br.J.Cancer 63609-614)?？筎GF-β1抗體抑制無胸腺小鼠中MDA-231人乳腺癌細胞的生長(Arteaga等人，(1993)J.Clin.Invest.922569-2576)，這是與脾中天然殺傷細胞活性增加有關的治療。用潛伏的TGF-β1轉染的CHO細胞也表明在裸小鼠中NK活性降低和腫瘤生長增加(Wallick等人，(1990)J.Exp.Med.172177-1784)。因此，由乳腺腫瘤分泌的TGF-β可以引起內(nèi)分泌免疫抑制。高血漿濃度的TGF-β1對晚期乳腺癌患者顯示出預后不良(Anscher等人，(1993)N.Engl.J.Med.3281592-1598)?；加懈哐h(huán)的TGF-β的患者在高劑量化療和自體骨髓移植之前處于肝靜脈梗阻疾病(15-50％的所有患者，其死亡率高達50％)和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(40至60％的所有患者)的高風險中。這些發(fā)現(xiàn)暗示1)TGF-β1的血漿水平升高可以用于鑒別處于風險中的患者，和2)TGF-β1減少可以降低對乳腺癌患者的這些常見治療的發(fā)病率和死亡率。
許多惡性細胞分泌轉化生長因子β(TGF-β)(有效的免疫抑制劑)，這表明TGF-β產(chǎn)生可以代表顯著的腫瘤逃避宿主免疫監(jiān)視的機制。在荷瘤宿主中建立具有中斷的TGF-β信號傳導途徑的白細胞亞群為癌癥的免疫治療提供了有效的措施。具有在T細胞內(nèi)中斷的TGF-β信號傳導途徑的轉基因動物模型能夠消除正常致死的TGF-β過表達的淋巴瘤EL4(Gorelik和Flavell，(2001)Nature Medicine 7(10)1118-1122)。在腫瘤細胞中TGF-β分泌的向下調(diào)節(jié)使宿主中免疫原性恢復，而T-細胞對TGF-β的不敏感性使分化和自身免疫性加速，其要素可以是需要的以抗爭在耐受(tolerised)宿主中的自體抗原表達的腫瘤。TGF-β的免疫抑制作用也已經(jīng)參與基于其CD4/CD8T細胞計數(shù)低于預計免疫響應的HIV患者的亞群(Garba等人，J.Immunology(2002)1682247-2254)。TGF-β-中和抗體能夠在培養(yǎng)物中逆轉該作用，這表明TGF-β信號傳導途徑抑制劑可以適于逆轉HIV患者的該亞組中存在的免疫抑制。
在癌發(fā)生的最早期，TGF-β1可以用作有效的腫瘤抑制劑并且可以介導某些化學預防劑的作用。在惡性瘤的發(fā)育和發(fā)展過程中的某點處，腫瘤細胞顯示出逃脫TGF-β依賴性生長抑制，同時在微環(huán)境中出現(xiàn)生物學活性TGF-β。TGF-β的雙重腫瘤抑制/腫瘤促進作用已經(jīng)在角質(zhì)形成細胞中過表達TGF-β的轉基因系統(tǒng)中被最清楚地闡明了。雖然轉基因對良性皮膚損傷的形成更加抵抗，但是轉基因中轉移性轉變的速度顯著增加(Cui等人，(1996)Cell 86(4)531-42)。在原發(fā)性腫瘤中由惡性細胞產(chǎn)生TGF-β1顯示出隨腫瘤發(fā)展的進行期而增加。在許多主要上皮癌中的研究表明，人癌癥產(chǎn)生TGF-β增加在腫瘤發(fā)展過程中作為相對晚的事件而發(fā)生。另外，該腫瘤相關TGF-β還提供了具有選擇性優(yōu)點的腫瘤細胞并且促進腫瘤發(fā)展。TGF-β對細胞-細胞和細胞-基質(zhì)相互作用的作用導致更大的侵襲和轉移傾向。腫瘤相關TGF-β可以使腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視，因為它是激活淋巴細胞的克隆擴增的有效抑制劑。還已經(jīng)表明TGF-β抑制制管張素的產(chǎn)生。癌癥治療方式例如放射治療和化學治療誘導腫瘤中產(chǎn)生激活的TGF-β，由此選擇對TGF-β生長抑制作用抵抗的惡性細胞的生長暈。因此，這些抗癌治療增加了生長和侵襲力增強的腫瘤的風險和加速這些腫瘤的發(fā)展。在這種情況下，靶向于TGF-β介導的信號轉導的活性劑可能是非常有效的治療策略。已經(jīng)表明，腫瘤細胞對TGF-β的抗性取消了放射治療和化學治療的許多細胞毒作用，并且基質(zhì)中TGF-β的治療依賴性激活甚至可以是有害的，因為它使微環(huán)境更有利于腫瘤發(fā)展并且引起組織損傷而導致纖維變性。開發(fā)TGF-β信號轉導抑制劑可能有益于單獨和與其它治療組合治療晚期癌癥。
化合物適于通過在需要其的患者中抑制TGF-β、通過給患者施用化合物來治療癌癥和受TGF-β影響的其它病癥。TGF-β還適于對抗動脈粥樣硬化(T.A.McCaffreyTGF-βs and TGF-βReceptors in AtherosclerosisCytokine and Growth Factor Reviews 2000，11，103-114)和阿爾茨海默病(Masliah，E.；Ho，G.；Wyss-Coray，T.Functional Role of TGF-βinAlzheimer’s Disease Microvascular InjuryLessons from Transgenic MiceNeurochemistry International 2001，39，393-400)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其鹽具有非常有價值的藥理學性質(zhì)并且耐受良好。
特別的是，它們顯示出抑制TGFβ受體I激酶的性質(zhì)。
本發(fā)明化合物優(yōu)選顯示出有利的生物學活性，其可以在基于酶的試驗、例如如本文描述的試驗中被容易地證明。在這類基于酶的試驗中，本發(fā)明化合物優(yōu)選顯示出和引起抑制作用，其通常通過在適合范圍內(nèi)、優(yōu)選在微摩爾范圍內(nèi)并且更優(yōu)選在納摩爾范圍內(nèi)的IC50值來證明。
如本文所討論的那樣，這些信號傳導途徑與多種疾病有關。因此，本發(fā)明化合物可用于通過與一條或多條所述信號傳導途徑相互作用來預防和/或治療依賴于所述信號傳導途徑的疾病。
因此，本發(fā)明涉及作為本文描述的信號傳導途徑的促進劑或抑制劑、優(yōu)選作為抑制劑的本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明優(yōu)選涉及作為TGFβ信號傳導途徑的促進劑或抑制劑、優(yōu)選作為抑制劑的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明進一步涉及一種或多種本發(fā)明化合物在治療和/或預防由TGFβ活性增加所引起、介導和/或傳播的疾病、優(yōu)選本文描述的疾病中的用途。
因此，本發(fā)明涉及在治療和/或預防所述疾病中作為藥物和/或藥物活性化合物的本發(fā)明化合物和本發(fā)明化合物在制備用于治療和/或預防所述疾病的藥物中的用途以及治療所述疾病的方法，該方法包括將一種或多種本發(fā)明化合物施用于需要該施用的患者。
宿主或患者可以屬于任何哺乳動物類，例如靈長類，特別是人類；嚙齒類，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔類；馬類；牛類；犬類；貓類等。動物模型是實驗研究的對象，提供了用于治療人類疾病的模型。
可以通過體外試驗來測定特別細胞對用本發(fā)明化合物進行的治療的敏感性。典型的是，將細胞的培養(yǎng)物與不同濃度的本發(fā)明化合物合并一段時間，這段時間足以使活性劑誘導細胞死亡或抑制遷移，其通常在約一小時至一周之間。可以應用來自活組織檢查樣品的培養(yǎng)的細胞進行體外試驗。然后對在處理后剩余的活細胞計數(shù)。
劑量取決于應用的特別化合物、特別疾病、患者狀態(tài)等而不同。治療劑量典型地相當?shù)刈阋詼p少靶組織中不希望的細胞群體而保持患者的生存。治療通常繼續(xù)直至相當大的減少已經(jīng)發(fā)生、例如細胞負荷減少至少約50％，并且可以繼續(xù)直至基本上在體內(nèi)不再檢測出不希望的細胞。
為了鑒別信號轉導途徑以及檢測多種信號轉導途徑之間的相互作用，許多科學家已經(jīng)開發(fā)了適合的模型或模型系統(tǒng)，例如細胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉基因動物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。為了測定信號轉導級聯(lián)中的某些時期，可以采用相互作用的化合物以調(diào)節(jié)信號(例如Stephens等人，BiochemicalJ.，2000，351，95-105)。本發(fā)明化合物還可以用作試劑，以在動物和/或細胞培養(yǎng)模型中或者在本申請中所提到的臨床疾病中測定激酶依賴性信號轉導途徑。
激酶活性的測定是本領域技術人員眾所周知的技術。用于應用底物、例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.1996，399，3，第333-338頁)或堿性髓鞘蛋白來測定激酶活性的通用試驗系統(tǒng)在文獻(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，第14535頁)中描述。
為了鑒別激酶抑制劑，多個試驗系統(tǒng)是可利用的。在閃爍親近測定法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和閃爍板(flashplate)試驗中，測定了作為具有γATP的底物的蛋白質(zhì)或肽的放射性磷酸化。在抑制性化合物的存在下，可檢測到放射性信號減弱或者根本沒有信號。另外，均相時間分辨熒光共振能量轉移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術適合作為試驗方法(Sills等人，J.of Biomolecular Screening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA試驗方法應用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。磷酸-AB僅結合磷酸化的底物。可以通過化學發(fā)光、應用第二過氧化物酶結合的抗羊抗體來檢測這種結合(Ross等人，2002，Biochem.J.，即將發(fā)表，原稿BJ20020786)。
現(xiàn)有技術 由WO 2006/125531 A2可知在4-位被苯基環(huán)取代的5-氰基噻吩并吡啶。
WO 2005/034950 A1描述了用作HSP90(熱激蛋白90)抑制劑的進一步的5-氰基噻吩并吡啶。
WO 2005/058315 A1描述了5-氰基噻吩并吡啶在治療乙型肝炎中的用途。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物
其中 R1表示Het， R2、R3各自相互獨立地表示H、A、AlkNH2、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO2A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet1、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH2、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH2)nOH、AlkO(CH2)mHet1或AlkAr，其中取代基R2和R3之一≠H， R2和R3一起還可以是具有1至6個C原子的亞烷基鏈，其中一個或兩個非相鄰的CH2基團可以被N和/或O原子代替和/或其中1至6個H原子可以被A、OH、OA、(CH2)nHet1、SO2A和/或Hal代替， Alk表示具有1至6個C原子的亞烷基，其中1至4個H原子可以被F、Cl和/或Br代替， Cyc表示具有3至7個C原子的環(huán)烷基，其中1至4個H原子可以被A、Ha1、OH和/或OA代替， Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)不飽和和/或芳族雜環(huán)，其可以被A、Hal和/或Ar單、二或三取代， Het1表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A、OH、OA、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代， Ar表示未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO2NH2、SO2NA和/或SO2NAA’單、二或三取代的苯基， A、A’各自相互獨立地表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br代替， Hal表示F、Cl、Br或I， m表示1、2、3、4， n表示0、1、2、3、4。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構體)、對映異構體、外消旋體、非對映異構體以及水合物和溶劑化物。術語化合物的溶劑化物用于表示惰性溶劑分子加合到化合物上，這由它們的相互吸引力而形成。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或者醇化物(alkoxides)。
可藥用衍生物用于表示例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
前藥衍生物用于表示已經(jīng)通過例如烷基或?；⑻腔蚬央谋恍揎椧约霸谏矬w內(nèi)被迅速裂解而形成有效的本發(fā)明化合物的本發(fā)明化合物。這些前藥衍生物還包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。
表述“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥物活性化合物的量，所述的生物學或醫(yī)學響應是例如研究者或醫(yī)師所尋找或期望的。
另外，表述“治療有效量”表示與沒有接受該量的相應的個體相比具有以下結果的量 改善治療、愈合、預防或消除疾病、綜合征、病癥、不適(complaint)、障礙或副作用，或者還減慢疾病、不適或障礙的發(fā)展。
表述“治療有效量”還包括有效增強正常生理學功能的量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的混合物，例如，如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的兩種非對映異構體的混合物。
這些特別優(yōu)選是立體異構化合物的混合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽以及制備根據(jù)權利要求1至7的式I化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于 a)對于制備其中R2、R3＝H的式I化合物， 將式II化合物與式III化合物反應，
其中R1具有權利要求1中所示的含義， H2N-CO-CH2-ZIII 其中 Z表示Cl、Br、I或者游離或反應性功能修飾的OH基團， 得到式IV化合物
其中R1具有權利要求1中所示的含義， 隨后將產(chǎn)生的式IV化合物環(huán)化，得到式I化合物， 或者 b)對于制備其中兩個基團R2、R3中至少一個≠H的式I化合物， 式IV化合物中的游離氨基被Hal代替， 得到式V化合物
其中R1具有權利要求1中所示的含義， 將式V化合物與式VI化合物反應，
其中R2和R3具有權利要求1中所示的含義，但是兩個基團R2、R3中至少一個≠H， 得到式VII化合物，
其中R1、R2、R3具有權利要求1中所示的含義，但是兩個基團R2、R3中至少一個≠H， 隨后將產(chǎn)生的式VII化合物環(huán)化，得到式I化合物， 和/或 c)將式I的堿或酸轉化為其鹽之一。
本發(fā)明還涉及這些化合物的水合物和溶劑化物。化合物的溶劑化物用于表示惰性溶劑分子加合到化合物上，這由它們的相互吸引力而形成。溶劑化物例如有一水合物或二水合物或者醇化物。
本發(fā)明的式I化合物還可以以互變異構形式存在。式I包括所有這些互變異構形式。
可藥用衍生物用于表示例如本發(fā)明化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
前藥衍生物用于表示已經(jīng)被例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾以及在生物體內(nèi)被迅速裂解而形成有效的本發(fā)明化合物的式I化合物。
這些前藥衍生物還包括本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，如例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述的那些。
表述“有效量”表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥物活性化合物的量，所述的生物學或醫(yī)學響應是例如研究者或醫(yī)師所尋找或期望的。
另外，表述“治療有效量”表示與沒有接受該量的相應的個體相比具有以下結果的量 改善治療、愈合、預防或消除疾病、綜合征、病癥、不適、障礙或副作用，或者還減慢疾病、不適或障礙的發(fā)展。
表述“治療有效量”還包括有效增強正常生理學功能的量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如，如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的兩種非對映異構體的混合物。
這些特別優(yōu)選是立體異構化合物的混合物。
對于出現(xiàn)一次以上的所有基團，其含義相互獨立。
上下文中，基團R1、R2和R3具有式I中所示的含義，另有清楚地說明除外。
A和A’相互獨立地表示無支鏈(直鏈)或支鏈并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的烷基。A特別優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，而且還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A非常特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基，而且還有氟甲基、二氟甲基或溴甲基。獨立于進一步的取代，Cyc是環(huán)烷基并且優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，特別是環(huán)丙基和環(huán)丁基。
Alk表示C1-C10亞烷基，優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基或亞癸基、異亞丙基、異亞丁基、仲亞丁基、1-、2-或3-甲基亞丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基亞丙基、1-乙基亞丙基、1-、2-、3-或4-甲基亞戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亞丁基、1-或2-乙基亞丁基、1-乙基-1-甲基亞丙基、1-乙基-2-甲基亞丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基亞丙基。優(yōu)選C1-C6亞烷基，特別優(yōu)選亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基。
Ar表示例如苯基、鄰-、間-或對-甲苯基、鄰-、間-或對-乙基苯基、鄰-、間-或對-丙基苯基、鄰-、間-或對-異丙基苯基、鄰-、間-或對-叔丁基苯基、鄰-、間-或對-羥基苯基、鄰-、間-或對-甲氧基苯基、鄰-、間-或對-乙氧基苯基、鄰-、間-或對-氟苯基、鄰-、間-或對-溴苯基、鄰-、間-或對-氯苯基、鄰-、間-或對-亞磺酰氨基苯基、鄰-、間-或對-(N-甲基亞磺酰氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二甲基亞磺酰氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N-乙基-N-甲基亞磺酰氨基)苯基、鄰-、間-或對-(N，N-二乙基-亞磺酰氨基)苯基，進一步優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar優(yōu)選表示未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO2NH2、SO2NA和/或SO2NAA’單、二或三取代的苯基。Ar特別優(yōu)選是被SO2NH2、SO2NA或SO2NAA’單取代的苯基。
與進一步的取代無關，Het表示例如1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進一步優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基，特別優(yōu)選苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-或5-基、苯并呋喃-3-、4-、5-或6-基、苯并噻吩-3-、4-、5-或6-基、苯并-1，2，5-噻二唑-5-或6-基、咪唑并[1，2a]吡啶-2-、3-、4-、5-、6-、7-基、5-苯基-噁唑-3-或4-基、呋喃-2-或3-基、咪唑-4-基、5-苯基呋喃-2-、3-或4-基。
雜環(huán)基團還可以部分或全部被氫化。
因此，Het可以例如是2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基、2，3，-二氫苯并-1，4-二噁烯-5-或6-基，進一步優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het優(yōu)選表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A和/或Hal單、二或三取代。
Het特別優(yōu)選表示具有1至3個N、O和/或S原子的二環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A和/或Hal單或二取代，其中A優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基。
Het1優(yōu)選表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A、OH、OA、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單或二取代。
在進一步的實施方案中，Het1特別優(yōu)選表示哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、呋喃、四氫吡喃、吡啶、吡咯、吲哚、吲唑、異噁唑或咪唑，其各自是未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單或二取代，其中A優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或三氟甲基，Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br，OA優(yōu)選表示甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且在SO2A中A優(yōu)選是甲基、乙基、丙基或丁基。
非常特別優(yōu)選哌啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉、呋喃、四氫吡喃、四氫呋喃、吲唑、異噁唑或咪唑，其各自是未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單或二取代，其中A優(yōu)選表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或三氟甲基，Hal優(yōu)選表示F或Cl，OA優(yōu)選表示甲氧基、乙氧基或丙氧基，并且在SO2A中A優(yōu)選是甲基、乙基、丙基或丁基。
Ar表示被SO2NH2、SO2NA或SO2NAA’單取代的苯基，其中特別優(yōu)選SO2NH2。
式I化合物可以具有一個或多個手性中心，并且因此可以以多種立體異構形式存在。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中所述基團中至少一個具有以上所示的優(yōu)選含義之一的式I化合物。化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物的某些優(yōu)選組可以通過以下亞式Ia至Im表示，這些亞式符合式I并且其中沒有被更詳細指明的基團具有式I中所示的含義，但是其中 在Ia中，R2表示H、A、AlkNH2、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO2A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet1、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH2、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH2)nOH、AlkO(CH2)mHet1或AlkAr，并且 R3表示H； 在Ib中，R2和R3一起還可以是具有1至5個C原子的亞烷基鏈，其中一個非相鄰CH2基團可以被N或O原子代替和/或其中1或2個H原子可以被A、OH、OA、(CH2)nHet1和/或SO2A代替， 在Ic中，Alk表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基； 在Id中，Cyc表示環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷，其各自可以是未取代的或者被OH或OA單取代； 在Ie中，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)不飽和和/或芳族雜環(huán)，其可以被A、Hal和/或Ar單、二或三取代， 在If中，Het表示苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并-1，2，5-噻二唑基、吲哚基、異吲哚基、2，3，-二氫苯并-1，4-二噁烯基、苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-2-氧代呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯基異噁唑基、呋喃基、苯基呋喃基、咪唑基，其各自可以被A和/或Hal單或二取代； 在Ig中，Het表示吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、2，3，-二氫苯并-1，4-二噁烯基、苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并-1，2，5-噻二唑基、咪唑并[1，2a]-吡啶基，其各自可以被A所單或二取代； 在Ih中，Het1表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其可以被A、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，或者 在Ii中，Het1具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其可以被A和/或＝O(羰基氧)單或二取代， 在Ij中，Het1表示哌嗪基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、咪唑基，其各自可以是未取代的或者被A和/或＝O(羰基氧)單或二取代， 在Ik中，Ar表示被SO2NH2、SO2NA或SO2NAA’單取代的苯基； 在Il中，A、A’具有1-6個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替， 在Im中，R1表示Het， R2表示H、A、AlkNH2、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO2A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet1、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH2、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH2)nOH、AlkO(CH2)mHet1或AlkAr， R3表示H， R2和R3一起還可以是具有1至5個C原子的亞烷基鏈，其中一個非相鄰CH2基團可以被N或O原子代替和/或其中1個H原子可以被A、OH、OA、(CH2)nHet1或SO2A代替， Alk表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基， Cyc表示環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷或環(huán)己烷，其各自可以是未取代的或者被OH單取代， Het表示苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并-1，2，5-噻二唑基、吲哚基、異吲哚基、2，3，-二氫苯并-1，4-二噁烯基、苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫-2-氧代呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯基異噁唑基、呋喃基、苯基呋喃基、咪唑基，其各自可以被A和/或Hal單或二取代， Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以被A和/或＝O(羰基氧)單或二取代， Ar表示被SO2NH2、SO2NA或SO2NAA’單取代的苯基； A、A’表示具有1-6個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F和/或Cl代替， Hal表示F、Cl、Br或I， m表示1、2、3、4， n表示0、1、2、3、4。
另外，本發(fā)明化合物以及制備其的原料還可以通過本身已知的方法、如在文獻中(例如在標準著作中，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)描述的方法制備，它們在已知的并且適于所述反應的反應條件下是精確的。
此處還可以應用此處沒有被更詳細提及的本身已知的變通實施方案。
如果需要的話，也可以不通過從反應混合物中分離它們而是通過立即將它們進一步轉化為本發(fā)明化合物而在原位形成原料。
起始化合物通常是已知的。但是，如果它們是新的，則可以通過本身已知的方法制備它們。
其中R2和R3＝H的式I化合物可以優(yōu)選通過將式II化合物與式III化合物反應而獲得。
式II和III化合物通常是已知的。如果它們不是已知的，則可以通過本身已知的方法制備它們。
在式III化合物中，Z優(yōu)選表示Cl、Br、I或者反應性修飾的OH基團、例如具有1-6個C原子的烷基磺?；趸?優(yōu)選甲基磺?；趸?或具有6-10個C原子的芳基磺?；趸?優(yōu)選苯基-或對-甲苯基磺酰基氧基)。Z特別優(yōu)選表示Cl。
反應通過本領域技術人員已知的方法進行。
反應優(yōu)選在堿性條件下進行。適合的堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有機堿，例如哌啶或二乙醇胺。
反應在適合的惰性溶劑中進行。
適合的惰性溶劑是例如烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇單甲基或單乙基醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
溶劑特別優(yōu)選例如是水和/或四氫呋喃。
在反應中，首先形成式IV化合物，隨后將其環(huán)化，得到式I化合物。式IV化合物可以被分離為中間體并且例如用作用于制備其中兩個基團R2、R3中至少一個≠H的式I化合物的起始化合物。
取決于所用的條件，反應時間在幾分鐘至14天之間，反應溫度在約-30°至140°之間，通常在-10°至130°之間，特別在約30°至約125°之間。
其中兩個基團R2、R3中至少一個≠H的式I化合物可以優(yōu)選通過如下方法獲得首先將式IV化合物中的游離氨基與Hal交換，CSF CSF將產(chǎn)生的式V化合物與式VI化合物反應，得到式VII化合物，隨后將后者環(huán)化。
反應優(yōu)選在如上描述的惰性溶劑中進行，特別優(yōu)選丙酮、乙腈和/或乙醇。
取決于所用的條件，反應時間在幾分鐘至14天之間，反應溫度在約-30°至140°之間，通常在-10°至130°之間，特別在約30°至約125°之間。
藥用鹽和其它形式 所述的本發(fā)明化合物可以以其最終的非鹽形式應用。另一方面，本發(fā)明還包括其可藥用鹽形式的這些化合物的用途，其可以通過本領域已知的方法衍生自多種有機和無機酸和堿。式I化合物的可藥用鹽形式通常通過常規(guī)方法制備。如果式I化合物含有羧基，則其適合的鹽之一可以通過將化合物與適合的堿反應得到相應的堿加成鹽而形成。這類堿是例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿金屬醇鹽，例如乙醇鉀和丙醇鈉；以及多種有機堿，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。式I化合物的鋁鹽同樣被包括在內(nèi)。對于某些式I化合物而言，酸加成鹽可以通過將這些化合物用可藥用有機和無機酸處理而形成，所述的有機和無機酸是例如氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，其它無機酸及其相應的鹽例如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等，以及烷基-和單芳基磺酸鹽例如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽，和其它有機酸及其相應的鹽例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。因此，式I化合物的可藥用酸加成鹽包括以下鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、粘酸鹽(來自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、palmoate、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽，但是這不表示限制。
另外，本發(fā)明化合物的堿鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵(III)、鐵(II)、鋰、鎂、錳(III)、錳(II)、鉀、鈉和鋅鹽，但是這不旨在表示限制。在以上提及的鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽鈉和鉀鹽，以及堿土金屬鹽鈣和鎂鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的式I化合物的鹽包括如下堿的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、還包括天然存在的取代的胺、環(huán)胺，以及堿離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N’-二芐乙二胺(二芐乙二胺(benzathine))、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲胺(氨基丁三醇)，但是這不旨在表示限制。
可以應用例如如下物質(zhì)將含有堿性含氮基團的本發(fā)明化合物季銨化(quaternised)(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴化物。可以應用這類鹽來制備本發(fā)明的水溶性和油溶性化合物。
優(yōu)選的以上提及的藥用鹽包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、扁桃酸鹽、葡甲胺、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基丁三醇，但是這不旨在表示限制。
式I化合物的堿性化合物的酸加成鹽通過將游離堿形式與足量的所需酸接觸、以常規(guī)方式形成鹽來制備。游離堿可以通過將鹽形式與堿接觸并且以常規(guī)方式分離游離堿而重新產(chǎn)生。游離堿形式在某方面對于某些物理性質(zhì)、例如在極性溶劑中的溶解性不同于其相應的鹽形式；但是，對于本發(fā)明的目的，在其它方面鹽對應于其各自的游離堿形式。
如提及的那樣，式I化合物的可藥用堿加成鹽用金屬或胺、例如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成。優(yōu)選的金屬是鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺是N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明的酸性化合物的堿加成鹽通過將游離酸形式與足量的所需堿接觸、以常規(guī)方式形成鹽來制備。游離酸可以通過將鹽形式與酸接觸并且以常規(guī)方式分離游離酸而重新產(chǎn)生。游離酸形式在某方面對于某些物理性質(zhì)、例如在極性溶劑中的溶解性不同于其相應的鹽形式；但是，對于本發(fā)明的目的，在其它方面鹽對應于其各自的游離酸形式。
如果本發(fā)明化合物含有一個以上能夠形成這種類型的可藥用鹽的基團，則本發(fā)明還包括多鹽。典型的多鹽形式包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺、二磷酸鹽、二鈉和三鹽酸鹽，但是這不旨在表示限制。
對于上述內(nèi)容，可以看出，在本文中表述“可藥用鹽”用于表示包含其鹽之一形式的式I化合物的活性化合物，特別是如果與活性化合物的游離形式或者早先應用的活性化合物的任何其它鹽形式相比，該鹽形式使活性化合物的藥物動力學性質(zhì)得到改善的話?；钚曰衔锏目伤幱名}形式還可以第一次提供具有所需藥物動力學性質(zhì)的該活性化合物，這種藥物動力學性質(zhì)是其早先沒有的并且可以甚至在其體內(nèi)治療效能方面對該活性化合物的藥效學產(chǎn)生正面影響。
本發(fā)明的式I化合物由于其分子結構而可以是手性的，并且因此可以以多種對映異構形式存在。因此，它們可以以外消旋形式或旋光活性形式存在。
因為式I化合物的外消旋體或立體異構體的藥物活性可以不同，所以可以期望應用對映異構體。在這些情況中，可以通過本領域技術人員已知的或者甚至本身在合成中采用的化學或物理學方法將終產(chǎn)物或甚至中間體分離成對映異構化合物。
在外消旋胺的情況中，通過與旋光活性拆分劑反應而從混合物中形成非對映異構體。適合的拆分劑的實例是旋光活性酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適合的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?的R和S形式，或者多種旋光活性樟腦磺酸。借助于旋光活性拆分劑(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三醋酸纖維素或其它碳水化合物衍生物或者在硅膠上固定化的手性衍生的甲基丙烯酸酯聚合物)進行色譜對映異構體拆分也是有利的。適于該目的的洗脫劑是水性或醇性溶劑混合物，例如82∶15∶3比例的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明進一步涉及化合物和/或其生理學上可接受的鹽在特別是通過非化學方法制備藥物(藥物組合物)中的用途。它們可以在此處與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或佐劑，如果需要的話，還有一種或多種另外的活性化合物組合被轉化為適合的劑型。
本發(fā)明進一步涉及藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括所有比例的其混合物，以及任選的賦形劑和/或佐劑。
藥物制劑可以以劑量單位的形式施用，所述的劑量單位包含預定量的活性化合物/劑量單位。該單位可以包含例如0.1mg至3g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明化合物，這取決于所治療的病癥、施用方法以及患者的年齡、重量和病癥，或者藥物制劑可以以劑量單位的形式施用，所述的劑量單位包含預定量的活性化合物/劑量單位。優(yōu)選的劑量單位制劑是包含如上所示的每日劑量或部分劑量或者其相應部分的活性化合物的那些。另外，可以應用通常是藥學領域中已知的方法來制備這種類型的藥物制劑。
藥物制劑可以適于通過任何需要的適合方法施用，例如通過口服(包括口腔或舌下)、直腸、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))方法施用?？梢詰盟帉W領域中已知的所有方法、通過例如將活性化合物與賦形劑或佐劑合并來制備這類制劑。
適于口服施用的藥物制劑可以作為單獨單位施用，所述的單獨單位例如膠囊劑或片劑；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；可食用泡沫或泡沫食物；或者水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。
因此，例如，在以片劑或膠囊劑形式進行的口服施用的情況中，可以將活性成分組分與口服無毒的并且可藥用的惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等合并。散劑通過如下方法制備將化合物粉碎成適合細的大小并且將其與以類似方式粉碎的藥物賦形劑、例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。矯味劑、防腐劑、分散劑和染料同樣可以存在。
膠囊劑通過如下方法制備按照上述方法制備粉末混合物并且將其裝入成形的明膠殼中。在裝填操作之前，可以將助流劑和潤滑劑例如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇加入到粉末混合物中。同樣可以加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以在膠囊劑已經(jīng)被服用后提高藥物的利用度。
另外，如果需要或必要的話，同樣可以將適合的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料摻入到混合物中。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制成的甜味劑、天然和合成橡膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或海藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等。片劑例如通過如下方法配制制備粉末混合物，將該混合物制?；蚋煞▔褐?，加入潤滑劑和崩解劑，并且將整體混合物壓制，得到片劑。粉末混合物通過如下方法制備將以適合方式粉碎的化合物與如上描述的稀釋劑或基質(zhì)以及任選的粘合劑例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑例如石蠟、吸收促進劑例如季鹽和/或吸收劑例如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣混合。可以通過如下方法將粉末混合物制粒將其用粘合劑例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠漿(acadia mucilage)或者纖維素或聚合物材料的溶液潤濕，并且將其過篩壓制。作為制粒的可選擇方法，可以將粉末混合物通過壓片機，產(chǎn)生形狀不均勻的團塊，將其破碎而形成顆粒。可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油將顆粒潤滑以阻止與片劑鑄模粘著。然后將潤滑的混合物壓制，得到片劑。還可以將本發(fā)明化合物與自由流動的惰性賦形劑合并，然后直接壓制，得到片劑而不進行制?；蚋煞▔褐撇襟E。包含蟲膠密封層、糖或聚合物材料層和蠟光澤層的透明或不透明的保護層可以存在?？梢詫⑷玖霞尤胫吝@些包衣中以能夠區(qū)分不同的劑量單位。
口服液體例如溶液劑、糖漿劑和酏劑可以以劑量單位的形式制備以使給定的量包含預定量的化合物。糖漿劑可以通過將化合物溶解在含有適合矯味劑的水溶液中制備，而酏劑應用無毒的醇性載體制備?；鞈覄┛梢酝ㄟ^將化合物分散在無毒的載體中來配制。同樣可以加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、矯味添加劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或者其它人工甜味劑等。
如果需要的話，可以將用于口服施用的劑量單位制劑包囊于微囊中。制劑還可以以釋放被延長或延遲的方式例如通過將顆粒物質(zhì)用聚合物、蠟等包衣或包埋于其中來制備。
還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式例如小單室囊泡、大單室囊泡和多室囊泡來施用式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物。脂質(zhì)體可以由多種磷脂例如膽固醇、硬脂酰胺或磷脂酰膽堿而形成。
還可以應用單克隆抗體作為偶聯(lián)有化合物分子的單獨載體來遞送式I化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物?；衔镞€可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯基酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬酰氨基苯酚或被棕櫚?；〈木垩趸蚁┒嗑圪嚢彼??；衔锟梢赃M一步與適于實現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解聚合物偶聯(lián)，所述聚合物是例如聚乳酸、聚-ε-內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適于透皮施用的藥物制劑可以作為用于與接受者的表皮長時間緊密接觸的獨立硬膏劑施用。因此，例如活性化合物可以從硬膏劑中通過如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的通用術語中描述的離子電滲療法進行遞送。
適于局部施用的藥物化合物可以被配制成軟膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
對于治療眼部或其它外部組織例如口和皮膚而言，制劑優(yōu)選作為局部軟膏劑或乳膏劑應用。在產(chǎn)生軟膏劑的制劑的情況中，活性化合物可以與石蠟性或水混溶性乳膏劑基質(zhì)一起應用?？蛇x擇的是，活性化合物可以被配制產(chǎn)生具有水包油型乳膏劑基質(zhì)或油包水型基質(zhì)的乳膏劑。
適于局部應用于眼的藥物制劑包括其中活性化合物被溶解或混懸在適合的載體、特別是水性溶劑中的滴眼劑。
適于局部應用于口中的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸施用的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式施用。
其中載體物質(zhì)是固體的適于鼻施用的藥物制劑包含粒度例如在20-500微米范圍內(nèi)的粗粉，其以其中采用鼻吸的方式、即通過經(jīng)鼻道從靠近鼻的含有粉末的容器中迅速吸入進行施用。適于作為含有液體作為載體物質(zhì)的鼻噴霧劑或滴鼻劑施用的制劑包括在水或油中的活性成分溶液。
適于通過吸入施用的藥物制劑包括細顆粒狀粉末或霧滴，其可以通過多種類型的含有氣霧劑的加壓分配器、霧化器或吹入器而產(chǎn)生。
適于陰道施用的藥物制劑可以作為陰道栓、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑施用。
適于非腸道施用的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射溶液劑，其包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，通過這些物質(zhì)使制劑與所治療的接受者的血液等滲；以及水性和非水性無菌混懸劑，其可以包含混懸介質(zhì)和增稠劑。制劑可以在單劑量或多劑量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并且以冷凍干燥(凍干)的狀態(tài)貯存，以便只需要在應用前立即加入無菌的載體液體、例如注射用水。按照處方制備的注射溶液劑和混懸劑可以由無菌的粉末、顆粒和片劑來制備。
不言自明，除了以上特別提及的組分外，對于特別類型的制劑而言，制劑還可以包含本領域常見的其它物質(zhì)；因此，例如，適于口服施用的制劑可以包含矯味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如人或動物的年齡和重量、需要治療的精確的病癥及其嚴重性、制劑的性質(zhì)和施用方法，并且最終其由治療醫(yī)師或獸醫(yī)來確定。但是，用于治療的本發(fā)明化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天的范圍內(nèi)并且特別典型地在1至10mg/kg體重/天的范圍內(nèi)。因此，用于重量為70kg的成年哺乳動物的每天的實際量通常在70至700mg之間，其中該量可以作為單劑量每天施用或者通常以一系列部分劑量(例如2、3、4、5或6份)每天施用，以便總的每日劑量相同。其鹽或溶劑化物或者生理功能衍生物的有效量可以被確定為式I化合物本身的有效量的一部分。可以認為，類似的劑量適于治療以上提及的其它病癥。
本發(fā)明涉及藥物，該藥物包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括所有比例的其混合物，以及任選的賦形劑和/或佐劑和至少一種進一步的藥物活性化合物。
本發(fā)明進一步涉及式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物在制備用于治療和/或抗爭癌癥、腫瘤生長、轉移性生長的藥物中的用途，其中腫瘤選自鱗狀上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、腎腫瘤、頭與頸腫瘤、食道腫瘤、頸(cervix)腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤、肺腫瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、結腸癌、乳腺癌、血液和免疫系統(tǒng)腫瘤、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病。
進一步的藥物活性化合物優(yōu)選是化學治療劑，特別是抑制血管發(fā)生并由此抑制腫瘤細胞的生長和播散的那些；此處優(yōu)選VEGF受體抑制劑、包括針對VEGF受體的核酶(robozymes)和反義以及制管張素和內(nèi)皮生長抑素。
可以與本發(fā)明化合物組合應用的抗腫瘤劑的實例通常包括烷基化劑，抗代謝物；表葉毒素(epidophyllotoxin)；抗腫瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌或鉑配位絡合物。
抗腫瘤劑優(yōu)選選自以下種類蒽環(huán)類、長春花藥物類、絲裂霉素類、博來霉素類、細胞毒核苷類、埃博霉素類(epothilone)、浙皮海綿內(nèi)酯類(discodermolide)、蝶啶類、diynenes和鬼臼毒素類。
在所述種類中特別優(yōu)選例如去甲柔紅霉素、柔紅霉素、氨喋呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤(methopterin)、二氯甲氨蝶呤、絲裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷一磷酸、阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、腺苷、噴司他丁、紅羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、克拉屈濱、6-巰嘌呤、吉西他濱、胞嘧啶阿糖胞苷(cytosinarabinoside)、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物、例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法侖、長春堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、環(huán)氧長春堿和紫杉醇。其它優(yōu)選的抗腫瘤劑選自雌莫司汀、卡鉑、環(huán)磷酰胺、博來霉素、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺(ifosamide)、美法侖、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、達卡巴嗪、L-天冬酰胺酶、喜樹堿、CPT-11、托泊替康、阿拉伯糖胞嘧啶、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干擾素和白細胞介素。
進一步的藥物活性化合物優(yōu)選是抗生素。優(yōu)選的抗生素選自放線菌素D、柔紅霉素、伊達比星、表柔比星、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素、絲裂霉素。
進一步的藥物活性化合物優(yōu)選是酶抑制劑。優(yōu)選的酶抑制劑選自組蛋白脫乙酰抑制劑(例如辛二酰苯胺異羥肟酸[SAHA])和酪氨酸激酶抑制劑(例如ZD 1839[Iressa])。
進一步的藥物活性化合物優(yōu)選是核輸出(export)抑制劑。核輸出抑制劑阻止生物聚合物(例如RNA)從細胞核中表達。優(yōu)選的核輸出抑制劑選自callystatin、來普霉素B(leptomycin B)、ratjadone。
進一步的藥物活性化合物優(yōu)選是核輸出抑制劑。核輸出抑制劑阻止生物聚合物(例如RNA)從細胞核中表達。優(yōu)選的核輸出抑制劑選自callystatin、來普霉素B、ratjadone。
進一步的藥物活性化合物優(yōu)選是免疫抑制劑。優(yōu)選的免疫抑制劑選自雷帕霉素、CCI-779(Wyeth)、RAD001(Novartis)、AP23573(AriadPharmaceuticals)。
本發(fā)明還涉及套盒(藥盒)，其包含單獨的如下包裝 (a)有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括所有比例的其混合物， 和 (b)有效量的進一步的藥物活性化合物。
套盒包含適合的容器，例如盒、單個瓶、袋或安瓿。套盒可以例如包含單獨的安瓿，每個安瓿含有有效量的式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括所有比例的其混合物以及有效量的溶解或凍干形式的進一步的藥物活性化合物。
本發(fā)明化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物適合作為用于哺乳動物、特別是人的藥物活性化合物來制備用于治療和/或抗爭癌癥、腫瘤生長、轉移性生長、纖維變性、再狹窄、HIV感染、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化和/或用于促進創(chuàng)傷愈合的藥物。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物在制備用于治療和/或抗爭癌癥、腫瘤生長、轉移性生長、纖維變性、再狹窄、HIV感染、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化和/或用于促進創(chuàng)傷愈合的藥物中的用途。
特別優(yōu)選用于治療疾病的用途，其中疾病是實體瘤。實體瘤優(yōu)選選自鱗狀上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、腎腫瘤、頭與頸腫瘤、食道腫瘤、頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤和/或肺腫瘤。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權利要求1的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療實體瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與選自如下的化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑，4)細胞毒劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)進一步的血管發(fā)生抑制劑。
實體瘤進一步優(yōu)選選自肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、結腸癌和乳腺癌。
進一步優(yōu)選用于治療血液和免疫系統(tǒng)腫瘤、優(yōu)選用于治療選自急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病和/或慢性淋巴細胞白血病的腫瘤的用途。
本化合物還適于與已知的抗癌劑組合。這些已知的抗癌劑包括如下化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒劑、抗增殖劑、異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉錄酶抑制劑和進一步的血管發(fā)生抑制劑。本化合物特別適于與放射治療同時施用。與放射治療組合抑制VEGF的協(xié)同作用已經(jīng)在本領域中有描述(參見WO 00/61186)。
因此，本發(fā)明還涉及根據(jù)權利要求1的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療實體瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與放射治療和選自如下的化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑，4)細胞毒劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)進一步的血管發(fā)生抑制劑。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是干擾或抑制雌激素與受體結合的化合物而不考慮機制。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基-丙酸酯、4，4’-二羥基二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是干擾或抑制雄激素與受體結合的化合物而不考慮機制。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺以及其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
“類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑”指的是干擾或抑制類視黃醇與受體結合的化合物而不考慮機制。這類類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反-N-(4’-羥基苯基)維甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基-維甲酰胺。
“細胞毒劑”指的是主要通過直接作用于細胞功能而導致細胞死亡或者抑制或干擾細胞減數(shù)分裂的化合物，包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓撲異構酶抑制劑。
細胞毒劑的實例包括但不限于tirapazimine、sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚鉑(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、右旋異環(huán)磷酰胺、順-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100(反式、反式、反式)雙-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarisidinyl精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3’-去氨基-3’-嗎啉代-13-去氧代-10-羥基去甲柔紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺?；峒t霉素(參見WO 00/50032)。
微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3’，4’-二脫氫-4’-脫氧基-8’-去長春堿(norvincaleukoblastine)、多西紫杉醇、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、隱藻素(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、無水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓撲異構酶抑制劑是例如托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3’，4’-O-外亞芐基教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI 1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基-氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲基二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6，9-雙[(2-氨基-乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]-吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。
“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代謝物例如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(ocfosfate)、fosteabine氫氧化鈉、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉賓(nelzarabine)、2’-脫氧基-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-脫氧基胞苷、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧基-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四烷二烯?；鵠甘氨酰氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩?；?L-谷氨酸、氨基喋呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氫吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脫氧基-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲。除了在“血管發(fā)生抑制劑”下所列的那些外，“抗增殖劑”還包括生長因子的單克隆抗體例如曲妥單抗，以及腫瘤抑制基因例如p53，其可以通過重組病毒介導基因轉移進行傳遞(例如參見美國專利號6,069,134)。
測定TGF-β受體I激酶抑制劑的細胞試驗 作為實例，測定了抑制劑消除TGF-β介導的生長抑制的能力。
將肺上皮細胞系Mv1Lu的細胞以規(guī)定的細胞密度接種在96孔微量滴定板中，并且在標準條件下培養(yǎng)16小時。隨后將培養(yǎng)基用包含0.5％FCS和1ng/mL TGF-β的培養(yǎng)基代替，并且以規(guī)定的濃度、通常以具有5倍步驟的稀釋系列的形式加入試驗物質(zhì)。溶劑DMSO的濃度恒定于0.5％。48小時后，對細胞進行結晶紫染色。將結晶紫從固定細胞中提取后，通過分光光度法、在550nm處測定吸收。其可以用作定量測定存在的粘附細胞并且由此定量測定在培養(yǎng)過程中細胞的增殖。
測定抑制劑抑制TGF-β促進的作用vermittelten Wirkungen的效能的體外(酶)試驗 作為384孔閃爍板試驗進行了激酶試驗。
在30℃下，將31.2nM GST-ALK5、439nM GST-SMAD2和3mMATP(含有0.3μCi 33P-ATP/孔)以不含或含有試驗物質(zhì)(5-10種濃度)的35μL總體積(20mM HEPES、10mM MgCl、5mM MnCl、1mM DTT、0.1％BSA，pH7.4)培養(yǎng)45分鐘。應用25μL 200mM EDTA溶液使反應終止，30分鐘后在室溫下抽吸過濾，并且將孔用100μL 0.9％NaCl溶液洗滌3次。在TopCount中測定放射性。應用RS1計算IC50值。
表1TGF-β的抑制 上下文中，所有溫度以℃表示。在以下實施例中，“常規(guī)處理”表示如果需要的話加入水，如果需要的話將pH值調(diào)節(jié)至2至10之間，取決于終產(chǎn)物的組成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，并且將產(chǎn)物通過硅膠色譜法和/或通過結晶進行純化。在硅膠上的Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜法(MS)EI(電子轟擊電離)M+ FAB(快原子轟擊)(M+H)+ ESI(電噴霧電離)(M+H)+ APCI-MS(大氣壓化學電離-質(zhì)譜法)(M+H)+。
保留時間Rt[分鐘]通過HPLC進行測定 柱Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2(訂單編號1.51450.0001)，來自默克(Merck)公司 梯度5.0分鐘，t＝0分鐘，A∶B＝95∶5，t＝4.4分鐘A∶B＝25∶75，t＝4.5分鐘至t＝5.0分鐘A∶B＝0∶100 流速3.00mL/分鐘 洗脫劑A水+0.1％TFA(三氟乙酸)， 洗脫劑B乙腈+0.08％TFA 波長220nm LC-MS條件 具有以下特征的Hewlett Packard HP 1100系列系統(tǒng)離子源電噴霧(陽極模式)；掃描100-1000m/e；碎裂電壓60V；氣體溫度300℃，DAD220nm。
流速2.4mL/分鐘，所用的分流器在DAD后將MS的流速降低為0.75mL/分鐘。
柱Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 溶劑LiChrosolv級別，來自默克KGaA 溶劑AH2O(0.01％TFA) 溶劑BACN(0.008％TFA) 梯度 20％B→100％B0分鐘至2.8分鐘 100％B2.8分鐘至3.3分鐘 100％B→20％B3.3分鐘至4分鐘 在以下實施例中所示的保留時間Rf[分鐘]和M+H+數(shù)據(jù)MW是LC-MS測定的測定結果。
實施例1 用于制備其中R2和R3各自表示H的式I化合物的通用反應流程圖
3，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A1”)的制備 1.1首先，將2.685g丙二腈和4.196g氰基硫代乙酰胺加入至6.0g苯并呋喃-2-甲醛(“E1”)的200mL乙醇溶液中。然后加入203.2μL哌啶，在90℃下，將產(chǎn)生的紅色-棕色懸浮液煮沸3小時，隨后在室溫下攪拌16小時。分離沉淀出的物質(zhì)(黃色和橙色結晶)，用乙醇和二氯甲烷洗滌并且干燥，得到8.1530g 6-氨基-4-苯并呋喃-2-基-2-硫代-1，2-二氫吡啶-3，5-二腈和2，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-2H-噻喃-3，5-二腈的混合物(“1”)，其可以未經(jīng)純化而進一步反應。
1.2將1當量氫氧化鉀水溶液和320mg 2-氯乙酰胺加入至1.0g按照1.1制備的混合物(“1”)的15mL DMF溶液中。1小時后，再次加入1當量氫氧化鉀溶液，并且在室溫下將混合物攪拌16小時。分離沉淀物，用水和二氯甲烷洗滌并且干燥，得到192mg 2-(6-氨基-4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2”)的白色粉末。
1.3將433mg“2”溶于10mL DMF中，加入483μL 10％氫氧化鉀水溶液KOH，并且將混合物在室溫下攪拌4小時，在此期間溶液變?yōu)樯罴t色。隨后加入片冰，此時有橙色沉淀物形成。分離沉淀物，用水洗滌并且干燥，得到325.8mg 3，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A1”)的橙色-紅色粉末。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.85(1H，d)，7.77(1H，d)，7.55(1H，s)，7.5(1H，t)，7.47(2H，br，NH2)，7.42(1H，t)，7.09(2H，br，NH2)，6.19(2H，br，NH2).
類似地，將“E1”進行如下交換，得到以下化合物 4，5-二甲基呋喃-2-甲醛“A2”， 5-甲基呋喃-2-甲醛“A4”， 5-乙基呋喃-2-甲醛“A5”， 苯并呋喃-2-甲醛“A6”， 5-乙烯基苯并-1，2，5-噻二唑“A7”， 1-甲基-2-乙烯基-1H-吲哚“A8”， 5-甲基-2-乙烯基苯并呋喃“A9”， 苯并噻吩-2-甲醛“A10”， 2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-6-甲醛“A11”， 苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛“A12”， 1-甲基-1H-苯并咪唑-2-甲醛“A13”， 1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛“A14”， 咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛“A15”， 苯并噻唑-2-甲醛“A16”， 苯并[b]噻吩-5-甲醛“A17”， 3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛“A18”， 2-甲基-5-苯基呋喃-3-甲醛“A19”， 5-甲基異噁唑-3-甲醛“20”。








實施例2
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A30”)的制備 2.1在惰性氣氛下，將8.14g(“2”)加入至3.97g氯化銅(II)和4.96mL亞硝酸異戊酯在470mL干燥乙腈中的溶液中。將產(chǎn)生的懸浮液加熱至65℃并且攪拌4小時。將產(chǎn)生的紅色-棕色溶液冷卻至室溫，轉移至400mL鹽酸(20％，按重量計算)中，并且每次用100mL乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機相濃縮并且轉移至冰水中。分離產(chǎn)生的沉淀物，用乙腈和水洗滌并且干燥，得到3.1326g 2-(4-苯并呋喃-2-基-6-氯-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“3”)的沙色粉末。
HPLC含量95.8％ HPLC-MS[M+H]369 2.2在室溫下，將在2mL乙醇中的200mg 2-(4-苯并呋喃-2-基-6-氯-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“3”)和66μL 1-(3-氨基丙基)-4-甲基-哌嗪(“E2”)攪拌16小時。隨后加入66μL1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪和2mL乙醇，并且在室溫下進一步繼續(xù)攪拌12小時。形成沉淀物，將其分離，用乙醇洗滌并且干燥，得到236.1mg 2-{4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]吡啶-2-基硫烷基}乙酰胺(“4”)的淡黃色粉末。
HPLC含量93.2％ HPLC-MS[M+H]490 2.3將124mg碳酸鉀加入至236mg 2-{4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]吡啶-2-基硫烷基}乙酰胺(“4”)在7mL無水丙酮和7mL無水乙醇的混合物中的懸浮液中，將混合物加熱至65℃并且攪拌數(shù)小時。隨后將混合物歷經(jīng)16小時冷卻，分離碳酸鉀，并且除去溶劑。將產(chǎn)生的殘留物依次用乙醇、二氯甲烷和石油醚(ligroin)洗滌，得到112.6mg 3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺(“A30”)的紅色粉末。

HPLC含量95.5％ HPLC-MS[M+H]490 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.83(1H，d)，7.73(1H，d)，7.67(1H，br，NH)，7.51(1H，d)，7.48(1H，m)，7.40(1H，m)，7.05(2H，br，NH2)，6.15(2H，br，NH2)，3.61(4H，m)，3.35(4H，m)，2.95(3H，s，CH3)，2.05(4H，m)，1.09(2H，m) 類似地，將“E2”進行如下交換，得到以下化合物 丁胺“A31”， 4-氨基丁胺“A32”， 嗎啉“A33”， 4-甲基哌嗪“A34”， 3-氨基丙基哌啶“A35”， 3-嗎啉-4-基丙胺“A36”， 4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)哌啶“A37”， 2-(2-羥基乙氧基)乙胺“A38”， 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺“A39”， 3-羥基吡咯烷“A40”， 2，3-二羥基丙胺“A41”， (3-羥基環(huán)丁基甲基)胺“A42”， 4-乙磺?；哙骸癆43”， (四氫吡喃-4-基甲基)胺“A44”， (四氫呋喃-2-基甲氧基)乙胺“A45”， 4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁胺“A46”， 6-(4-甲基哌嗪-1-基)己胺“A47”， 2-甲基氨基乙胺“A48”， 4-吡咯烷-1-基哌啶“A49”， 3-咪唑-1-基丙胺“A50”。










實施例3 如果應用呋喃-2-甲醛作為“E1”類似地進行實施例1的步驟1.1和1.2，則得到2-(6-氨基-4-呋喃-2-基-3，5-二氰基-吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2a”)。隨后類似于實施例2的步驟2.1至2.3、在步驟2.2中應用3-吡咯烷-1-基丙胺作為“E2”使“2a”反應。得到3-氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺“A51”。

HPLC-MS[M+H]411 實施例4 如果應用4，5-二甲基呋喃-2-甲醛作為“E1”類似地進行實施例1的步驟1.1和1.2，則得到2-(6-氨基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2b”)。隨后類似于實施例2的步驟2.1至2.3、在步驟2.2中應用(甲基哌嗪-1-基)丙胺作為“E2”使“2b”反應。得到3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺“A52”。

HPLC-MS[M+H]468 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.5(1H，br，NH)，7.0(2H，br，NH2)，6.89(1H，s)，6.3(2H，br，NH2)，3.55(4H，m)，3.3(4H，m)，2.95(3H，s，CH3)，2.35(3H，s，CH3)，2.06(3H，s，CH3)，2.03(4H，m)，1.27(2H，m)類似地，應用“2b”和如下物質(zhì)得到以下化合物 4-乙磺?；哙骸癆53”， (2-羥基乙氧基)乙胺“A54”， (4-氨磺?；交?乙胺“A55”， 3-咪唑-1-基丙胺“A56”， 3-甲基氨基丙胺“A57”， 3-羥基丙胺“A58”， 哌啶-4-基甲胺“A58a”




實施例5 如果應用5-甲基呋喃-2-甲醛作為“E1”類似地進行實施例1的步驟1.1和1.2，則得到2-(6-氨基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2c”)。隨后類似于實施例2的步驟2.1至2.3、在步驟2.2中應用3-咪唑-1-基丙胺作為“E2”使“2c”反應。得到3-氨基-5-氰基-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺“A59”。

HPLC-MS[M+H]422 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.65(1H，s)，7.55(1H，t，NH)，7.20(1H，t)，7.04(2H，br，NH2)，6.98(1H，d)，6.90(1H，t)，6.45(1H，m)，6.27(2H，br，NH2)，4.04(2H，m)，3.44(2H，m)，2.43(3H，s，CH3)，2.06(2H，m)類似地，應用“2c”和如下物質(zhì)得到以下化合物 3-甲基氨基丙基氨基“A60”， 3-二甲基氨基丙胺“A61”， 4-乙磺酰基哌嗪“A62”， 3-乙磺酰基氨基丙胺“A63”， 3-羥基丙胺“A64”， 3-羥基環(huán)丁基甲胺“A65”， 2-氨基甲基環(huán)丙烷甲酸甲酯“A66”， 4-羥基丁胺“A67”， 3-甲氧基丙胺“A68”， 2-二甲基氨基乙氧基)丙胺“A69”，




實施例6 類似于實施例2的步驟2.1至2.3，使可通過實施例1的步驟1.1和1.2得到的2-(6-氨基-4-苯并呋喃-2-基-3，5-二氰基吡啶-2-基硫烷基)乙酰胺(“2”)反應。在步驟2.2中，將“E2”進行如下交換，得到以下化合物 3-氨基丙胺“A71”， 3-乙磺?；被贰癆72”， 3-羥基丙胺“A73”， 3-甲氧基丙胺“A74”， 3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙胺“A75”， 3-(4-二甲基氨基丁氧基)丙胺“A76”， 2-羥基乙胺“A77”， 2-羥基甲基環(huán)丙基甲胺“A78”， 順-2-羥基甲基環(huán)丙基甲胺“A79”， 哌啶-4-基甲胺“A80”，




實施例7 如果類似地進行實施例1，則將“E1”進行如下交換，得到以下化合物 5-(4-氟苯基)異噁唑-3-甲醛“A80”， 苯并[b]噻吩-3-甲醛“A81”。


以下實施例涉及藥物 實施例A注射小瓶 應用2N鹽酸將100g本發(fā)明的活性化合物和5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，轉移至注射小瓶中，在無菌條件下凍干并且在無菌條件下密封。每個注射小瓶含有5mg活性化合物。
實施例B栓劑 將20g本發(fā)明的活性化合物和100g大豆卵磷脂與1400g可可脂的混合物熔化，傾倒入模具中并且使其冷卻。每個栓劑含有20mg活性化合物。
實施例C溶液劑 溶液劑由在940mL重蒸餾水中的1g本發(fā)明的活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨制得。將pH調(diào)節(jié)至6.8，并且將溶液制成1L，并且通過輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式應用。
實施例D軟膏劑 在無菌條件下，將500mg本發(fā)明的活性化合物與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑 將1kg活性化合物、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制，得到片劑，以這類方式使每個片劑含有10mg活性化合物。
實施例F錠劑 按照類似于實施例E的方法壓制片劑，隨后將其以常規(guī)方式、用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和染料的包衣進行包衣。
實施例G膠囊劑 將2kg本發(fā)明的活性化合物以常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊中，以這類方式使每粒膠囊含有20mg活性化合物。
實施例H安瓿劑 將1kg本發(fā)明的活性化合物在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，轉移至安瓿中，在無菌條件下凍干，并且在無菌條件下密封。每個安瓿含有10mg活性化合物。
權利要求
1.式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物
其中
R1表示Het，
R2、R3各自相互獨立地表示H、A、AlkNH2、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO2A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet1、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH2、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH2)nOH、AlkO(CH2)mHet1或AlkAr，其中取代基R2和R3之一≠H，
R2和R3一起還可以是具有1至6個C原子的亞烷基鏈，其中一個或兩個非相鄰CH2基團可以被N和/或O原子代替和/或其中1至6個H原子可以被A、OH、OA、(CH2)nHet1、SO2A和/或Hal代替，
Alk表示具有1至6個C原子的亞烷基，其中1至4個H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Cyc表示具有3至7個C原子的環(huán)烷基，其中1至4個H原子可以被A、Hal、OH和/或OA代替，
Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)不飽和和/或芳族雜環(huán)，其可以被A、Hal和/或Ar單、二或三取代，
Het1表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其可以被A、OH、OA、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代，
Ar表示未取代的或者被A、OH、OA、Hal、SO2NH2、SO2NA和/或SO2NAA’單、二或三取代的苯基，
A、A’各自相互獨立地表示具有1-10個C原子的無支鏈或支鏈烷基，其中1-5個H原子可以被F、Cl和/或Br代替，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示1、2、3、4，
n表示0、1、2、3、4。
2.根據(jù)權利要求1的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物，
其中
R2表示H、A、AlkNH2、AlkNHA、AlkNAA’、AlkNHSO2A、AlkOH、AlkOA、AlkCyc、AlkCycAlkOH、AlkCycAlkOA、AlkCycAlkCOOA、AlkCycAlkCOOH、AlkHet1、AlkOAlkOH、AlkOAlkOA、AlkOAlkNH2、AlkOAlkNHA、AlkOAlkNAA’、AlkCHOH(CH2)nOH、AlkO(CH2)mHet1或AlkAr，并且
R3表示H。
3.根據(jù)權利要求1或2、權利要求1至3中一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物，
其中
R2和R3一起還可以是具有1至5個C原子的亞烷基鏈，其中一個非相鄰CH2基團可以被N或O原子代替和/或其中1或2個H原子可以被A、OH、OA、(CH2)nHet1和/或SO2A代替。
4.權利要求1至3中一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物，
其中
Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)不飽和和/或芳族雜環(huán)，其可以被A、Hal和/或Ar單、二或三取代。
5.根據(jù)權利要求1至4中一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物，
其中
Het1表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)，其可以被A、Hal、SO2A和/或＝O(羰基氧)單、二或三取代。
6.根據(jù)權利要求1至5中一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物，
其中
Ar表示被SO2NH2、SO2NA或SO2NAA’單取代的苯基。
7.選自如下的化合物及其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物
3，6-二氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-乙基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并呋喃-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并-1，2，5-噻二唑-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-甲基苯并呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并[b]噻吩-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(2，3-二氫苯并-1，4-二噁烯-6-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并噻唑-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并[b]噻吩-5-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-(4-氨基丁基氨基)-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-嗎啉-4-基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-哌啶-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-嗎啉-4-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[4-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)哌啶-1-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-羥基吡咯烷-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(2，3-二羥基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[(3-羥基環(huán)丁基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(4-乙磺?；哙?1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[(四氫吡喃-4-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)己基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(2-甲基氨基乙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-呋喃-2-基-6-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(4-乙磺?；哙?1-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[2-(2-羥基乙氧基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[2-(4-氨磺酰基苯基)乙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-(3-羥基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-4-(4，5-二甲基呋喃-2-基)-6-[(哌啶-4-基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(3-咪唑-1-基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(3-甲基氨基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(3-二甲基氨基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(4-乙磺酰基哌嗪-1-基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(3-乙磺?；被被?-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(3-羥基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-[(3-羥基環(huán)丁基甲基)氨基]-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
2-{[3-氨基-2-氨基甲酰基-5-氰基-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基氨基]甲基}環(huán)丙烷甲酸甲酯，
3-氨基-5-氰基-6-(4-羥基丁基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-(3-甲氧基丙基氨基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-5-氰基-6-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙基氨基]-4-(5-甲基呋喃-2-基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-甲基氨基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-6-(3-氨基丙基氨基)-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-乙磺?；被被?噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-羥基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(3-甲氧基丙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[3-(4-二甲基氨基丁氧基)丙基氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-(2-羥基乙基氨基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[反式-(2-羥基甲基環(huán)丙基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3-氨基-4-苯并呋喃-2-基-5-氰基-6-[順式-(2-羥基甲基環(huán)丙基甲基)氨基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-5-氰基-4-[5-(4-氟苯基)異噁唑-3-基]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，
3，6-二氨基-4-苯并[b]噻吩-3-基-5-氰基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺。
8.制備根據(jù)權利要求1至7的式I化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于
a)對于制備其中R2、R3＝H的式I化合物，
將式II化合物與式III化合物反應，
其中R1具有權利要求1中所示的含義，
H2N-CO-CH2-Z III
其中
Z表示Cl、Br、I或者游離或反應性功能修飾的OH基團，
得到式IV化合物
其中R1具有權利要求1中所示的含義，
隨后將產(chǎn)生的式IV化合物環(huán)化，得到式I化合物，
或者
b)對于制備其中兩個基團R2、R3中至少一個≠H的式I化合物，
式IV化合物中的游離氨基被Hal代替，
得到式V化合物
其中R1具有權利要求1中所示的含義，
將式V化合物與式VI化合物反應，
其中R2和R3具有權利要求1中所示的含義，但是兩個基團R2、R3中至少一個≠H，
得到式VII化合物，
其中R1、R2、R3具有權利要求1中所示的含義，但是兩個基團R2、R3中至少一個≠H，
隨后將產(chǎn)生的式VII化合物環(huán)化，得到式I化合物，
和/或
c)將式I的堿或酸轉化為其鹽之一。
9.藥物，該藥物包含至少一種根據(jù)權利要求1至7中一項或多項的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構體、包括所有比例的其混合物，以及任選的賦形劑和/或佐劑。
10.根據(jù)權利要求1至7中一項或多項的化合物及其可藥用衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體、包括所有比例的其混合物在制備用于治療和/或抗爭癌癥、腫瘤生長、轉移性生長、纖維變性、再狹窄、HIV感染、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化和/或用于促進創(chuàng)傷愈合的藥物中的用途。
11.根據(jù)權利要求10的用途，其中腫瘤選自鱗狀上皮腫瘤、膀胱腫瘤、胃腫瘤、腎腫瘤、頭與頸腫瘤、食道腫瘤、頸腫瘤、甲狀腺腫瘤、腸腫瘤、肝腫瘤、腦腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、淋巴系統(tǒng)腫瘤、胃腫瘤、喉腫瘤、肺腫瘤、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細胞瘤、結腸癌、乳腺癌、血液和免疫系統(tǒng)腫瘤、急性粒細胞白血病、慢性粒細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病。
12.根據(jù)權利要求10的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療實體瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與選自如下的化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑，4)細胞毒劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)進一步的血管發(fā)生抑制劑。
13.根據(jù)權利要求10的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療實體瘤的藥物中的用途，其中將治療有效量的式I化合物與放射治療和選自如下的化合物組合施用1)雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2)雄激素受體調(diào)節(jié)劑，3)類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑，4)細胞毒劑，5)抗增殖劑，6)異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑，7)HMG-CoA還原酶抑制劑，8)HIV蛋白酶抑制劑，9)逆轉錄酶抑制劑，和10)進一步的血管發(fā)生抑制劑。
14.藥物，該藥物包含至少一種根據(jù)權利要求1至7中一項或多項的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括所有比例的其混合物，以及至少一種進一步的藥物活性化合物。
15.套盒(藥盒)，其包含單獨的如下包裝
(a)有效量的根據(jù)權利要求1至7中一項或多項的化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構體、包括所有比例的其混合物，
和
(b)有效量的進一步的藥物活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的5-氰基噻吩并吡啶，其中R1、R2和R3具有權利要求1中所示的含義，其是TGF-β受體激酶抑制劑，并且可以尤其用于治療腫瘤。
文檔編號C07D495/04GK101827851SQ200880112035
公開日2010年9月8日 申請日期2008年9月19日 優(yōu)先權日2007年10月16日
發(fā)明者G·赫爾策曼, U·格拉德勒, H·格雷納爾, C·阿門特, D·穆斯爾, P·希勒茨 申請人:默克專利有限公司