用于制備n-氰基-s-[1-(吡啶-3-基)乙基]-s-甲基硫亞胺的改善方法
【專利說明】用于制備N-氰基[卜（吡陡基）乙基]甲基硫 亞胺的改善方法
[0001] 相關(guān)申請的奪叉引用
[0002] 本申請要求2012年12月11日提交的美國臨時申請序列號61/735573的權(quán)益以 及2012年12月11日提交的美國臨時申請序列號61/735612的權(quán)益，將其全部內(nèi)容并入本 申請作為參考。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 本發(fā)明關(guān)注制備某些氰基取代的硫亞胺的改善方法。
[0005] 氰基取代的硫亞胺是用于制備某些殺蟲性亞磺酰亞胺（sulfoximines)的有用中 間體，例如參見美國專利7, 678, 920 B2和7, 687, 634 B2。美國專利7, 868, 027 B2描述了 通過在合適有機溶劑存在下相應(yīng)硫化物與氨腈和次氯酸鹽溶液的反應(yīng)制備取代的硫亞胺。 盡管美國專利7, 868, 027 B2的次氯酸鹽方法優(yōu)于美國專利7, 678, 920 B2和7, 687, 634 B2 中描述的二乙酸碘苯方法，但是其受困于顯著水平的源自硫化物原料的競爭性副產(chǎn)物。有 利的是，由相應(yīng)硫化物通過次氯酸鹽路線高效地和高收率地制備取代的硫亞胺。
[0006] 發(fā)明概沐
[0007] 因此，本發(fā)明關(guān)注制備某些取代的硫亞胺的方法，所述取代的硫亞胺具有通式（I)
[0009] 其中X代表鹵素、烷基或C ^屬代烷基，
[0010] 所述方法包括在腈溶劑存在下，在約-20°C至約10°C的溫度，將式（II)的硫化物 與氨腈和次氯酸鹽的水溶液混合，同時保持pH為約8至約12，
[0012] 其中X如之前所定義。
[0013] 發(fā)明詳沐
[0014] 在本文全文，所有溫度以°C給出，所有百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù)，除非另外說明。
[0015] 本申請使用的術(shù)語"烷基"以及其派生術(shù)語如"鹵代烷基"在其范圍內(nèi)包括直鏈、 支鏈和環(huán)狀部分。因此，通常的烷基為甲基、乙基、1-甲基-乙基、丙基、1，1-二甲基乙基， 以及環(huán)丙基。術(shù)語"鹵代烷基"包括取代有一個至最大可能數(shù)量的鹵素原子（包括鹵素的 所有組合）的烷基。術(shù)語"鹵素"或"鹵代"包括氟、氯、溴和碘，其中優(yōu)選氟。
[0016] 式II的硫化物原料或者其制備方法已經(jīng)披露于美國專利7, 678, 920 B2和 7,687,634 B2中。最優(yōu)選的硫化物是3-[1-(甲硫基）乙基]-6-(三氟甲基）吡啶（I，X = CF3) ο
[0017] 氨腈可以以固體使用或者優(yōu)選以水溶液使用。通常優(yōu)選使用50wt%的氨腈水溶 液。要求化學(xué)計量量的氨腈，但是優(yōu)選使用約1.5至約3.0摩爾當(dāng)量，基于硫化物的量。氨 腈也優(yōu)選相對于次氯酸鹽過量。通常使用約1. 01至約3. 0摩爾當(dāng)量的氨腈，基于次氯酸鹽 的量。
[0018] 對于次氯酸鹽，其是指次氯酸的金屬鹽的水溶液。該金屬鹽可以是第一族堿金屬 鹽或第二族堿土金屬鹽。優(yōu)選的次氯酸鹽為次氯酸鈉或次氯酸鈣。次氯酸鹽水溶液通常含 有約5%至約20%次氯酸鹽，最優(yōu)選約10%至約13%次氯酸鹽。理論上要求相對于氨腈的 化學(xué)計量量的次氯酸鹽，但是優(yōu)選使用約〇. 33至約0. 99摩爾當(dāng)量的次氯酸鹽，基于氨腈的 量。次氯酸鹽也優(yōu)選相對于硫化物過量。通常使用約1. 4至約2. 7摩爾當(dāng)量的次氯酸鹽， 基于硫化物的量。
[0019] 在腈溶劑優(yōu)選乙腈存在下進行該反應(yīng)。腈溶劑可以在與硫化物混合之前，加入到 次氯酸鹽和氨腈的水性混合物中，在這種情形中硫化物可以純地添加，或者溶解在另外的 腈溶劑中。反之，可以將溶解在腈溶劑中的硫化物添加至次氯酸鹽和氨腈的水性混合物中。 腈溶劑通常占全部反應(yīng)混合物的約25wt%至約75wt%。
[0020] 應(yīng)該低于約10°C進行該反應(yīng)，以阻止不期望的副產(chǎn)物形成和降低收率。盡管較低 溫度是有益的，由于次氯酸鹽中存在水以及鹽的冷凍和/或沉淀的伴隨可能，最實用的反 應(yīng)溫度可以為約-20°C至約5°C。優(yōu)選范圍為約-15°C至約-5°C。
[0021] 為了最小化不期望的副產(chǎn)物形成和最大化收率，應(yīng)該在次氯酸鹽/氨腈已經(jīng)混合 之后，盡可能快地使次氯酸鹽/氨腈混合物與硫化物混合。
[0022] 對于次氯酸鹽-氨腈混合物，將pH控制為約8至約12,最優(yōu)選約9至約11。這可 以通過添加堿如氫氧化鈉的水溶液或者通過使用緩沖劑例如Κ3Ρ04來進行，任一種可以在 反應(yīng)之前或者在反應(yīng)過程中或者兩者添加。
[0023] 除了 pH控制，重要的是硫化物與次氯酸鹽和氨腈的混合物反應(yīng)，其中氨腈相對于 次氯酸鹽過量。這通常如下完成：將次氯酸鹽和氨腈優(yōu)選在乙腈中預(yù)混，接著將所得混合 物與硫化物任選也在乙腈中混合。備選地，次氯酸鹽和硫化物可以同時添加到氨腈中，條 件是在開始添加硫化物之前，將一部分次氯酸鹽加入到所述氨腈中，在整個同時添加的過 程中保持初始過量的次氯酸鹽。在添加硫化物之前添加到氨腈的次氯酸鹽的部分可以為 5-95%，優(yōu)選為 10-30%。
[0024] 如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，反應(yīng)器設(shè)計對于獲得最優(yōu)收率是重要的。反應(yīng)器需 要設(shè)計為實現(xiàn)最優(yōu)溫度控制、停留時間控制和混合。潛在有用的反應(yīng)器設(shè)計的實例包括各 種組合和構(gòu)造的CSTR(連續(xù)攪拌罐反應(yīng)器）、平推流反應(yīng)器和靜態(tài)混合器，以及有效的熱移 除。
[0025] 在反應(yīng)結(jié)束時，在進行下一步之前，通常用NaHS03S S0 2來還原過量氧化劑。將水 相與有機硫亞胺相分離。硫亞胺的有機溶液可以直接在后繼氧化為殺蟲性亞磺酰亞胺中直 接使用，或者硫亞胺可以通過常規(guī)技術(shù)來分離和純化。
[0026] 給出以下實施例來說明本發(fā)明。 實施例
[0027] 在具有手動和iControl軟件控制和數(shù)據(jù)收集的Mettler Toledo EasyMax?反應(yīng) 器裝置中進行實驗。EasyMax裝置采用150毫升（mL)玻璃反應(yīng)器燒瓶，其裝配有電子頂置 式攪拌（4-槳葉下傾式HC-22攪拌器）、熱電偶套管、氮氣墊和Mettler Toledo計量單元 (具有Teflon進樣管的玻璃注射栗）。
[0028] HPLC條件如下：
[0029] ?柱：Zorbax Eclipse XDB-Phenyl 150x4. 6 (5_ 微米）；注射體積=10 微升
[0030] ?檢測器：UV，260nm
[0031] ?流速：1. 25mL/min
[0032] ?洗脫劑：85:15 90 %水/10 % MeOH 至 100 % 乙腈，15 分鐘；60:40,6 分鐘；85:15， 剩余9分鐘（總計30分鐘運行時間）；或者
[0033] ?洗脫劑：儲液A:90%水，10%乙腈，儲液B:100%乙腈。85/15A/B保持15分鐘， 然后在5min升高到60/40A/B，然后在60/40A/B保持6分鐘，然后在4分鐘升高到85/15A/ B〇
[0034] 宙量分析：
[0035] ?樣品制備：0· 2mL反應(yīng)混合物（4-5滴）至1. 5mL乙腈/水（50:50)中；
[0036] 宙量分析:
[0037] 樣品制備：將約30mg精確稱量的內(nèi)標(biāo)(苯鄰二甲酰亞胺）與約200mg精確稱量 的反應(yīng)混合物（4-5滴）加入至5. OmL乙腈和5滴水。然后將6滴該混合物加入到1. OmL 乙腈/水（50:50)中，注入至5微米環(huán)管（在ChemStation軟件中使用硫亞胺的標(biāo)準(zhǔn)等級 樣品產(chǎn)生校準(zhǔn)曲線/響應(yīng)因子）。
[0038] 實施例1制備（1_{6_「一.氟.甲基? 口比口定基1乙基）_(甲基）_入屋一硫亞氣,月青 (sulfanylidenecyanamide)
[0040] 反應(yīng)器投入 41. 0g 乙腈（998. 8mmol)和 1. 0g 40 % 1^04溶液（2. 4mmol)。開始 攪拌（500rpm)，反應(yīng)器冷卻至-5. 0°C，接著添加6. 3g 50%氨腈溶液（75. Ommol)，接著開始 7小時（hr)滴加36. OmL 13%漂白劑（74. 8mmol次氯酸鹽）。大約10% (42分鐘（min)) 漂白劑添加，同時滴加10.0 mL的93 %純3-[1-(甲硫基）乙基]-6-(三氟甲基）吡啶 (51. 6mmol)7hr (在P比啶硫化物加入前，漂白劑添加進行約42min)。在完成啦啶硫化物添加 之后，使反應(yīng)混合約30min，之后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在該溫度分離各相。通過HPLC分析有機 相和水相兩者。定量分析（如上所述）得到分析樣品的重量百分?jǐn)?shù)，其是使用分離的有機 相的總重量反向外推的，得到94. 3%硫亞胺收率。
[0041] 賣施例2制備（1-{6-「三氟甲基1吡啶-3-基丨-乙基）（甲基）-λ L硫亞氨腈
[0042]
[0043] 反應(yīng)器投入38. Og漂白劑（66. 4mmol)和21. Og乙腈（511. 6mmol)。開始攪拌 (500rpm)，將反應(yīng)器冷卻至-5. 0°C，接著在大約1分鐘內(nèi)經(jīng)由移液管添加6. 3g 50%氨腈 溶液（75. Ommol)，這導(dǎo)致溫度升高。在溫度回轉(zhuǎn)為-5. 0°C之后，開始6hr滴加 5. OmL 93% 3-[1-(甲硫基）乙基]-6-(三氟甲基）吡啶（25.8mmol)。在6hr內(nèi)使用滴加總計1.51g 25% NaOH (9. 4mmol)來手動控制pH，保持pH為10. 3-10. 6。在完成吡啶硫化物添加之后， 使反應(yīng)混合約30min，之后溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，在該溫度分離各相。通過HPLC分析有機相和水 相兩者。定量分析（如上所述）得到分析樣品的重量百分?jǐn)?shù)，其是使用分離的有機相的總 重量反向外推的，得到近乎定量（near quantitative)的硫亞胺收率。
【主權(quán)項】
1. 制備式（I)的硫亞胺的方法，其中X代表面素、C1-C4烷基或C1-C4面代烷基， 所述方法包括在臘溶劑存在下，在約-20°c至約10°C的溫度，將式（II)的硫化物與氨 臘和次氯酸鹽的水溶液混合，同時保持抑為約8至約12，其中X如之前所定義。2. 權(quán)利要求1的方法，其中X代表CF3。3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述臘溶劑為乙臘。4. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述溫度為約-15°C至約-5°C。5. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中抑為約9至約11。6. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述次氯酸鹽和所述硫化物同時加入到所述氨 臘，條件是在開始添加硫化物之前，約10-30%的所述次氯酸鹽加入到所述氨臘中，在整個 同時添加的過程中保持相對于硫化物初始過量的次氯酸鹽。7. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中10%至約13%次氯酸鋼用作所述次氯酸鹽。8. 前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中使用氨氧化鋼的水溶液來保持抑。
【專利摘要】由相應(yīng)的硫化物、氨腈和次氯酸鹽，通過在腈溶劑存在下，將硫化物添加至氨腈和次氯酸鹽的溶液，同時保持pH為約8至約12，有效地和高收率地制備氰基取代的硫亞胺。
【IPC分類】C07D213/34
【公開號】CN105324365
【申請?zhí)枴緾N201380064126
【發(fā)明人】M·A·岡薩雷斯, C·米斯, 陳曉云, F·丹
【申請人】美國陶氏益農(nóng)公司
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2013年12月10日
【公告號】CA2894667A1, EP2931706A1, US20140163236, US20160137603, WO2014093276A1