（5-（2-腈基芐基）-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Ⅱ及其制備方 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說(shuō)，是涉及一種具有抗血小板聚集作用的（5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Π 及其制備方法和 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 血栓的形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞、中風(fēng)、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，嚴(yán)重威脅人 類的健康和生命，也是外科手術(shù)中常見(jiàn)的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因素之 〇
[0003] 導(dǎo)致血栓形成的因素有很多，例如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、 血流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等。在上述因素中，血小板是 血栓形成的必需物質(zhì)，因此抑制血小板的聚集是預(yù)防和治療血栓疾病的重要手段之一。
[0004] 本發(fā)明人曾就"一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途"提交了 中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)（公開(kāi)號(hào):CN102241690)。該發(fā)明公開(kāi)了一種化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示的化 合物：（5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸酯（以下簡(jiǎn)稱為式1 化合物）。
[0005]
⑴
[0006] 上述發(fā)明公開(kāi)了化合物(5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基)乙酸酯對(duì)于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的，例如血栓性疾病。
[0007] 同時(shí)上述專利"一類含腈基的噻吩并吡啶酯類衍生物、其制備方法和用途"還公開(kāi) 了（ 5_( 2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]啦啶-2-基）乙酸酯的制備方法：
[0008] 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入2.7g中間體i，用1 OmL二氯甲烷將其 溶解，攪拌下加入氫氧化鈉1.2g。將反應(yīng)體系冷卻至-20°C，將1.02g乙酸酐分批加入反應(yīng)體 系。加完，于室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)lh(板層顯示反應(yīng)完全）。用3X15mL水洗滌反應(yīng)液，分取二 氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鈉充分干燥，過(guò)濾，減壓蒸盡二氯甲烷，柱分離，即得白色固體產(chǎn)物 (冊(cè)1^(： :99.6%)。1^ = 0.58[單點(diǎn)，展開(kāi)劑：￥(石油醚）：￥(乙酸乙酯）=4:1]。 1!1匪1?(0130-d6,400MHz)S:2.253(s，3H)，2.700(s，2H)，2.767~2.780(d，2H)，3.402 (s，2H)，3.816(s， 2H)，6.421(s，lH)，7.452~7.489(t，lH)，7.606~7.625(d，lH)，7.660~7.697(t，lH)， 7.803~7.822((1，1!〇。]^，111/2 :312.0(]\〇。
[0009] 在以后的研究中，重復(fù)上述制備方法，得到的產(chǎn)物熔點(diǎn)均為85 °C-85.5 °C，其用X-粉末衍射表征，如附圖1 (以下簡(jiǎn)稱為專利CN102241690晶型）。
[0010]發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，用甲醇精制得到了一種不同于上述白色固體產(chǎn)物的新 晶型。
[0011]該晶型體現(xiàn)出了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)CN102241690晶型的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，因此也申請(qǐng)了新晶 型專利。專利"(5_( 2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3_2-c ]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型" (CN104098586)中公開(kāi)了（5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基）乙酸 酯的一種晶型：
[0012] 單斜晶系，P21/n空間群，晶胞中的分子數(shù)為4，
[0013] a = 14.174(3)A，alpha = 90deg.，
[0014] b = 5.9321(12)A，beta = 99.06(3)deg.，
[0015] c = 18.796(4)A，gamma = 90deg.，
[0016] 晶胞體積 1560.7(5) A3?
[0017] 晶胞中的分子堆積見(jiàn)附圖2。
[0018]其用X-粉末衍射表征，如附圖3。
[0019] 晶體的制備方法，其特征在于:將式I化合物加入8倍(重量一體積比）的甲醇中，攪 拌加熱到60°C，完全溶解后，過(guò)濾，濾液室溫放置20-24小時(shí)，析出結(jié)晶。濾出該結(jié)晶，經(jīng)室內(nèi) 干燥得到。純度(HPLC: 99 · 0% )，熔點(diǎn):91 · 1-91 · 8°C。
[0020] 以不同晶型化合物結(jié)構(gòu)存在的能力被稱為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，已知其存在于許多有機(jī) 化合物中。這些不同的晶型被稱作"多晶型物"，并在其結(jié)晶固態(tài)的堆積方式、幾何排列和其 他描述性質(zhì)方面而不同。不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固態(tài)時(shí)展示出了不 同的物理性質(zhì)，例如形狀、顏色密度、硬度、可變形性、穩(wěn)定性和溶解性等。
[0021] 為此，本發(fā)明人研究了 5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-(：]吡啶-2-基） 乙酸酯的多晶現(xiàn)象，并希望尋找具有優(yōu)良理化性質(zhì)的結(jié)晶形態(tài)，從而為藥品制造提供更多 的原料選擇。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的目的在于克服以上兩種已知晶型存在的缺陷，提供了式（I)化合物的一 種新晶型，該晶型具有穩(wěn)定的外觀狀態(tài)和良好的長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性，可以穩(wěn)定地供給制備原 料藥。本發(fā)明還提供了該晶型的制備方法和應(yīng)用。
[0023] 本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，提供了式（I)化合物作為抗血小板藥物方面的應(yīng)用，特 別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血 等心腦血管疾病藥物方面的用途。
[0024] 太發(fā)昍旦優(yōu)姊乃忒T結(jié)抝的仆合物的晶型.
[0025]
(I )
[0026] 即（5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基）乙酸酯的晶型Π ， 其特征在于：
[0027]用D/Max-2500型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件:CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有的 衍射角（2Θ)，晶面間距(d值)和強(qiáng)度（％)如附圖4所示，2Θ的誤差為±0.2。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的晶型，其中，該晶型的熔點(diǎn)可以為89.4-89.9°C。另外，該晶型的純度 可以為99.0%或以上。
[0029]根據(jù)本發(fā)明的晶型，其中，該晶型的X粉末衍射可以如圖4所示。
[0030] 本發(fā)明還提供了用于制備上述晶型的方法，該方法包括以下步驟：
[0031] 式I化合物的晶型Π 是在乙醇中結(jié)晶得到。乙醇的使用量為式I化合物質(zhì)量的6~ 16倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu)選10倍。
[0032] 溶解時(shí)的溫度為50°C~78°C，優(yōu)選65°C。然后自然降溫至室溫，放置5~10小時(shí)，優(yōu) 選放置8小時(shí)；即得到式I化合物的新晶型Π 型。
[0033]具體操作過(guò)程為：
[0034]取一定量的式I化合物，加入乙醇，加熱攪拌，溶解后，自然冷卻至室溫。析出固體， 過(guò)濾，即得式I化合物晶型Π 。
[0035] 純度（HPLC:99 · 9% )，熔點(diǎn)：89 · 4-89 · %~。
[0036] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的上述晶型和一種 或多種藥學(xué)上可接受的輔料。所述藥學(xué)上可接受的輔料可以是保持藥物劑型的基質(zhì)或輔 料，通過(guò)根據(jù)不同的藥劑來(lái)選用或組合使用，可選擇性地包括載體、賦形劑、稀釋劑、填充 劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、防腐劑、包衣材料等。賦形劑包括例如 微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、淀粉、糊精、磷酸鈣、鹿糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄 糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物中的一種或幾種的組合物。填 充劑包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳 酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物。粘合劑包括例如蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維 素鈉、羧丙甲纖維素、羧丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組 合物。崩解劑包括例如淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲 纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物可以為固體口服制劑、液體口 服制劑或注射劑。優(yōu)選地，所述固體口服制劑包括分散片、腸溶片、阻嚼片、口崩片、膠囊或 顆粒劑;所述液體口服制劑包括口服溶液劑;所述注射劑包括注射用水針、注射用凍干粉 針、大輸液或小輸液。
[0038] 本發(fā)明還提供了上述晶型或按照本發(fā)明的上述方法制備的晶型在制備用于抗血 小板聚集的藥物組合物中的用途。另外，本發(fā)明還提供了上述晶型或按照本發(fā)明的上述方 法制備的晶型在制備用于治療因抗血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死、心肌 缺血、心腦血管疾病的藥物組合物中的用途。本發(fā)明人已通過(guò)對(duì)小鼠血小板聚集抑制作用 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明的式（I)化合物的晶型有明顯的抗ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，因此其可 以用來(lái)預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死、心肌缺血等心腦血 管疾病。
[0039] 本發(fā)明的晶型在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在10mg-500mg范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明晶型的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況 來(lái)決定。這些情況包括:被治療者的身體狀態(tài)、給藥途徑、年齡、體重、對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，癥 狀的嚴(yán)重程度等。
[0040] 與通過(guò)直接蒸干溶劑（如二氯甲烷)方式得到的式（I)化合物的白色固體產(chǎn)物相 比，本發(fā)明所制備的晶型在批次間具有良好的外觀穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。例如，本發(fā)明人通過(guò)實(shí) 驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該晶型在連續(xù)制備7批的批次范圍內(nèi)，其外觀是穩(wěn)定的，均是正常的白色固體，且經(jīng) 測(cè)定每批均是穩(wěn)定的晶型(測(cè)試結(jié)果如表1所示）。
[0041] 表1晶型穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0042]
[0043]
[0044] 此外，本發(fā)明的晶型還具有良好的長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性。例如，本發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn) 證，該晶型為期三個(gè)月的對(duì)光、熱、濕的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，其雜質(zhì)沒(méi)有明顯增加，因而具有更為 良好的長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性。
[0045] 基于上述特征，本發(fā)明的晶型可以作為式（I)化合物原料藥的穩(wěn)定供給源，更適于 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0046] 同時(shí)，鑒于本發(fā)明的晶型具有較好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，可以肯定，以其為原料制得的制 劑應(yīng)該具有更長(zhǎng)的有限期限，同時(shí)對(duì)保存條件的要求也更低。
【附圖說(shuō)明】
[0047]以下，結(jié)合附圖來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：
[0048]圖1示出了通過(guò)專利CN102241690方法制得晶型的X射線粉末衍射圖譜；
[0049]圖2示出了通過(guò)專利CN104098586方法制得晶型的晶胞分子堆積圖；
[0050]圖3示出了通過(guò)專利CN104098586方法制得晶型的X射線粉末衍射圖譜；
[0051 ]圖4示出了晶型Π 的X射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例僅僅是 用于更詳細(xì)具體地說(shuō)明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
[0053] 本部分對(duì)本發(fā)明試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性的描述。雖然為 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡 可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在上下文中，如果未特別說(shuō)明，本發(fā)明所用材料和操 作方法是本領(lǐng)域公知的。
[0054]結(jié)合以下實(shí)施例，本發(fā)明對(duì)晶型的測(cè)定條件如下：
[0055]用D/Max-2500型X-射線衍射儀測(cè)定，測(cè)定條件:CuKa，40KV，100mA，其圖譜具有的 衍射角（2Θ)，晶面間距(d值)和強(qiáng)度（％)如附圖3所示，2Θ的誤差為±0.2。
[0056]熔點(diǎn)測(cè)定：
[0057] 儀器:YTR-3型熔點(diǎn)儀(購(gòu)自天津