專利名稱：：用于氨基亞烷基二醇合成的化合物和方法用于氨基亞烷基二醇合成的化合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可以用于合成氨基-亞烷基二醇的化合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及中間體化合物和這些中間體化合物的制備，所述的中間體化合物包含有利于氨基-亞垸基二醇在水性環(huán)境中分離的保護(hù)基團(tuán)。氨基-亞烷基二醇如3-氨基-l,5-戊二醇作為在合成吡啶并嘧啶及其衍生物如羥烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮中的關(guān)鍵片斷引入。所述的吡啶并嘧啶及它們的衍生物可以用于治療患者中的各種疾病，并且目前被評(píng)價(jià)為在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的P38(4)MAP激酶抑制劑。這些物質(zhì)的制備是已知的。參見例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開2005/0107408Al和WO2002/2064594A2。存在合成這些氨基-亞垸基二醇的各種已知方法。但是，這些方法通常包括使用需要水性后處理程序的反應(yīng)的在水性系統(tǒng)中的合成。氨基二醇部分的親水性特性使其難以并且效率低地以高收率制備這些化合物。收率的顯著損失通常發(fā)生在這些產(chǎn)物從水性環(huán)境中的最后萃取。因此，存在對(duì)于經(jīng)濟(jì)和高收率地制備這些化合物的新方法的需要。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了此結(jié)果。它通過(guò)允許在水性環(huán)境中分離中間體化合物并且在非水性環(huán)境中分離最終產(chǎn)物而提供有利于經(jīng)濟(jì)和高收率地制備氨基-亞烷基二醇的方法和中間體化合物。氨基-亞烷基二醇具有結(jié)構(gòu)(I):NH2I(1)HO——R——OH其中R是具有2至20個(gè)碳原子的亞垸基。在一個(gè)實(shí)施方案中，在化合物I中的R具有式-CH2(CH2CH(NH2)CH2)nCH2.-，其中n是1至6的整數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R是-CH2(CH2)nCH(CH2)nCH2.-，其中n是1至6的整數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括引入一個(gè)或多個(gè)有機(jī)"把手"，6使得可以有效地從水性環(huán)境中萃取中間體化合物。一個(gè)或多個(gè)把手以下稱作保護(hù)基團(tuán)。將保護(hù)基團(tuán)連接到中間體化合物(化合物ii和m)的氨基官能團(tuán)上?；衔飊i包含化合物n的鹽。隨后可以將該鹽還原成純化形式的第一中間體化合物。在本發(fā)明的另一方面，將第一中間體化合物(化合物II)轉(zhuǎn)化成氨基-亞烷基二醇(化合物1)。此方法的一個(gè)具體實(shí)施方案包括將二烷基(氨基)烷基烯胺(例如芐基烯胺二酯)還原成二烷基(氨基)垸基二酯(例如芐基氨基二酯)，隨后將所述二酯還原成可以從水性介質(zhì)中萃取的第一中間體化合物，然后通過(guò)例如在非水性環(huán)境中的氫化或加氫甲酰化除去一個(gè)或多個(gè)芐基而將第一中間體直接轉(zhuǎn)化成氨基-亞烷基二醇(化合物1)。在本發(fā)明的再一方面，由第二中間體制備純化形式的第一中間體化合物，然后可以通過(guò)例如在上一段中所述的一種或多種方法將純化的第一中間體化合物轉(zhuǎn)化成氨基-亞烷基二醇(化合物1)。本發(fā)明還提供新型中間體化合物。本發(fā)明的一種中間體化合物包括具有連接在氮上的芐基的氨基二醇。本發(fā)明的另一種中間體化合物包括芐基氨基二醇的鹽。第一中間體化合物可以由式(II)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R如上定義，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵，并且Z是保護(hù)基團(tuán)。第二中間體化合物可以由式(m)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R，X，Y和Z如上所述，并且TsO-是對(duì)甲苯磺酸根(即，CH3C6H4SOr)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于合成氨基烷基二醇的方法，該方法包括以下步驟制備第一中間體化合物，第一中間體化合物包含其中氨基官能團(tuán)包含保護(hù)基團(tuán)的氨基亞烷基二醇。優(yōu)選地，該方法包括另外的步驟(i)制備第二中間體化合物，第二中間體化合物包含第一中間體化合物的鹽，和(ii)由第二中間體制備純化的氨基亞垸基二醇。優(yōu)選地，制備第一中間體化合物的步驟包括將二垸基(氨基)垸基烯胺還原為二烷基(氨基)烷基二酯，并且優(yōu)選包括將二垸基(氨基)垸基二酯還原為第一中間體化合物。更優(yōu)選地，在上述方法中，第一中間體化合物包含式(II):NHIX(II)HO—R—OH其中R是二價(jià)亞垸基，所述的二價(jià)亞垸基具有例如5個(gè)碳原子，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵(例如，X是單鍵，并且Y是二價(jià)連接部分如-012-)，并且Z是保護(hù)基團(tuán)，如甲酰基，乙?；阴；S基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，垸氧羰基，9-芴基(flnoroenyl)甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合，最優(yōu)選Z是芐基。更優(yōu)選地，在上述方法中，第二中間體化合物具有式(m):8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R是具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞垸基，例如具有5個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵(例如，X是單鍵，并且Y是二價(jià)連接部分如-CH2-)，TsO—是甲苯磺酸根，并且Z是保護(hù)基團(tuán)如甲?；阴；?，三氟乙酰基，芐基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅垸基-乙磺?；?，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合，最優(yōu)選Z是芐基。更優(yōu)選地，在上述方法中，氨基烷基二醇具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R是具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基，例如具有5個(gè)碳原子的二價(jià)亞垸基。更優(yōu)選地，在上述方法中，第一中間體化合物衍生自式IIA的節(jié)基烯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W是具有1至20個(gè)碳原子的垸基，最優(yōu)選為甲基。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種用于合成HOCH2CH2CH(NH2)CH2CH2OH的方法，該方法包括制備第一中間體化合物，第一中間體化合物具有結(jié)構(gòu)(n'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>由第一中間體制備第二中間體，第二中間體具有式(ni'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中TsO—是對(duì)甲苯磺酸根。在再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種化合物，該化合物包含羥基封端的二價(jià)亞垸基，所述的二價(jià)亞垸基具有2至20個(gè)碳原子，最優(yōu)選具有5個(gè)碳原子，更優(yōu)選氨基連接到在所述亞垸基中的第3個(gè)碳原子上；氨基，所述的氨基連接到在骨架中的一個(gè)碳原子上；和連接到所述氨基上的保護(hù)基團(tuán)，例如在連接至氨基時(shí)降低氨基反應(yīng)性的原子或原子團(tuán)，如甲?；?，乙?；?，三氟乙?；S基，節(jié)氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；交谆腿〈娜交谆?，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合，最優(yōu)選為芐基；最優(yōu)選所述的化合物具有式n':<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>-個(gè)實(shí)施方案包括一種化合物，所述的化合物包含羥基封端的二價(jià)亞烷基，所述的二價(jià)亞垸基具有2至20個(gè)碳原子，最優(yōu)選具有5個(gè)碳原子；氨基甲苯磺酸根基，所述氨基甲苯磺酸根基連接到在所述二價(jià)亞烷基中的一個(gè)碳原子上，更優(yōu)選氨基連接到在所述二價(jià)亞垸基中的第3個(gè)碳原子上；和連接到氨基甲苯磺酸根基上的保護(hù)基團(tuán)，例如在連接至氨基時(shí)降低氨基反應(yīng)性的原子或原子團(tuán)，如甲?；?，乙?；?，三氟乙酰基，芐基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅垸基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；交谆腿〈娜交谆?，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合，最優(yōu)選節(jié)基；最優(yōu)選所述化合物具有式(nr):HOCH2CH2HCH2CH2OHH2+(Ts0)—▽(m,)其中TsO—表示甲苯磺酸根。如本文所用的，除非另外指出，下列術(shù)語(yǔ)具有下列含義"垸基"是指具有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)飽和烴基，其可以任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子在其中，優(yōu)選不含雜原子在其中。更優(yōu)選地，"烷基"是指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烴鏈，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基，最優(yōu)選為甲基。"亞垸基"是指具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈的飽和烴基，其可以任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，優(yōu)選不含雜原子在其中。更優(yōu)選地，"亞烷基"是指具有2至5個(gè)碳原子的二價(jià)支鏈或直鏈的烴鏈，如亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基，最優(yōu)選為-CHrCH2-CH-CH2-CH2-。"保護(hù)基團(tuán)"是在連接至氨基時(shí)通過(guò)保護(hù)所述的氨基使其免于不希望的副反應(yīng)而降低氨基反應(yīng)性的原子或原子團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可以發(fā)現(xiàn)于T.W.Green禾口RG.Futs，尸ra&c/ZveGraw/w/"Orgam'cC7ze附/W/^，(Wiley2nded.，199l)以及Harrison禾卩Harrison等，Compew<i/wmo/SywAeWc(>gam.cMeAo&，Vols.1-8(JohnWileyandSons,1971-1996)。有用保護(hù)基團(tuán)的代表性實(shí)例包括甲?；?，乙?；阴；?，芐基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅垸基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合。"二價(jià)連接部分"是指將兩個(gè)原子或基團(tuán)連接在一起的部分?？捎糜诒景l(fā)明中的二價(jià)連接部分的實(shí)例包括亞烷基，亞環(huán)垸基，亞芳垸基，及其組合。優(yōu)選二價(jià)連接部分是亞甲基?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)到上面確定的本發(fā)明的各種實(shí)施方案，所述方法包括第一中間體化合物(化合物II)的制備。這可以通過(guò)本領(lǐng)域中已知的各種方法完成。用于制備第一中間體化合物的一種方法示于下面的方案1中。(IIA)(l舊)HOCH2CH2(pHCH2CH,OH化合物IIB可以通過(guò)使用大量還原劑中的任何一種還原化合物IIA來(lái)制備。此還原可以容易地在反應(yīng)的條件下是惰性的溶劑中進(jìn)行。有用還原劑和酸的實(shí)例包括在乙酸中的硼氫化鈉(NaBH4/HOAc)，在甲醇中的硼氫化鈉(NaBH4/MeOH),在磷酸中的硼氫化鈉(NaBH4/H3P04)和在硫酸中的叔丁基氨基硼垸(在H2S04中的t-BuNH2.BH3，在本文中也稱作TBAB)，以及NaH2Al(OCH2CH2)C2Hs(在本文中也稱作Vitride)。用于反應(yīng)中的適宜溶劑包括甲苯，四氫呋喃(THF)等。反應(yīng)可以在約-20。C至約120°(:的溫度進(jìn)行。典型地，反應(yīng)在約-20。C至40。C范圍內(nèi)的溫度進(jìn)行?；衔颕IB的還原提供化合物II。釆用NaBEU，在適宜但任選的溶劑(例如MeOH)中，在回流的THF中，進(jìn)行此還原。需要低于3當(dāng)量的還原劑(例如NaBH4)，以使反應(yīng)進(jìn)行完全。還原可以在約-20。C至約120°C的溫度進(jìn)行。典型地，還原在約-10。C至30。C的溫度進(jìn)行。本發(fā)明方法可以包括制備第二中間體化合物(化合物III)的任選步驟。萬(wàn)案1ooR1OCCH2CHCH2COR1NHCH，O，IIROCCHoHcHHV—N-C-13此步驟可以用于除去在制備第一中間體(化合物II)期間形成的雜質(zhì)。用于制備第二中間體化合物的一種示例性方法示于下面的方案2中。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>該方法包括，通過(guò)使化合物n與適宜的酸(例如對(duì)甲苯磺酸)反應(yīng)，在溶劑(例如THF/CH2Cl2)中鹽的結(jié)晶和鹽的分離，而形成化合物II的甲苯磺酸鹽，使該鹽結(jié)晶并且分離該鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲苯磺酸鹽(化合物III)至純化形式的第一中間體化合物的轉(zhuǎn)化提高了需要的氨基-亞烷基二醇(化合物I)的收率。制備純化形式的第一中間體化合物的一種示例性方法示于方案3中。方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在此方法中，通過(guò)如下方法由化合物in形成化合物n:將化合物ni的溶劑溶液的pH調(diào)節(jié)至10-14的pH，并且用溶劑(例如CH2Cl2)萃取得到的鹽。以此方式可以實(shí)現(xiàn)96%以上的回收率。通過(guò)方法如方案4中所示的方法可以將化合物ii轉(zhuǎn)化成需要的氨基-亞烷基二醇。方案4hoch。ch。chch,ch，oh(ir)hoch,ch,chch,ch,ohnh2化合物n至化合物i的轉(zhuǎn)變可以用大量方法中的任何一種完成。例如，可以將化合物n溶解于溶劑或溶劑混合物中，然后與適宜的催化劑一起加入到壓力反應(yīng)器中。然后可以將反應(yīng)器密封并且加熱至需要的溫度。該轉(zhuǎn)變反應(yīng)可以優(yōu)選在攪拌的情況下進(jìn)行適宜的時(shí)間。然后，將轉(zhuǎn)變的產(chǎn)物(即化合物i)從反應(yīng)器中回收。應(yīng)當(dāng)理解的是，盡管上面示出的方案指示被制備的各種化合物的確切結(jié)構(gòu)和成分，但是本發(fā)明的方法廣泛應(yīng)用于任何類似的化合物，條件是適宜地考慮其中采用的氨基官能團(tuán)的保護(hù)。即，在分子上的其它位置的其它化學(xué)反應(yīng)期間，將氨基官能團(tuán)與不需要的副反應(yīng)屏蔽。然后，可以除去保護(hù)基團(tuán)，以提供需要的分子(化合物i)。上面的論述涉及用于形成化合物n的多步方法。在一種形式中，將烯胺(化合物iia)轉(zhuǎn)化成二酯(化合物iib)，隨后轉(zhuǎn)化成二醇(化合物n)。在另一種形式中，加入中間步驟，其中通過(guò)將化合物n轉(zhuǎn)化成鹽(化合物ni)，然后將化合物m轉(zhuǎn)化回化合物n，而形成純化形式的化合物n。在一個(gè)備選的實(shí)施方案，化合物n可以直接由化合物iiA形成。在此實(shí)施方案中，化合物iia可以與適宜的酸反應(yīng)，以制備相應(yīng)亞胺的漿液。因此例如，化合物iia可以與H3P04在二甲氧基乙垸(dme)中反應(yīng)，以制備亞胺的漿液。然后，可以將亞胺漿液加入至NaBH4(例如1叫.)在dme15中的漿液中，并且在攪拌下反應(yīng)需要的時(shí)間(例如6小時(shí))。然后可以將反應(yīng)混合物加入到至NaBH4(例如3叫.)在DME和乙醇中的第二漿液中，并且溫?zé)嶂粱亓?例如77°C)，直到反應(yīng)完成。這可能花費(fèi)數(shù)小時(shí)(例如12小時(shí)以上)。然后可以將反應(yīng)混合物冷卻至室溫(例如20°C)，并且慢慢地加入至水中?？梢苑懦鲲@著量的氫。當(dāng)氫氣放出完成時(shí)，可以將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)至例如12-13。然后，可以將漿液用適宜的溶劑(例如DME)萃取數(shù)次，并且將得到的有機(jī)相合并，以得到化合物II。這典型是淡黃色油狀物。由此方法可以實(shí)現(xiàn)大于65%的收率。還可以在單一反應(yīng)容器中完成化合物II的制備。下面在實(shí)施例1中列出了此"單罐"法的一個(gè)示例性實(shí)例。在此方法中，在單一反應(yīng)容器中至少進(jìn)行步驟1A至1D。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，基于下面的示例性實(shí)施例，本發(fā)明的另外優(yōu)點(diǎn)、特征和益處將是顯而易見的，所述的示例性實(shí)施例不意在限制本發(fā)明。根據(jù)下面的程序制備3-氨基-l,5-戊二醇。步驟1A根據(jù)下面的步驟將芐基烯胺還原成芐基氨基二酯:TBABH2S04IPATHFCH3、芐基烯胺MW=263.3C14H17N04節(jié)基氨基二酯MW=265.3C14H19N0416<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>在容器中，裝入16.5ml冷卻至0-3。C的異丙醇。然后慢慢地加入濃硫酸(1L2g)，保持加入溫度S10。C。然后將5.0g叔丁胺硼烷配合物(TBAB)以在52.5mlTHF中的溶液形式加入，保持加入溫度S10。C。在加入過(guò)程中，氫氣逸出。然后，將15.0g芐基烯胺以在30.0mlTHF中的溶液形式加入，保持加入溫度《15。C。在加入完成后，將該批料溫?zé)嶂?0-23°C，并且攪拌至少2小時(shí)。采樣分析反應(yīng)是否完成。當(dāng)認(rèn)為反應(yīng)完成時(shí)，將該批料加入至90.0ml水中。然后蒸餾出THF(150mmHg/45。C浴)，并且使用11.9g濃氫氧化銨，以調(diào)節(jié)該批料的pH至9.5(±0.5)。然后，將該批料用52.5ml二氯甲烷萃取兩次。將有機(jī)層合并，并且用75,0ml11wt。/。鹽水溶液萃取一次。然后，將有機(jī)相汽提(300至5mmHg/45。C浴)，得到芐基氨基二酯產(chǎn)物，為透明無(wú)色油狀物(基于芐基烯胺，97-100%收率)。步驟1B使用下面的程序，通過(guò)還原芐基氨基二酯，制備芐基氨基二醇。芐基氨基二酯芐基氨基二醇MW=265.3MW=209.3C14H19N04C12H19N02物質(zhì)MWMmol4相對(duì)于LR的比率芐基氨基二酯265.3156.515.0gLR四氫呋喃(THF)卯.Oml6.2ml/gVitride(NaH2Al(OCH2CH2OMe)2，65wt%)202.17141.344.0g2,5叫20wty。擰檬酸225.0g15g/g水60.0ml4ml/g50wt%NaOH27.0ml1.8ml/g二氯甲垸(DCM)2x101.0ml2x6.7ml/g在容器中，裝入15.0g來(lái)自步驟1A的芐基氨基二酯，并且溶解于60.0mlTHF。將其冷卻至0-3°C。然后，在約1小時(shí)內(nèi)加入44.0gvitride(65wt%在甲苯中的溶液)，保持加入溫度《10。C。然后，將該批料于0-10°C攪拌30分鐘，然后采樣分析反應(yīng)是否完成。在反應(yīng)完成后，將該批料慢慢地傾倒入225.0g20wt。/。擰檬酸(預(yù)冷卻至0-3。C)中，保持加入溫度《10。C。加入過(guò)程中氫氣逸出。然后，將反應(yīng)容器用30.0ml的水兩次和30.0mlTHF漂洗入猝滅容器中。然后，將該批料的pH用27.0ml50wtQ/。NaOH調(diào)節(jié)18至12.5(±0.5)。(在升高的pH，全部固體都應(yīng)當(dāng)溶解)。然后將THF從該批料中蒸餾出(150mmHg/45。C浴)。將該批料冷卻至20-23°C，然后用101.0mlDCM萃取兩次。將DCM相合并，然后濃縮至60ml的總體積。步驟1C然后根據(jù)下面的程序制備節(jié)基氨基二醇甲磺酸鹽。<image>imageseeoriginaldocumentpage19</image><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在容器中，裝入10.7g對(duì)甲苯磺酸水合物。將水合物溶解于23.6mlTHF和65.3ml二氯甲烷中，并且冷卻至5-10°C。將來(lái)自步驟IB的二醇溶液慢慢地加入至pTsOH溶液中，保持加入溫度S10。C。當(dāng)加入約60%的二醇溶液時(shí)，加入50mg芐基氨基二醇甲磺酸鹽的晶種，并且將該批料結(jié)晶15分鐘。繼續(xù)二醇溶液的加入，保持溫度^0。C。將加入管線用少量DCM漂洗。在加入完成后，將該批料于5-10。C攪拌至少2小時(shí)。然后過(guò)濾該批料，并且將濾餅用11.8ml二氯甲浣漂洗4次。將鹽干燥(IOmmHg/40°C/4h),得到芐基氨基二醇甲磺酸鹽，為亮白色固體(由二酯開始，88-90%收率)。步驟ID根據(jù)下面的程序制備純化的芐基氨基二醇。pTsOH鹽節(jié)基氨基二醇MW=381.5MW=209.3C19H27N05SC12H19N02物質(zhì)MWMmol4相對(duì)于LR的比率節(jié)基氨基二醇甲磺酸鹽381.4950.319.2gDCM132.9ml7.23ml/gINNaOH62.9ml1.25叫水55.4ml1.1IVmol在適宜的反應(yīng)容器中，將來(lái)自步驟1C的芐基氨基二醇甲磺酸鹽(19.2g)在132.9ml二氯甲烷和55.4ml水中形成漿液。然后，加入62.9mlINNaOH，以將水相的pH調(diào)節(jié)至12.5(±0.5)。將兩相混合物攪拌15分鐘，并且使其穩(wěn)定。將底部的有機(jī)相分離到分開的燒瓶中。將有機(jī)相加熱至回流，并且將濃縮物循環(huán)通過(guò)水相，以實(shí)現(xiàn)一種連續(xù)萃取。從水相中采樣。20繼續(xù)萃取，直到分析顯示水相中沒(méi)有殘余二醇。然后，將有機(jī)相汽提(300至5mmHg/45°C浴)，得到芐基氨基二醇，透明無(wú)色油狀物(基于甲苯磺酸鹽，92-94%收率)。步驟1E根據(jù)下面的程序制備3-氨基-l,5-戊二醇,H2(35psi)10%Pd/C甲苯/MeOh5(TC芐基氨基二醇3-氨基-l，5-戊二醇C12H19N02C5Hl3N02MW=209.3MW=119.2物質(zhì)MWMmol相對(duì)于LR的比率芐基氨基二醇209.2923950.0g10wt%Pearlman催化劑(50%濕)3.4g甲醇140mL甲苯140mL硅藻土g甲醇50mL10wtQ/。亞硫酸鈉15mL在壓力反應(yīng)器中，裝入50%濕Pearlman催化劑。將來(lái)自步驟ID中的芐基氨基二醇(50.0g)溶解于甲醇(140mL)和甲苯(140mL)中，然后將其裝21入反應(yīng)器中。將反應(yīng)器密封，吹掃(5x35psiH2)，用氫加壓(35psi)，并且溫?zé)嶂?0。C。將該批料在壓力下于50。C攪拌4小時(shí)。在放空后，將該批料通過(guò)硅藻土墊(5g)過(guò)濾，并且將催化劑墊用甲醇(2x25mL)漂洗。然后將溶劑在減壓(150至5mmHg，45。C浴)下除去，得到3-氨基-l,5-戊二醇產(chǎn)物，為透明無(wú)色油狀物(定量收率)。實(shí)施例2根據(jù)下面的程序制備3-氨基-l，5-戊二醇。步驟2A如實(shí)施例1的步驟1A中所述制備芐基氨基二酯。步驟2B根據(jù)下面的程序，將芐基氨基二酯還原為芐基氨基二醇。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>在配備有大氮?dú)膺M(jìn)口、熱電偶、回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的2L4-頸反應(yīng)器中，裝入硼氫化鈉(57.4g)，并且在THF(81mL)中形成漿液。在分開的燒瓶中，將芐基氨基二酯(100.7g)溶解于THF(453mL)中，并且將得到的溶液直接加入到所述的硼氫化物漿液中。然后，在強(qiáng)力攪拌下，加入甲醇(72mL)。在加入期間和之后，氫氣逸出，因此將容器用氮?dú)獬浞值卮祾摺Ｈ缓髮⒃撆蠝責(zé)嶂粱亓?56。C內(nèi)部溫度，60°C浴)，并且攪拌至少12小時(shí)，并且測(cè)試反應(yīng)是否完成。在反應(yīng)完成后，將該批料冷卻至0-5°C，并且加入至水(1510mL;無(wú)氫氣逸出)中。然后將該批料在減壓(200mmHg/45。浴)下汽提，以除去有機(jī)溶劑。然后，用3NHCl將該批料的pH調(diào)節(jié)至2-3。該批料的酸化導(dǎo)致氫氣逸出。將容器良好地排空，并且將所述的酸慢慢地加入，以避免過(guò)量的起泡。加入是放熱的，并且將該批料在酸化的過(guò)程中保持《10。C。當(dāng)達(dá)到需要的pH時(shí)，將該批料溫?zé)嶂?0。C，并且加入二氯甲烷(297mL)，將該批料攪拌15分鐘，穩(wěn)定30分鐘，并且進(jìn)行相分離。將有機(jī)相丟棄。然后將含產(chǎn)物的水相(上部)冷卻，并且通過(guò)加入50n/。氫氧化鈉而成為堿性(pH至11-12)。此加入也是放熱的，并且要求冷卻以保持該批料的溫度S10。C。然后將該批料溫?zé)嶂?0。C，并且用二氯甲垸萃取5次(每次584mL)。將有機(jī)層合并，并且濃縮成芐基氨基二酯，為透明無(wú)色至透明黃色油狀物。步驟2C和2D然后，如實(shí)施例1的步驟1C和1D所述制備純化的芐基氨基二醇。步驟2E根據(jù)下面的程序制備3-氨基-l,5-戊二醇。Pesrlmsn'sH2(45psi)MeOH/甲苯50°CC12H19N02MW-209.3C5H13N02MW=119.2物質(zhì)MWTh.MmolTh.測(cè)量相對(duì)于LR的比率芐基氨基二醇209.29238.950.0gPearlman催化劑3.4g0.067g/g甲醇l御ml2.8ml/g甲苯140.0ml2.8ml/g硅藻土5.0g0.1g/g甲醇50.0ml1ml/g操作將Pearlman催化劑裝入至壓力反應(yīng)器中。然后，將芐基氨基二醇以在甲苯中的溶液形式裝入到反應(yīng)器中。將甲醇裝入到反應(yīng)器中。然后，將反應(yīng)器密封，并且用氫氣吹掃3x。在攪拌下，將反應(yīng)器溫?zé)嶂?0°C，并且于此溫度保持2小時(shí)。然后，將反應(yīng)器放空，并且取樣以測(cè)量反應(yīng)是否24完成。一旦反應(yīng)完成，將該批料冷卻并且通過(guò)硅藻土過(guò)濾。將硅藻土用甲醇漂洗。用10wt。/。亞硫酸鈉漂洗使催化劑失活。然后將該批料真空蒸餾出3-氨基-l,5-戊二醇，為油狀物。實(shí)施例3沒(méi)有中間體分離的情況下，芐基烯胺至芐基氨基二醇。節(jié)基烯胺芐基氨基二酯，節(jié)基氨基二醇(不分離)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>向在配備有頂置機(jī)械攪拌器和溫度計(jì)的1000mL3-頸圓底燒瓶中的冷卻至-10。C的在100mL甲苯中的NaBH4的攪拌漿液中，在20min內(nèi)，加入芐基烯胺和HOAc在80mL甲苯中的溶液。將加料漏斗用20mL甲苯漂洗。將該批料攪拌并且慢慢地溫?zé)嶂?5-18。C過(guò)夜。16hHPLC樣品顯示烯胺已經(jīng)消耗掉。將混合物冷卻回到-10。C，并且將Vitride經(jīng)由加料漏斗在1小時(shí)內(nèi)慢慢地加入。在加入過(guò)程中，將該批料保持低于0。C。在加入后，將淡黃色奶狀混合物于-5至0。C之間的溫度攪拌。30min.后，HPLC顯示0.7%二酯余下。將漿液攪拌總共2小時(shí)。將該批料通過(guò)在20min內(nèi)慢慢地加入至于5°C冷卻的80mL30%HC1水溶液和80mL10%檸檬酸水溶液的混合溶液中而猝滅。使該批料的溫度不超過(guò)20°C。此時(shí)的pH為約1-2。將加料漏斗用20mL的30%HC1水溶液和20mL的10%檸檬酸水溶液的混合物漂洗。在溫?zé)嶂潦覝貢r(shí)，進(jìn)行層分離。將有機(jī)層用100mL的10%檸檬酸水溶液萃取。然后將合并的含水部分冷卻至0-5°C，并且用245mL的20%NaOH水溶液堿化至pH12.5。將另外50mL的水用于漂洗。然后用7x100mL的CH2Cl2萃取渾濁混合物。在萃取過(guò)程中，水層是渾濁的，而有機(jī)層保持透明并且容易分離。將合并的有機(jī)部分汽提成油狀物。然后，加入2x200mL的甲苯，并且將溶液汽提成黃色油狀物。然后將甲苯加入到剩余物中，得到46.2g的黃色芐基氨基二醇溶液。實(shí)施例4可以在不采用催化氫化的情況下，將步驟2B的芐基氨基二醇轉(zhuǎn)化成氨基二醇。在此情況下，利用氫轉(zhuǎn)移以除去芐基保護(hù)基團(tuán)。因此，將3-N-芐基戊-1,5-二醇(104.5mg，0.5mmol，1叫uiv)溶解于10%Pd/C(100mg/56%濕)在無(wú)水甲醇(7mL)中的漿液中。向其中加入質(zhì)子源，甲酸銨(315mg，5mmol，10equiv)，并且將混合物回流40分鐘。將熱溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，并且用二氯甲烷(15mL)洗滌。蒸發(fā)得到透明無(wú)色油狀物(67mg)。碳13NMR顯示預(yù)期的三碳共振，并且質(zhì)子NMR還證實(shí)該物質(zhì)為需要的產(chǎn)物。在衍生化后氣相色譜顯示二甲硅烷氧基和三甲硅烷氧基作為分幵峰都存在。26本發(fā)明的其它實(shí)施方案對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，通過(guò)考慮本說(shuō)明書或從實(shí)施本文公開的發(fā)明中將變得明顯。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本文描述的原理和實(shí)施方案進(jìn)行各種省略、修改和改變，而不背離由后附權(quán)利要求表示的本發(fā)明的真實(shí)范圍和精神。權(quán)利要求1.一種用于合成氨基烷基二醇的方法，該方法包括以下步驟制備第一中間體化合物，第一中間體化合物包含其中氨基官能團(tuán)包含保護(hù)基團(tuán)的氨基亞烷基二醇。2.權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括以下另外的步驟(i)制備第二中間體化合物，第二中間體化合物包含第一中間體化合物的鹽，和(ii)由第二間體制備純化的氨基亞烷基二醇。3.權(quán)利要求l所述的方法，其中制備第一中間體化合物的步驟包括將二烷基(氨基)烷基烯胺還原為二烷基(氨基)烷基二酯，和將所述的二烷基(氨基)垸基二酯還原為第一中間體化合物。4.權(quán)利要求l所述的方法，其中第一中間體化合物包含式(n):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R是二價(jià)亞垸基，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵，并且Z是所述保護(hù)基團(tuán)。5.權(quán)利要求4所述的方法，其中R包含5個(gè)碳原子，X是單鍵，并且Y是二價(jià)連接部分。6.權(quán)利要求1所述的方法，其中Z包含在連接至氨基時(shí)降低氨基反應(yīng)性的原子或原子團(tuán)。7.權(quán)利要求6所述的方法，其中Z選自甲?；?，乙酰基，三氟乙酰基，芐基，節(jié)氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；交谆腿〈娜交谆?，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合。8.權(quán)利要求2所述的方法，其中第二中間體化合物包含式(III):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R是具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞垸基，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵，TsCT是甲苯磺酸根，并且Z是保護(hù)基團(tuán)。9.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述氨基垸基二醇具有式(I):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R是具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基。10.權(quán)利要求1所述的方法，其中第一中間體化合物衍生自式IIA的芐基烯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1是具有1至20個(gè)碳原子的烷基。11.一種用于合成HOCH2CH2CH(NH2)CH2CH20H的方法，該方法包括制備第一中間體化合物，第一中間體化合物具有結(jié)構(gòu)(n'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>由第一中間體制備第二中間體，第二中間體包含式(in'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中TsO—是對(duì)甲苯磺酸根。12.—種化合物，該化合物包含羥基封端的具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基；氨基，所述的氨基連接到在骨架中的一個(gè)碳原子上；和保護(hù)基團(tuán)，所述的保護(hù)基團(tuán)連接到所述氨基上。13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述氨基連接到在所述亞烷基中的第3個(gè)碳原子上。14.權(quán)利要求12所述的化合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)包含在連接至氨基時(shí)降低氨基反應(yīng)性的原子或原子團(tuán)。15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)選自甲?；阴；阴；?，芐基，芐氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅垸基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜蘆基氧羰基，及其組合。16.權(quán)利要求12所述的化合物，其包含式(II'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>17.—種化合物，該化合物包含羥基封端的具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基；氨基甲苯磺酸根基，所述氨基甲苯磺酸根基連接到在所述二價(jià)亞烷基中的一個(gè)碳原子上；和保護(hù)基團(tuán)，所述保護(hù)基團(tuán)連接到所述氨基甲苯磺酸根基上。18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述氨基連接到在所述二價(jià)亞烷基中的第3個(gè)碳原子上。19.權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述保護(hù)基團(tuán)包含在連接至氨基時(shí)降低氨基反應(yīng)性的原子或原子團(tuán)。20.權(quán)利要求17所述的化合物，所述的化合物包含式(m'):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中TsCT表示甲苯磺酸根。全文摘要公開了制備氨基-亞烷基二醇的方法和可以用于該方法的中間體化合物。該方法包括制備第一中間體化合物，第一中間體化合物包含其中保護(hù)基團(tuán)連接到氨基官能團(tuán)上的氨基亞烷基二醇，和任選地，制備第二中間體化合物，第二中間體包含第一中間體化合物的鹽。第一中間體化合物具有式(II)的結(jié)構(gòu)，其中R是具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵，并且Z是保護(hù)基團(tuán)。第二中間體化合物具有式(III)的結(jié)構(gòu)，其中R是具有2至20個(gè)碳原子的二價(jià)亞烷基，X和Y獨(dú)立地是二價(jià)連接部分或單鍵，TsO^-是甲苯磺酸根，并且Z是保護(hù)基團(tuán)。文檔編號(hào)C07C215/10GK101568518SQ200780047368公開日2009年10月28日申請(qǐng)日期2007年12月12日優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日發(fā)明者亨得里克·穆爾萊格,查爾斯·E·塔克,羅伯特·O·卡安,黃沾華申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司