專利名稱：用于制備3-氨基-戊-1,5-二醇的新方法
用于制備3-氨基-戊-l，5-二醇的新方法
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是主要發(fā)生在女性中的未知病因的全身疾病。與 RA相關(guān)的漸進(jìn)性關(guān)節(jié)破壞是由稱作血管翳的復(fù)合炎性組織介導(dǎo)的，所述 血管翳由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和血管組成。分秘的稱作細(xì)胞 因子的蛋白控制血管翳的形成和功能。據(jù)認(rèn)為在介導(dǎo)RA的發(fā)炎中起作用 的特異性細(xì)胞因子包括TNFa、 IL-lB和IL-6。
P38aMARK是對(duì)于用于產(chǎn)生TNFa和IL-lb的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑重要的 酶。包括緊張信號(hào)如脂多糖、滲透壓休克或熱杯克和促炎細(xì)胞因子如TNFoc， IL-1B在內(nèi)的多細(xì)胞外刺激刺激P38途徑。P38a途徑的活化同時(shí)引起TNFa， IL-li3的基團(tuán)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄和翻譯介導(dǎo)，這同時(shí)是細(xì)胞型和信號(hào)特異性的。
已經(jīng)表明選擇性中和促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子如TNFoc和白介素 [IL]-1B)的生物試劑降低腫脹和脆弱關(guān)節(jié)的數(shù)量并且延遲關(guān)節(jié)組織的破壞。 吡啶基咪唑類P38抑制劑阻止關(guān)節(jié)組織的破壞和TNFa和IL-1J3在單核細(xì) 胞中和關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中的產(chǎn)生。目前，不存在上市的、口服活性的、 安全和有效的主要用來(lái)抑制TNFa或IL-lfi的試劑。6-(2，4-二氟苯氧 基)-2-[3-羥基-1-(2-羥基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-811-吡啶并[2,3-￡1]嘧啶-7-酮(l)正在被開(kāi)發(fā)為口服試劑，其將抑制IL-1B， TNFa和相關(guān)的細(xì)胞因子 產(chǎn)生，與目前用于RA的標(biāo)準(zhǔn)口服治療劑相比，具有提供增加的安全性和 效用的潛力。
國(guó)際專利公開(kāi)WO 02/18379 (A2)， WO 01/29401 (Al)和WO 02/064594 (A2)和美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)2005/0107408 (Al)公開(kāi)了用于制備6-(2,4-二氟 苯氧基)-2-[3-羥基小(2-羥基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(l)的方法及其在治療P38介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。
如下面的方案1中所示，6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羥基-1-(2-羥基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(l)可以通過(guò)偶合3-氨基-戊 -1，5-二醇(2)和砜中間體(3)來(lái)制備NH,
BSA,THF
HO
、OH
NH,
TMSO
OTMS
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5HI3NQ2(MW 119.16)
砜(3)
C'sHuF^C^S (MW 367.33)
C^H^NA (MW 406.39)
用于制備化合物(l)的關(guān)鍵中間體之一是3-氨基-戊-1,5-二醇(2)。用于 制備中間體(2)的幾種合成路線己經(jīng)公開(kāi)于文獻(xiàn)(HelveticaChimicaActa，第 8巻，第2145-2155頁(yè)(1964)中和PCT/EP2007/063835中。這些合成路線具 有高制造成本、環(huán)境影響和用于商業(yè)規(guī)模制造的技術(shù)困難的缺點(diǎn)。
在文獻(xiàn)方法(Hdvetica Chimica Acta,第8巻，第2145-2155頁(yè)(1964)) 中，3-氨基-戊-l,5-二斷2)(方案2中所示)是經(jīng)由未保護(hù)的二乙基-3-氨基-戊二酸酯HC1鹽(4)的氫化鋁鋰(LAH)還原制備的。
方案2
ONH,. HCI
l.LAH, 二乙醚 ->
O 、0
二乙基-3-氨基-戊二酸酯HC1鹽(4) C9H17N04(238.74)
2.H20， 二氯甲烷
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5Hi3N02(l 19.16)
二乙基-3-氨基-戊二酸酯HC1鹽(4)是按照文獻(xiàn)程序(J. Amer. Chem. Soc.第77巻，第5427頁(yè)(1955))制備的。從鋁鹽中分離水溶性3-氨基-戊 -1，5-二醇(2)非常困難，并且導(dǎo)致收率差。大規(guī)模處理LAH是危險(xiǎn)的。
用于制備3-氨基-戊-1,5- 二醇(2)的另 一 種方法描述于 PCT/EP2007/063835中并且示于方案3中。
8<formula>formula see original document page 9</formula>3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5H,3N02 (MW 119.16)
去芐基化的二甲基-3-iV-芐基氨基-戊二酸酯(6)的還原，之后的水性后
處理導(dǎo)致3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的回收差。從在二甲基-3-7V-芐基氨基-戊二 酸酯(6)還原之后的水性后處理，實(shí)現(xiàn)3-7V-芐基氨基-戊-l,5-二醇(7)的非常 良好回收。3-iV-芐基氨基-戊-l,5-二醇(7)不溶于水，因此從鋁鹽中的萃取相 當(dāng)容易。3-W-芐基氨基-戊-l，5-二醇(7)經(jīng)由結(jié)晶甲苯磺酸鹽純化。在非水性 條件下，可以進(jìn)行芐基的最后脫保護(hù)以得到3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。
可以在兩種方法中進(jìn)行二甲基-3-7V-芐基氨基-戊二酸酯(6)至3-7V-芐基 氨基-戊-l,5-二醇(7)的還原。 一種方法采用硼氫化鈉，其是便宜的。此方 法需要長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間如72小時(shí)，并且導(dǎo)致難以從下游工藝中除去的雜質(zhì)。 一種備選的方法采用雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(vitride)的甲苯溶液，所 述vitride是一種容易稱量的還原劑。在vitride還原后從鋁鹽中回收芐基保 護(hù)的3-7V-節(jié)基-氨基-戊-l,5-二醇(7)需要用二氯甲烷溶劑的多次萃取，例如 5或6次萃取。氨基二醇的結(jié)晶甲苯磺酸鹽的形成消除了蒸餾的需要。此 方法，從二甲基-3-iV-芐基氨基-戊二酸酯(6)開(kāi)始的總收率為69%。
本發(fā)明提供一種用于制備關(guān)鍵中間體3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的新方 法，所述的關(guān)鍵中間體可用于制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羥基-l-(2-羥基 乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1)，其作為用于治療類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的MAP-激酶抑制劑正在被研究。3-氨基-戊-1，5-二醇(2)由容易獲得的便宜的丙酮-1,3-二甲酸二甲酯(8) 開(kāi)始，以兩個(gè)分開(kāi)的步驟(四個(gè)化學(xué)反應(yīng))中進(jìn)行。關(guān)鍵反應(yīng)是二甲基-3-氨 基-A^6oc-戊二酸酯(IO)(叔丁氧羰基=Boc)使用硼氫化鈉的還原(Boc保
護(hù)基團(tuán)顯著地促進(jìn)了酯還原的速率)和使用酸性樹(shù)脂用一個(gè)單一的化學(xué)操 作組合的Boc基團(tuán)的脫保護(hù)和3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的純化。Amberlyst聚
合物基離子交換樹(shù)脂主要包括具有不同表面性質(zhì)和孔隙率的官能化苯乙 烯二乙烯苯共聚物的使用。官能團(tuán)通常是硫酸型的。這些樹(shù)脂以多孔 (gdlular)或大網(wǎng)絡(luò)球形珠粒的形式供應(yīng)。市售酸性樹(shù)脂的實(shí)例是Amberlite IR-120, Amberlyst 15， Amberlite FPC22H和AmberliteFPC23H。
酸性樹(shù)脂的使用消除了在最后步驟中水性后處理的需要，并且以高收 率和良好的質(zhì)量提供3-氨基-戊-1,5-二醇(2)。從丙酮-1,3-二甲酸二甲酯(8) 開(kāi)始的總收率為89%,并且3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的純度為99.5%。
本發(fā)明提供一種用于由便宜的、容易得到的原料丙酮-l,3-二甲酸二甲 酯(8)制備3-氨基-戊-l，5-二醇的直接兩步方法。本發(fā)明的方法進(jìn)一步提供 采用安全和便宜的還原劑如硼氫化鈉對(duì)二甲基-3-氨基-A^oo戊二酸酯 (IO)的容易還原。本發(fā)明的方法可以由方案4示出方案4
<formula>formula see original document page 11</formula>
丙酮-1,3-二甲酸二甲酯(8) C7H10O5(MW 174.15)
.甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9) C7H'iN04(MW 173.17)
.甲基-3-氨基-,Boc-戊二酸酯(10) Cl2H21N06(MW: 275.18)
步驟D
Me-THF NaBK/MeOH
步驟E ))AmberliteFPC22H樹(shù)脂
2) NH3/MeOH
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5Hl3N02(MW: 119.16)
3-氨基-N-Boc-戊-l,5-二醇(1) C10H21NO2(MW: 219.18)
可以由便宜的丙酮-l,3-二甲酸二甲酯(8折始，根據(jù)方案5，以兩步制 備中間體二甲基-3-氨基吞Boc-戊二酸酯(10)。首先，中間體二甲基-3-烯氨 基-戊二酸酯(9)通過(guò)在MeOH或Me-THF溶劑中，用碳酸氫銨處理丙酮 -1,3-二甲酸二甲酯(8)得到(步驟A)。 2-甲基四氫呋喃(Me-丁HF)是質(zhì)子惰性 醚溶劑，其雖然是強(qiáng)路易斯堿如THF，只與水部分地混溶。Me-THF是可 商購(gòu)溶劑，其是由可再生源制備的。Me-THF的性質(zhì)使其在溶劑極性和路 易斯堿強(qiáng)度方面處于四氫呋喃和二乙醚之間(Organic Process Research & Development,第11巻，第156頁(yè)(2007)。
方案5<formula>formula see original document page 11</formula>二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)的一鍋還原，接著游離胺的保護(hù)可以
使用阮內(nèi)氫化和二碳酸二叔丁酯在MeOH或Me-THF溶劑中實(shí)現(xiàn)(步驟 B/C)。
<formula>formula see original document page 12</formula>可以將中間體二甲基-3-氨基-A^Soc-戊二酸酯(10)用硼氫化鈉還原為 -氨基-1800戊-1,5-二醇(11)，然后將其在水性處理之后分離(步驟D)。
步驟D
<formula>formula see original document page 12</formula>最后，l叔丁氧羰基的脫保護(hù)和需要的3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的純化
可以通過(guò)將3-氨基-7V-Boc-戊-l,5-二醇(ll)與強(qiáng)酸性樹(shù)脂一起回流實(shí)現(xiàn)，并 且通過(guò)將樹(shù)脂用7N氫氧化銨水溶液處理，從樹(shù)脂中釋放出需要的氨基二 醇(2)(步驟E)。步驟E
Amberlite FPC22H
Me-THF, 75 QC
3-4小時(shí)
MeOH中的NH
4'C至RT
3-氨基-N-Boc-戊-l,5-二醇(11) C,0H21NO2(MW: 219.18)
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5H13N02(MW: 119.16)
實(shí)施例
根據(jù)本發(fā)明，提供下列實(shí)施例以舉例說(shuō)明關(guān)鍵中間體(2)的制備，所述 關(guān)鍵中間體(2)可用于制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羥基-l-(2-羥基乙基)-丙 基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1)。
實(shí)施例1
丙酮-l,3-二甲酸二甲酯(8)與碳酸氫銨的反應(yīng)(步驟A)
o
o
o
MeO
步驟A NhUHCC^
Me-THF/MeOH
MeO
OMe
丙酮-1，3-—甲酸二甲酯(8) C7H10O5(MW 174.15)
.甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9) C7HnN04(MW 173.17)
在配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶和氮?dú)膺M(jìn)口/鼓泡器的2L四頸圓底燒中，
加入60 ml的Me-THF， 73.6 g的碳酸氫銨和在180 ml的MeOH中的80.0 g的丙酮-l，3-二甲酸二甲酯(8)。將反應(yīng)物于20。C攪拌18hrs。反應(yīng)的進(jìn)展 由氣相色譜監(jiān)測(cè)。在反應(yīng)完成結(jié)束(< 1%原料)時(shí)，過(guò)濾固體，在大氣壓下 蒸餾MeOH，并且將在Me-THF中的步驟A產(chǎn)物(9) (二甲基-3-烯氨基-戊 二酸酯)直接放入下一步驟(B/C)。氣相色譜顯示98%的(9)。
實(shí)施例2
烯氨基-二酯(9)的阮內(nèi)Ni還原，之后是用二碳酸二叔丁酯的保護(hù)(步驟B/C)<formula>formula see original document page 14</formula>
在配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)膺M(jìn)口和氫氣進(jìn)口的1L高壓釜中，
加入220 ml含有80 g 二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)的Me-THF溶液，溶 解于120.0 ml的Me-THF中的96.0 g的二碳酸二叔丁酯[Boc20， 1.1叫uiv] 和8.0g的海綿阮內(nèi)鎳。攪拌反應(yīng)混合物，然后將反應(yīng)器置于真空下并且 保持5分鐘。然后將反應(yīng)器加壓至20 psi氮?dú)獠⑶冶３?分鐘。將真空/ 氮?dú)庋h(huán)再重復(fù)三次。將反應(yīng)物在真空下放置。將反應(yīng)物加壓至20 -100 psi 氫氣之間并且保持5分鐘，接著釋放氫氣至10psi壓力。將氫氣吹掃再重 復(fù)三次。然后將反應(yīng)物在20 -100 psi氫氣壓力之間放置，并且加熱反應(yīng)物。 當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到85。C時(shí)，將H2壓力調(diào)節(jié)在30 -200psi之間，并且將反應(yīng) 物以500rpm的速率攪拌。將反應(yīng)物保持在85 。C / 30-200 psi H2之間。如 果你在30psiH2壓力運(yùn)行反應(yīng)，則反應(yīng)在3小時(shí)之后需要用氫脫氣一次。 在6小時(shí)后，將該批料冷卻至4(TC的溫度，并且釋放H2壓力。對(duì)反應(yīng)產(chǎn) 物采樣，并且由氣相色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)(<1%原料)。將反應(yīng)冷卻至20。C，用硅 藻土過(guò)濾并且收集有機(jī)濾液。將含有需要的二甲基-3-氨基-W-5oc-戊二酸 酯(IO)的有機(jī)層直接用于下一步驟。
實(shí)施例3
二甲基-3-氨基-A^oc-戊二酸酯(IO)的硼氫化鈉還原和3-氨基-iV-召oc-戊
-1,5-二醇(11)的形成
14NaBH4/MeOH
Me-THF
.甲基-3-氨基-W-Boc-戊二酸酯(10) Cl2H2lN06(MW: 275.18)
3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(]1) C,0H2iNO2(MW: 219.18)
在配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、加料漏斗和氮?dú)膺M(jìn)口/鼓泡器的2L四
頸圓底燒中，加入117.6 g 二甲基-3-氨基-A^8oc-戊二酸酯(10)在Me-THF 中的溶液(34 wt。/。的Me-THF溶液)以及16.5 g的硼氫化鈉。在加熱至55 °C 后，將用100 ml Me-THF稀釋的26.7 ml的無(wú)水甲醇慢慢地加入到反應(yīng)物 中。在整個(gè)加入過(guò)程中，將反應(yīng)溫度保持在55 。C和60。C之間。在加入 后，將該批料保持在55 °C的溫度。反應(yīng)的進(jìn)展由NMR監(jiān)湖L基于NMR， 反應(yīng)在3 hrs (<0.5%的SM)完成。將過(guò)量的硼烷用20 ml的丙酮猝滅。將該 批料反向(reverse)猝滅到容納有125 ml的60 °C水的容器中，接著在1小 時(shí)的期間內(nèi)加入30 ml的3N HC1。在酸加入過(guò)程中，反應(yīng)物pH從14下 降至11。將含有需要的3-氨基-7V-Boc-戊-l,5-二醇(11)的有機(jī)相在60 °C 分離并且直接用于下一脫保護(hù)和純化步驟。
實(shí)施例4
-氨基-7\^ ^-戊-1,5-二醇(11)的脫保護(hù)和純化和3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的
<formula>formula see original document page 15</formula>
3-氨基-N-Boc-戊-l,5-二， C10H2iNO2(MW: 219.18)
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5H13N02(MW: 119.16)在配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、加料漏斗和氮?dú)膺M(jìn)口/鼓泡器的1L四 頸圓底燒中，加入150.0 ml的3-氨基-A^Soc-戊-l,5-二醇(ll)溶液和96.0 g 的Amberlite FPC22H離子交換樹(shù)脂。將反應(yīng)物加熱至75 QC (批料溫度)， 并且將反應(yīng)物保持在75。C。反應(yīng)的進(jìn)展由氣相色譜(GC)監(jiān)測(cè)?；贕C， 脫保護(hù)在4小時(shí)(〈"/。SM)完成。將該批料冷卻至20。C并且過(guò)濾，以收 集樹(shù)脂。將樹(shù)脂用50ml的甲醇漂洗。將樹(shù)脂轉(zhuǎn)移至分開(kāi)的1L反應(yīng)器中， 所述反應(yīng)器裝有預(yù)冷卻(4 。C)的150 ml的7N氨甲醇溶液[通過(guò)于0 。C將氨 鼓泡到甲醇中制備]。該加入是放熱的，因此將氨甲醇溶液非常慢地加入到 樹(shù)脂中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?RT)，并且將反應(yīng)物于20。C保持1小時(shí)。 將該批料過(guò)濾，其中分開(kāi)地收集樹(shù)脂和含有需要化合物的氨甲醇溶液。使 用150ml的7N氨甲醇溶液，將樹(shù)脂的萃取過(guò)程用氨甲醇溶液重復(fù)兩次。 為了除去淡黃色，將合并的甲醇溶液用碳/硅藻土的床(30克的碳1英寸硅 藻土床)過(guò)濾。在大氣壓下蒸餾甲醇，得到總收率為89%的需要的3-氨基-戊-1,5-二醇(2)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)的一鍋方法，該方法包括a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮內(nèi)鎳還原；和b)在MeOH或Me-THF溶劑中，該胺中間體用二碳酸二叔丁酯的原位保護(hù)，以形成式(10)的化合物
2.權(quán)利要求l所述的方法，其中式(9)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>OMe是通過(guò)包含如下步驟的方法制備的在MeOH或Me-THF中，將式(8)的 化合物<formula>formula see original document page 2</formula>用碳酸氫銨處理。
3. —種用于經(jīng)由式(10)的化合物在THF或Me-THF溶劑中的硼氫化 鈉還原制備式(ll)的化合物的方法HO
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中式(10)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(10)是通過(guò)包含如下步驟的方法制備的a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮內(nèi)鎳還原;b)在MeOH或Me-THF溶劑中，該胺中間體用二碳酸二叔丁酯的原位〈 護(hù)，以形成式(10)的化合物 <formula>formula see original document page 2</formula>
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中式(9)的化合^<formula>formula see original document page 4</formula>是通過(guò)包含如下步驟的方法制備的在MeOH或Me-THF中，將式(8)的 化合物 <formula>formula see original document page 4</formula>用碳酸氫銨處理。
6. —種用于制備式(2)的化合物的方法 <formula>formula see original document page 4</formula> (2)該方法包括a)通過(guò)與酸性樹(shù)脂一起回流而從式(ll)的化合物中脫保護(hù)叔丁氧羰基，<formula>formula see original document page 4</formula>得到式(2)的3-氨基-戊-l，5-二醇，其中所述氨基-二醇結(jié)合到所述樹(shù)脂上;禾口b)通過(guò)下面的步驟原位純化式(2)化合物用MeOH清潔所述樹(shù)脂，并且 通過(guò)用7N氫氧化銨水溶液在甲醇中處理所述樹(shù)脂而釋放樹(shù)脂結(jié)合的3-氨 基-戊-1，5-二醇(2)。
7. 權(quán)利要求6所述的方法，其中所述酸性樹(shù)脂選自Amberlite IR-120， Amberlyst 15 ， Amberlite FPC22H禾口 AmberliteFPC23H。
8. 權(quán)利要求6所述的方法，其中式(ll)的化合物是經(jīng)由式(10)的化合物在THF或Me-THF溶劑中的硼氫化鈉還原而制備的
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中式(10)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(10)是通過(guò)包含如下步驟的方法制備的a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮內(nèi)鎳還原;<formula>formula see original document page 5</formula>和b)在MeOH或Me-THF溶劑中，該胺中間體用二碳酸二叔丁酯的原位保 護(hù)，以形成式(10)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(10)。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中式(9)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>是通過(guò)包括以下步驟的方法制備的在MeOH或Me-THF中，用碳酸氫銨 處理式(8)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(8)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于制備關(guān)鍵中間體3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的新方法，所述的關(guān)鍵中間體可用于制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羥基-1-(2-羥基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)，其是一種可以用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的MAP-激酶抑制劑。
文檔編號(hào)C07C269/04GK101679211SQ200880020074
公開(kāi)日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月15日
發(fā)明者凱沙布·薩爾馬, 加里·R·李, 托馬斯·P·克利里, 紀(jì)耀輝, 蒂瑪·拉瓦爾帕里 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司