專利名稱：含有胃促胰酶抑制劑作為活性成分的預(yù)防和治療各種與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病的藥物，一種預(yù)防或治療變應(yīng)性疾病的藥物組合物，和一種抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多的藥物。
背景技術(shù)：
嗜酸性粒細(xì)胞是包含1-3％外周血液白細(xì)胞的粒細(xì)胞，據(jù)認(rèn)為，它與變應(yīng)性皮炎或支氣管哮喘以及其它變應(yīng)性疾病或者寄生蟲感染和其它病癥有關(guān)(歐洲呼吸雜志增刊(Eur.Respir.J.Suppl.)22，109s，1996)。其中嗜酸性粒細(xì)胞在外周血液中的比率增至6％或者更高的疾病被稱為“嗜酸性粒細(xì)胞增多癥”。除上述疾病外，該病癥還可見于各種皮膚疾病(如，皰疹、蕁麻疹牛皮癬濕疹)，血液組織學(xué)疾病(如，髓細(xì)胞性白血病、惡性貧血)、感染性疾病(如，霍亂、瘧疾)和骨骼疾病(如，骨肉瘤、佝僂病、脊髓炎)等。
嗜酸性粒細(xì)胞具有含稱為MBP的堿性細(xì)胞毒性蛋白(主要堿性蛋白)、ECP(嗜酸性粒細(xì)胞陽性蛋白)、EDN(嗜酸性粒細(xì)胞衍生的神經(jīng)毒素)等的顆粒(藥學(xué)綜述(Pharmacol.Rev.)51，213，1999)。據(jù)認(rèn)為，當(dāng)變態(tài)反應(yīng)或者炎性反應(yīng)發(fā)生時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞遷移并浸潤(rùn)到這些炎性區(qū)域，然后引起脫粒并釋放這些細(xì)胞毒性蛋白，從而加劇了這些反應(yīng)(藥學(xué)趨勢(shì)(Trends Pharmacol.Sci.)16，418，1995)。與嗜酸性粒細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)的主要細(xì)胞因子是IL-5(白介素-5)、IL-3(白介素-3)、GM-CSF等。此外，RANTES或eotaxins和其它趨化因子在發(fā)炎部位的嗜酸性粒細(xì)胞的積累中起著重要作用(國際變應(yīng)免疫學(xué)通訊(Int.Arch.Allerg.Immunol.)113，196，1997，J.Leukoc.Biol.59，1，1996)。
據(jù)報(bào)道，許多物質(zhì)，例如甾類化合物(英格蘭藥學(xué)雜志(Br.J.Pharmacol.)101，821，1990)、磷酸二酯酶抑制劑(藥理實(shí)驗(yàn)治療雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)278，1356，1996)、環(huán)孢菌素(Pharmacol.Rev.51，213，1999)和免疫抑制劑(Br.J.Pharmacol.120，130，1997)具有抑制嗜酸性粒細(xì)胞的作用，但它們的效果、特異性、副作用等方面不令人十分滿意。此外，數(shù)種抗變應(yīng)性藥物已知具有抑制嗜酸性粒細(xì)胞的作用(Pharmacol.Rev.51，213，1999)，但它們的主要作用機(jī)制是針對(duì)組胺受體的拮抗劑作用。還不清楚對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞作用到何種程度與這些藥物的臨床作用有關(guān)。即，嗜酸性粒細(xì)胞的增殖或功能與包括嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、變應(yīng)性疾病和炎癥在內(nèi)的疾病的關(guān)系尚不清楚。
另一方面，胃促胰酶是一種貯藏在肥大細(xì)胞顆粒中的絲氨酸蛋白酶，并廣泛地存在于組織，如皮膚、心臟、血管壁、小腸等中(免疫學(xué)和生物學(xué)中的肥大細(xì)胞蛋白酶(Mast cell protease in Immunolgy and Biology；Caughey，G.H.，Ed；Marcel Dekker，Inc.；New York，1995)。最近報(bào)道對(duì)小鼠和豚鼠施以人胃促胰酶引發(fā)包括嗜酸性粒細(xì)胞在內(nèi)的白細(xì)胞浸潤(rùn)(Br.J.Pharmacol.125，1491，1998)。此外，還報(bào)道人胃促胰酶作用于IL-1β(白介素1β)并將其轉(zhuǎn)化為活化型IL-1β(實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)174，821，1991)，已知活化型IL-1β通過增強(qiáng)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)而誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(美國呼吸細(xì)胞分子生物學(xué)雜志(Am.J.Respir.Cell.Mo.Biol.)13，555，1995，皮膚病研究雜志(J.Invest.Dermatol.)100，417，1993)。此外，人胃促胰酶裂解膜結(jié)合的干細(xì)胞因子(SCF)而形成可溶性SCF(美國國家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)94，9017，1997)等。最近，還報(bào)道SCF與嗜酸性粒細(xì)胞的累積有關(guān)(免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)156，3945，1996)。這些發(fā)現(xiàn)表明胃促胰酶與嗜酸性粒細(xì)胞的作用有關(guān)。目前，正在對(duì)能體內(nèi)抑制胃促胰酶活性的物質(zhì)進(jìn)行研究，旨在搞清胃促胰酶在體內(nèi)的作用以及胃促胰酶作為藥物的可能性。
已報(bào)道的胃促胰酶抑制劑有，例如教科書中給出的低分子量胃促胰酶抑制劑(蛋白酶抑制劑(Protease Inhibitors)；Barrett等編著；Elssevier Science B.V.；Amsterdam，1996)；報(bào)道為肽類抑制劑的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)9-124691)；三肽抑制劑(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，Biochemistry30，485，1991)；肽類抑制劑，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-7661，日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-53579，日本未審專利申請(qǐng)(公開)11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽類抑制劑，如三嗪衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)8-208654和日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-87567)；頭孢烯衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-87493)；異噁唑衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙內(nèi)酰脲衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但仍沒有確立用抑制胃促胰酶活性為治療策略的令人滿意的藥物或治療方法。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防或治療伴隨嗜酸性粒細(xì)胞增多的疾病的安全性藥物，該藥物抑制該病癥的發(fā)展，阻止并發(fā)癥的發(fā)展并并改善患者的生活質(zhì)量。
本發(fā)明者通過深入研究達(dá)到了上述目的，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃促胰酶抑制劑特異性地減少外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量，闡明了胃促胰酶活性與嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加之間的關(guān)系，由此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病的藥物，它含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
本發(fā)明提供一種預(yù)防或治療變應(yīng)性疾病的藥物組合物，它含有抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多量的胃促胰酶抑制劑和可藥用賦形劑。
本發(fā)明還提供一種抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多的藥物，它含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式在本說明書中，與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病包括由于嗜酸性粒細(xì)胞增多引起起病的疾病，其癥狀因嗜酸性粒細(xì)胞增多而加劇的疾病，和由于嗜酸性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致延遲治愈的疾病。這些疾病包括，例如變應(yīng)性疾病，如支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、蕁麻疹和濕疹。
通過本領(lǐng)域普通專業(yè)人員可使用的方法，選擇抑制胃促胰酶活性的物質(zhì)作為可用于本發(fā)明的胃促胰酶抑制劑。作為選擇方法，可使用例如后面描述的實(shí)施例1的方法。以此方式獲得的化合物包括以前已經(jīng)報(bào)道作為胃促胰酶抑制劑的已知化合物，例如低分子量胃促胰酶抑制劑，如教科書中給出的(Protease Inhibitors；Barrett等編；Elssevier ScienceB.V.；Amsterdam，1996)；報(bào)道為肽類抑制劑的α-酮酸衍生物(WO 93-25574，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)；α，α-二氟-β-酮酸衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)9-124691)；三肽抑制劑(WO 93-03625)；磷酸衍生物(Oleksyszyn等，生物化學(xué)(Biochemistry)30，485，1991)；肽樣抑制劑，如三氟甲基酮衍生物(WO 96-33974，日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-53579)和乙酰胺衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-7661，日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-53579，日本未審專利申請(qǐng)(公開)11-246437，WO 99-41277，WO98-18794，WO96-39373)；非肽類抑制劑，如三嗪衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)8-208654和日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-245384)；苯酚酯衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-87567)；頭孢烯衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)10-87493)；異噁唑衍生物(日本未審專利申請(qǐng)(公開)11-1479)；咪唑烷衍生物(WO96-04248)；乙內(nèi)酰脲衍生物(日本來審專利申請(qǐng)(公開)9-31061)；喹唑啉衍生物(WO97-11941)等，但是作為優(yōu)選胃促胰酶抑制劑的代表性實(shí)例，可提及下式I化合物及其可藥用鹽。 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈碾s芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈碾s芳環(huán)磺酸磺?；陌被?，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
在通式(I)中，A環(huán)表示的芳基的優(yōu)選實(shí)例是苯環(huán)和萘環(huán)。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基和可被羧酸基取代的C7-C12低級(jí)芳烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基、羧丙基氨基、羧丁基氨基、芐氨基、苯乙氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基、羧基芐氨基、羧基苯乙氨基、羧基苯丙基氨基、羧基苯丁基氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)羧酸?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、吡啶甲酰氨基、吡咯甲酰氨基、羧基乙酰氨基、羧基丙酰氨基、羧基丁酰氨基、羧基苯甲酰氨基、羧基萘甲酰氨基、羧基吡啶甲酰氨基、羧基吡咯甲酰氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)磺酸磺?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、吡咯磺酰氨基、羧基甲磺酰氨基、羧基乙磺酰氨基、羧基丙磺酰氨基、羧基丁磺酰氨基、羧基苯磺酰氨基、羧基萘磺酰氨基、羧基吡啶磺酰氨基、羧基吡咯磺酰氨基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基等。
R1表示的可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基的優(yōu)選實(shí)例是丙烯酸基、巴豆酸基等。
R2或R3表示的未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基和正丁基；以及支鏈烷基，如異丙基、仲丁基和叔丁基。
C1-C4低級(jí)烷基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧酸基；鹵原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低級(jí)烷氧基；氨基；甲氨基；二甲氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基等。
R2或R3表示的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
R2或R3表示的C1-C4低級(jí)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；以及支鏈烷氧基，如異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
R2或R3表示的未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等。
C1-C4低級(jí)烷基氨基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧酸基；鹵原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低級(jí)烷氧基等。
R2或R3表示的未取代的或取代的C7-C12低級(jí)芳烷基氨基的優(yōu)選實(shí)例是芐氨基、苯乙氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基等。
芳烷基氨基的取代基的優(yōu)選實(shí)例是羧酸基；鹵原子，如氟原子和氯原子；C1-C4低級(jí)烷氧基等。
R2或R3表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)羧酸?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基、萘甲酰氨基、吡啶甲酰氨基、吡咯甲酰氨基、羧基乙酰氨基、羧基丙酰氨基、羧基丁酰氨基、羧基苯甲酰氨基、羧基萘甲酰氨基、羧基吡啶甲酰氨基、羧基吡咯甲酰氨基等。
R2或R3表示的可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被涂杀霍人峄〈碾s芳環(huán)磺酸磺?；陌被膬?yōu)選實(shí)例是甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、苯磺酰氨基、萘磺酰氨基、吡啶磺酰氨基、吡咯磺酰氨基、羧基甲磺酰氨基、羧基乙磺酰氨基、羧基丙磺酰氨基、羧基苯磺酰氨基、羧基萘磺酰氨基、羧基吡啶磺酰氨基、羧基吡咯磺酰氨基等。
當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2與該取代的苯環(huán)一起形成的可被羧酸基取代的稠合雜環(huán)(其中環(huán)中的碳原子可形成羰基)的優(yōu)選實(shí)例是四氫喹啉環(huán)和苯并噁嗪環(huán)，如四氫喹啉、苯并噁嗪、喹喔啉、苯并二噁烷、羧基四氫喹啉、羧基苯并噁嗪、羧基喹喔啉、羧基苯并二噁烷等。
X表示的C1-C4低級(jí)烷基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基和正丁基；以及支鏈烷基，如異丙基、仲丁基和叔丁基。
X表示的C1-C4低級(jí)烷氧基的優(yōu)選實(shí)例是直鏈烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基；以及支鏈烷基，如異丙氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
X表示的鹵原子的優(yōu)選實(shí)例是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
此外，可藥用的實(shí)例是酸鹽，如鹽酸鹽、甲磺酸鹽和三氟乙酸鹽；及堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽。
本發(fā)明的式(I)的喹唑啉衍生物可，例如通過下列(A)和(B)的合成方法合成。合成方法(A)采用，例如JP-A-6-199839中描述的方法，使式(I-1)的化合物 其中A環(huán)定義如上并且R1’、R2’和R3’分別表示R1、R2和R3，它們可被保護(hù)基保護(hù)，R1、R2和R3定義如上與式(I-2)的鄰氨基苯甲酸衍生物反應(yīng) 其中X’表示X，該基團(tuán)可被保護(hù)基保護(hù)，并且X定義如上獲得式(I-3)的磺酰脲衍生物 其中A、R1’、R2’、R3’和X’定義如上，然后使用縮合試劑，例如1，1’-羰基二咪唑(下文稱之為CDI)，獲得喹唑啉環(huán)，如果需要，脫去R1、R2、R3和X的保護(hù)基。
在該反應(yīng)中，當(dāng)R1、R2或R3表示含羥基、氨基或羧基的基團(tuán)時(shí)，R1、R2或R3可任選地用保護(hù)基保護(hù)，所述保護(hù)基是，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等。當(dāng)X表示羥基或氨基時(shí)，X可任選地用保護(hù)基保護(hù)，所述保護(hù)基是，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等。
用于該反應(yīng)的式(I-1)化合物包括市售的或已知化合物或者可采用已知方法合成的化合物。例如，可使用按照歐洲專利說明書0269141中描述的合成方法，用氯磺酰異氰酸酯，由相應(yīng)的磺酰胺衍生物合成的化合物。例如，可使用3-烯丙氧羰基-甲基苯磺酰基異氰酸酯、4-烯丙氧羰基-甲基苯磺酰基異氰酸酯和4-烯丙氧基苯磺?；惽杷狨サ?。
用于該反應(yīng)的式(I-2)的鄰苯甲酸衍生物可使用市售的或已知化合物或者通過已知方法合成的化合物。例如，可使用4-氯鄰氨基苯甲酸、4-甲氧基鄰氨基苯甲酸、5-氯鄰氨基苯甲酸、4-羥基鄰氨基苯甲酸等。
由式(I-3)的磺酰脲衍生物獲得喹唑啉環(huán)的反應(yīng)可在質(zhì)子惰性的溶劑中于-50-50℃，優(yōu)選在-20℃-室溫下進(jìn)行，溶劑是，例如醚類溶劑，如四氫呋喃和二噁烷；含鹵原子的溶劑，如二氯甲烷；或者二甲基甲酰胺等。此外，對(duì)于該環(huán)合反應(yīng)，可使用常規(guī)的縮合試劑，包括，例如CDI、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及類似的碳二亞胺化合物；混合酸酐等。脫保護(hù)反應(yīng)可用常規(guī)方法進(jìn)行，如用酸或堿水解，還原或氧化等。
合成方法(B)使其中A環(huán)、R1’、R2’和R3’定義如上的式(I-4)化合物 與式(I-5)的鄰氨基苯甲酸衍生物縮合 其中X’定義如上，Ph表示苯基，并且R4表示羧基的保護(hù)基，羧基是可通過水解或氫解被釋放出的特定基團(tuán)，例如甲基、乙基或芐基，使用，例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一碳烯(下文稱之為DBU)形成式(I-6)的磺酰脲衍生物 其中A環(huán)、R1’、R2’、R3’、R4’和X’定義如上，然后用堿水解或氫解得到式(I-3)的相應(yīng)羧酸，再得到喹唑啉環(huán)并任選地以與合成方法(A)中相同的方法，脫去R1、R2、R3和X的保護(hù)基。在該反應(yīng)中，當(dāng)R1、R2、R3表示含羥基、氨基或羧基的基團(tuán)時(shí)，R1、R2或R3可任選地用保護(hù)基，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)。當(dāng)X表示羥基或氨基時(shí)，X可任選地用保護(hù)基，例如芐氧羰基、叔丁氧羰基、芐基、烯丙基、叔丁基等保護(hù)。
作為用于該反應(yīng)的式(I-4)化合物，可使用市售的或已知化合物或者通過已知方法合成的化合物。例如，可使用3-羥基苯磺酰胺，2-氨基苯磺酰胺，3-氨基苯磺酰胺，4-氨基苯磺酰胺，(±)-2-(4-氨基磺?；交?丁酸，3-芐氧羰基氨基-4-氯苯磺酰胺，4-芐氧羰基氨基-3-氯苯磺酰胺，4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺，3-芐氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺，4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺，3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺，4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺，3-叔丁氧羰基-4-羥基苯磺酰胺，3-乙酰胺-4-甲氧基苯磺酰胺，3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁基酯，3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯磺酰胺，3-羧基-4-羥基-2-萘磺酰胺，4-芐氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基苯磺酰胺，(±)-3-叔丁氧羰基-2-氧代-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺，(±)-2-叔丁氧羰基-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺等。
作為用于該反應(yīng)的式(I-5)鄰氨基苯甲酸，可使用市售的或已知化合物或者通過已知方法合成的化合物。例如，可使用4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，5-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，5-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸乙酯，4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯等。
獲得式(I-4)化合物和式(I-5)的鄰氨基苯甲酸衍生物縮合得到式(I-6)的磺酰脲衍生物的反應(yīng)可用質(zhì)子惰性溶劑在-50-50℃，優(yōu)選-20-室溫下進(jìn)行，所述溶劑是，例如醚類溶劑，如四氫呋喃或二噁烷；含鹵溶劑，如二氯甲烷；或者二甲基甲酰胺等。此外，作為該縮合反應(yīng)可使用的有機(jī)強(qiáng)堿，可使用例如DBU；無機(jī)堿是，例如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉；或者金屬堿，如氫化鈉。
對(duì)于在堿水解或氫解由此得到的式(I-6)的磺酰脲衍生物獲得式(I-3)磺酰脲衍生物的反應(yīng)，可采用用于酯的常規(guī)水解條件和氫化條件。
注意到上述反應(yīng)可在被保護(hù)的官能團(tuán)不參與反應(yīng)的情況下進(jìn)行。依據(jù)保護(hù)基的類型，可通過化學(xué)還原或者其它常規(guī)脫保護(hù)反應(yīng)脫除保護(hù)。例如，當(dāng)保護(hù)基是叔丁基時(shí)或者叔丁氧羰基時(shí)，可使用三氟乙酸；當(dāng)保護(hù)基是烯丙基時(shí)，可使用鈀催化劑，如四(三苯基膦)鈀(O)。
其中R1表示被可被羧酸取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被豢杀霍人崛〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被?，和被可被羧酸取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被氖?I)化合物可使用常規(guī)方法，由其中R1表示氨基的式(I)化合物通過用羧酸、酰氯、酸酐?；玫健?br>
其中R1表示被可被羧酸取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?，被可被羧酸取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被涂杀霍人崛〈碾s芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基的式(I)化合物可采用常規(guī)方法，由其中R1表示氨基的式(I)化合物通過用磺酸或磺酰氯磺酰化得到。
按照上述方法獲得的產(chǎn)物可通過例如重結(jié)晶或柱色譜方法純化。
如果需要，通過上述方法獲得的式(I)化合物可通過使其與各種類型的酸或堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化為鹽?？捎糜趯⑹?I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽的酸可提及，例如無機(jī)酸，如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或磷酸；以及有機(jī)酸，如甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、乙酸、己二酸、棕櫚酸和鞣酸?？捎糜趯⑹?I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽的堿可提及，例如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀。
此外，本發(fā)明的式(I)化合物包括含不對(duì)稱中心的那些化合物。外消旋混合物可通過一種或多種方法分離，由此獲得旋光活性單體?？墒褂玫姆椒òǎ?1)使用旋光活性柱的分離方法。
(2)通過旋光活性酸或堿轉(zhuǎn)化為鹽，然后重結(jié)晶的分離方法。
(3)(1)和(2)的結(jié)合分離方法。
除可采用各種疾病模型外，還可采用周圍嗜酸性粒細(xì)胞增多模型評(píng)價(jià)藥物預(yù)防或治療與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病(如支氣管消除、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、蕁麻疹、濕疹)的作用。例如，已知哮喘(尤其是慢性哮喘)患者中周圍嗜酸性粒細(xì)胞大大增高(英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(Br.Med.J.)285(6350)，1229，1982)，但施用對(duì)支氣管哮喘有效的甾類物質(zhì)可減少外周血中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量(Eur.Respir.J.Suppl.430s，1989)。很早以前就知道，寄生蟲，如Nippostrongylus brasiliensis導(dǎo)致動(dòng)物中嗜酸性粒細(xì)胞增多(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85，4460，1988)。事實(shí)上，曾有人報(bào)道對(duì)支氣管哮喘有效的甾類物質(zhì)抑制由Nippostrongylus brasiliensis引發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞增多(實(shí)驗(yàn)研究(Lab.Invest.)64，224，1991)。因此認(rèn)為，寄生蟲誘發(fā)的嗜酸性模型可用于評(píng)價(jià)預(yù)防或治療其中嗜酸性粒細(xì)胞起重要作用的哮喘的藥物。這類寄生蟲誘發(fā)的模型還可用于評(píng)價(jià)預(yù)防或治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的其它疾病，如變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、蕁麻疹和濕疹。
可采用實(shí)施例2描述的方法通過對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞增多的抑制作用評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物，實(shí)施例2是寄生蟲誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥模型。
為以藥物組合物形式使用本發(fā)明的有效成分，用于預(yù)防或治療嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、各種變應(yīng)性疾病和其它與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病，可將一種或多種本發(fā)明化合物混合形成適于按照常規(guī)方法給藥的形式。口服制劑形式的實(shí)例包括膠囊、片劑、顆粒、細(xì)顆粒、糖漿、干糖漿和其它制劑；非口服給藥制劑的實(shí)例包括注射劑和栓劑如直腸栓劑和陰道栓劑；經(jīng)鼻制劑，例如噴霧劑和軟膏；及透皮制劑，如透皮吸收帶劑。
本發(fā)明化合物的臨床劑量可根據(jù)疾病癥狀、嚴(yán)重程度、年齡、存在的并發(fā)癥等變化，以及根據(jù)制劑形式變化。在口服給藥的情況下，有效成分的成人劑量一般為1-1000mg天。在非口服給藥的情況下，施用1/10-1/2口服劑量的量足以。這些劑量范圍可根據(jù)患者的年齡、癥狀等進(jìn)行調(diào)整。
在本發(fā)明中，胃促胰酶抑制劑可不與其它有效成分混合而單獨(dú)給藥，但考慮到有關(guān)疾病、癥狀、并發(fā)癥等，也可施用含有其它有效成分的藥物制劑。此外，也可與其它有效成分聯(lián)合。對(duì)其它有效成分的用量沒有特別限制，但應(yīng)考慮其單獨(dú)產(chǎn)生作用的最低量、產(chǎn)生的副作用等來確定。
在治療中，包括僅含胃促胰酶抑制劑作為活性成分的制劑以及還含有其它有效成分的制劑聯(lián)合治療的制劑形式和方法宜由醫(yī)師按照患者的年齡、癥狀等選擇。
本發(fā)明化合物的毒性較低。給5周齡雄性小鼠口服給藥后24小時(shí)時(shí)的急性毒性值LD50為1g/kg或更高。該值高于預(yù)期臨床劑量的50倍。因此，本發(fā)明化合物具有高安全性。
實(shí)施例通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但無需贅述，本發(fā)明的范圍不限于這些實(shí)施例。
制備實(shí)施例17-氯-3-(3-羥基苯磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物1)的合成按照合成方法(B)，將938mg(5.42mmol)3-羥基苯磺酰胺溶于40ml四氫呋喃中，然后滴加892μl(5.96mmol)1，8-氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(下文稱之為DBU)。將該反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入1.66g(5.42mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯并將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將過量水到入該反應(yīng)溶液中，然后用鹽酸使該混合物呈酸性并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮。如此獲得的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(0-5％甲醇/二氯甲烷)純化，得到1.32g(產(chǎn)率59％)的4-氯-2-{[(3-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)
3.91(3H，s)，7.02(1H，m)，7.09(1H，m)，7.34(1H，t)，7.57(2H，m)，7.89(1H，d)，8.38(1H，d)，10.94(1H，s).接下來，將如此獲得的1.23g(3.2mmol)該化合物溶于20ml甲醇，然后滴加10ml 2N氫氧化鈉水溶液。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后加入過量的水并用鹽酸使該混合物呈酸性。然后攪拌，產(chǎn)生結(jié)晶沉淀，然后過濾并干燥得到羧酸。將如此獲得的產(chǎn)物溶于50ml四氫呋喃中，在冰冷卻下加入434mg(2.68mmol)CDI并將該混合物攪拌30分鐘。該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無色硫酸鎂干燥，然后濃縮得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)，得到230mg(2步產(chǎn)率為20％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.12(2H，s)，7.24(1H，d)，7.48(1H，t)，7.58(2H，s)，7.85(1H，d)，10.28(1H，s)，11.63(1H，s).
制備實(shí)施例23-(2-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物2)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理2.7g(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到3.2g(3步產(chǎn)率為58％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.46(2H，s)，6.65(1H，t)，6.81(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，t)，7.76(1H，d)，7.86(1H，d).
制備實(shí)施例37-氯-3-(2-甲磺酰氨基苯磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物3)的合成將22mg(0.06mmol)化合物2溶于200μl1吡啶，滴加1.6μl(0.15mmol)甲磺酰氯，然后將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。往該反應(yīng)溶液中加入過量水，該混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)乙醚結(jié)晶，得到16mg(0.04mmol)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.61(3H，s)，7.10(1H，d)，7.20(1H，d)，7.74(1H，d)，7.82-7.90(4H，m)，8.34(1H，d)，11.70(1H，s).
制備實(shí)施例43-(4-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物4)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理2.7g(15.7mmol)4-氨基苯磺酰胺和4.8g(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到7.9g(產(chǎn)率94％)2-{[(4-氨基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.59(3H，s)，5.37(2H，s)，6.45(2H，d)，6.83(1H，dd)，7.41(2H，d)，7.81(1H，d)，8.66(1H，d)，9.64(1H，s).
然后，以相同方式，由所得的7.9g(14.8mmol)磺酰脲產(chǎn)物，獲得4.3g(2步產(chǎn)率83％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.39(2H，s)，6.63(2H，d)，7.09(1H，s)，7.22(1H，d)，7.76(2H，d)，7.83(1H，d)，11.51(1H，s).
制備實(shí)施例53-(3-羧甲基-苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物5)的合成按照合成方法(A)，將3.27g(11.6mmol)3-烯丙氧羰基甲基苯磺?；惽杷狨ト苡?00ml無水THF中，然后加入1.98g(11.5mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)溶液用冰水冷卻后，加入1.87g(11.5mmol)CDI并將所得混合物在并冷卻下攪拌30分鐘。將過量水加到反應(yīng)溶液中，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機(jī)層洗滌，干燥并用少量乙酸乙酯使其結(jié)晶，得到2.0g(產(chǎn)率40％)3-(3-烯丙基氧羰基-苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。如此獲得的烯丙基產(chǎn)物溶于100ml甲酸-THF(1∶9)混合物中，加入700mg三苯基膦。使反應(yīng)器避光并保持在氮?dú)夥障?，然加?00mg四(三苯基膦)鈀(O)并將所得混合物在室溫避光條件下攪拌過夜。將反應(yīng)溶液真空濃縮，所得固體用二氯甲烷洗滌，得到1.47g(產(chǎn)率81％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.76(2H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.50(1H，br).
制備實(shí)施例63-(4-羧甲基-苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物6)的合成以與實(shí)施例5相同的方式處理1.10g(3.95mmol)4-烯丙氧羰基甲基-苯磺?；惽杷狨ズ?78mg(3.95mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，獲得657mg(產(chǎn)率38％)3-(4-烯丙氧羰基苯磺?；?-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。以相同方式處理538mg(1.24mmol)該化合物，得到342mg(產(chǎn)率70％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.75(2H，s)，7.13(1H，s)，7.23(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.07(2H，br).
制備實(shí)施例7(±)-2-{4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺?；鵠苯基}丁酸(化合物7)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理1.02g(3.41mmol)(±)-2-(4-氨基磺?；交?丁酸叔丁基酯和1.04g(3.41mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到1.46g(產(chǎn)率84％)1-[({4-[1-(叔丁氧羰基)丙基]苯磺酰氨基}羰基)氨基]-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)0.89(3H，t)，1.38(9H，s)，1.69-1.76(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，3.42(1H，t)，3.94(3H，s)，7.04(1H，d)，7.47(2H，d)，7.93(1H，d)，8.01(2H，d)，8.45(1H，br)，11.04(1H，br).
接下來，用4.3ml(8.6mmol)2N氫氧化鈉水溶液類似地形成1.43g羧酸，再用463mg(2.86mm0l)CDI得到970mg(2步產(chǎn)率71％)(±)-2-(4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺?；鵠苯}丁酸叔丁基酯。
將如此獲得的叔丁基酯溶于5ml二氯甲烷中，然后加入5ml三氟乙酸并將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該反應(yīng)溶液真空濃縮并將所得粗產(chǎn)物用少量乙醚洗滌，得到820mg(產(chǎn)率96％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)0.84(3H，t)，1.67-1.75(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，3.62(1H，t)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61(2H，d)，7.86(1H，d)，8.13(2H，d)，11.62(1H，s).
制備實(shí)施例83-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物8)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理1.0g(2.93mmol)3-芐氧羰基氨基-4-氯苯磺酰胺和1.18g(2.93mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.43g(產(chǎn)率78％)2-{[(3-芐氧羰基氨基-4-氯苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)5.19(2H，s)，5.36(2H，s)，7.21(1H，dd)，7.34-7.48(10H，m)，7.72-7.76(2H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，8.30(1H，d)，9.53(1H，s)，10.30(1H，s).
將1.38g(2.20mmol)該化合物溶于50ml THF中，然后加入200mg鈀-碳(10％)并將該混合物在氫氣流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土以除去鈀-碳，然后真空濃縮濾液，得到羧酸。將如此獲得的產(chǎn)物懸浮于50ml THF中，然后在冰冷卻下加入356mg(2.20mmol)CDI并以與制備實(shí)施例1相同的方式處理該所得混合物，獲得560mg(2步產(chǎn)率66％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.00(2H，s)，7.12(1H，s)，7.26(2H，t)，7.48(1H，d)，7.66(1H，s)，7.86(1H，d)，11.76(1H，br).
制備實(shí)施例93-(4-氨基-3，5-二氯苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物9)的合成以與制備實(shí)施例1相同的方式處理1.06g(4.40mmol)4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺和1.34g(4.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到905mg(產(chǎn)率44％)2-{[(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.87(3H，s)，6.59(2H，br)，7.22(1H，dd)，7.72(2H，s)，7.93(1H，d)，8.24(1H，d)，10.17(1H，s).
然后，以相同方式處理905mg(2.0mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到660mg(2步產(chǎn)率82％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.80(2H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，7.92(2H，s)，11.63(1H，br).
制備實(shí)施例103-(3-氨基-4-甲基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物10)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理960mg(3.00mmol)3-芐氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺和1.14g(3.00mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.14g(產(chǎn)率62％)2-{[(3-芐氧羰基氨基-4-甲基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.30(3H，s)，5.17(2H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.33-7.48(11H，m)，7.63(1H，d)，7.97(1H，d)，8.11(1H，s)，8.25(1H，s)，9.27(1H，s)，10.30(1H，s)，12.20(1H，br).
然后，以相同方式處理1.14g(1.87mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到190mg(2步產(chǎn)率27％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，5.47(2H，s)，7.12(1H，s)，7.16-7.25(3H，m)，7.38(1H，s)，7.85(1H，d)，11.58(1H，s).
制備實(shí)施例113-[(3-羧甲基氨基苯基)磺?；鵠-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物11)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理1.62g(5.65mmol)3-叔丁氧羰基甲氨基苯磺酰胺和1.73g(5.65mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到209mg(4步產(chǎn)率9％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.86(2H，s)，6.88(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.30-738(3H，m)，7.86(1H，d)，11.61(1H，br).
制備實(shí)施例123-(3-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物12)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理3.5g(12.9mmol)3-叔丁氧羰基氨基苯磺酰胺和3.9g(12.8mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到2.2g(4步產(chǎn)率49％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.72(2H，s)，6.87(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.33(1H，s)，7.86(1H，d)，11.61(1H，s).
制備實(shí)施例132-{3-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯氨基羰基}丙酸(化合物13)的合成將100mg(0.28mmol)化合物12溶于5ml THF中，加入100mg(1.0mmol)琥珀酸酐并將所得混合物加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮，如此獲得的粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶，得到120mg(產(chǎn)率96％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)187-188℃，PMR(δppm，DMSO-d6)2.54(2H，d)，2.59(2H，d)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.59(1H，t)，7.80(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，8.41(1H，s)，10.40(1H，s)，11.63(1H，br)，12.10(1H，br).
制備實(shí)施例143-{3-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠苯基}丙烯酸(化合物14)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理1.54g(5.44mmol)3-(3-氨基磺?；?苯基丙烯酸叔丁基酯和1.66g(5.44mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到2.18g(產(chǎn)率81％)2-({[3-(3-叔丁氧基-3-氧代-1-丙烯基)苯磺酰氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.53(9H，s)，3.95(3H，s)，6.46(1H，d)，7.05(1H，d)，7.55(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，m)，7.93(1H，m)，8.04(1H，m)，8.27(1H，s)，8.46(1H，d)，11.05(1H，br).
然后，以相同方式處理2.18g(4.4mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到698mg(3步產(chǎn)率37％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.65(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.69(1H，d)，7.72(1H，t)，7.87(1H，d)，8.12(2H，q)，8.37(1H，s)，11.64(1H，s).
制備實(shí)施例154-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物15)的合成以與制備實(shí)施例7相同的方式處理1.0g(3.66mmol)4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺和1.12g(3.66mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到1.79g(產(chǎn)率100％)2-{[(4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.57(9H，s)，3.87(3H，s)，7.14(1H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.85(1H，d)，7.92(1H，d)，8.32(1H，d)，10.13(1H，s)，10.82(1H，s).
然后，以相同方式處理1.78g(3.66mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到370mg(3步產(chǎn)率25％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13(1H，s)，7.26(1H，d)，7.69(1H，d)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.67(1H，s).
制備實(shí)施例164-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水楊酸一鈉鹽(化合物16)的合成將50mg(0.13mmol)化合物15懸浮于約1ml THF中，然后滴加126μl 1N氫氧化鈉水溶液。證實(shí)該溶液達(dá)到均勻后，加入30ml水并將該混合物凍干，定量地得到52mg非晶形標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CD3OD)7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s)，7.92(1H，d)，8.03(1H，d).
制備實(shí)施例174-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物17)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理2.84g(6.9mmol)3-苯氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和2.67g(6.99mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到3.74g(產(chǎn)率77％)2-{[(3-苯氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.54(9H，s)，5.19(2H，s)，5.34(2H，s)，7.05(1H，m)，7.34-7.58(10H，m)，7.60(1H，d)，7.90(1H，d)，7.98(1H，d)，8.50(1H，br)，8.62(1H，s)，10.00(1H，br)，10.41(1H，s).
然后，以相同方式處理3.74g(5.39mmol)所得磺酰脲，得到690mg(2步產(chǎn)率30％)的4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸叔丁基酯，然后進(jìn)行類似的脫丁基反應(yīng)，得到503mg(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.14(1H，s)，7.18(1H，d)，7.25(1H，d)，7.59(1H，s)，7.87(1H，d)，7.89(1H，d)，11.62(1H，s).
制備實(shí)施例184-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸一鈉鹽(化合物18)的合成將50mg(0.13mmol)化合物17懸浮于約1ml THF中，然后滴加126μl 1N氫氧化鈉水溶液。證實(shí)該溶液達(dá)到均勻后，加入30ml水并將該混合物凍干，定量地得到52mg非晶形標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)7.11-7.22(3H，m)，7.37(1H，s)，7.83(1H，d)，7.91(1H，d).
制備實(shí)施例193-(4-羥基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物19)的合成以與制備實(shí)施例5相同的方式處理1.50g(7.03mmol)4-烯丙氧基苯磺?；惽杷狨ズ?.2g(7.03mmol)4-氯鄰氨基苯甲酸，得到1.5g(53％)3-(4-烯丙氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮。類似地處理500mg(1.27mmol)該產(chǎn)物，得到405mg(產(chǎn)率90％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.98(2H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，8.00(2H，d)，11.25(1H，br).
制備實(shí)施例204-[(2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物20)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理618mg(2.26mmol)4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰胺和613mg(2.26mmol)2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸甲酯，得到792mg(產(chǎn)率78％)2-{[(4-叔丁氧羰基-3-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.60(9H，s)，3.97(3H，s)，7.09(1H，t)，7.49-7.52(2H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.01(1H，dd)，8.33(1H，d)，10.98(1H，s)，11.18(1H，s).
然后，以相同方式處理790mg(1.75mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到100mg(3步產(chǎn)率8％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)PMR(δppm，DMSO-d6)7.13(1H，d)，7.22(1H，t)，7.63-7.69(3H，m)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.57(1H，s).
制備實(shí)施例215-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠水楊酸(化合物21)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理320mg(1.17mmol)3-叔丁氧羰基-4-羥基苯磺酰胺和447mg(1.17mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到611mg(產(chǎn)率93％)2-{[(3-叔丁氧羰基-4-羥基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.62(9H，s)，5.35(2H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.37-7.41(5H，m)，7.96(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.46-8.48(2H，m)，10.99(1H，s)，11.66(1H，s).
然后，以相同方式處理611mg(1.09mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到114mg(3步產(chǎn)率33％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，8.20(1H，d)，8.56(1H，s)，11.57(1H，s).
制備實(shí)施例223-(3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物22)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理500mg(2.19mmol)3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和836mg(2.19mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到812mg(產(chǎn)率70％)2-{[(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br).
然后，以相同方式處理611mg(1.09mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到250mg(2步產(chǎn)率39％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.95(3H，s)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.30(1H，d)，7.85(1H，d)，7.89(1H，d)，8.80(1H，s)，9.42(1H，s)，11.59(1H，br).
制備實(shí)施例233-(3-氨基-4-甲氧基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物23)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理400mg(1.40mmol)3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和533mg(1.40mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到86mg(4步產(chǎn)率16％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.81(3H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，d)，7.94(1H，d)，11.73(1H，s).
制備實(shí)施例247-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基磺酰氨基苯磺?；?-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物24)的合成以與制備實(shí)施例8相同的方式處理500mg(1.89mmol)4-甲氧基-3-甲磺酰氨基苯磺酰胺和722mg(1.89mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到888mg(產(chǎn)率83％)2-({[(4-甲氧基-3-甲磺酰氨基)苯磺酰氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br).
然后，以相同方式處理880mg(1.55mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到620mg(2步產(chǎn)率85％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.94(3H，s)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，d)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.10(1H，s).
制備實(shí)施例254-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-1-羥基萘-2-甲酸(化合物25)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理323mg(1.00mmol)3-叔丁氧羰基-4-羥基-1-萘磺酰胺和381mg(1.00mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到447mg(產(chǎn)率73％)4-({[(2-苯氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺?；?-1-羥基-2-萘甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.66(9H，s)，5.34(3H，s)，6.98(1H，d)，7.35-7.48(5H，m)，7.66(1H，m)，7.81(1H，m)，7.89(1H，d)，8.37(2H，m)，8.44(1H，s)，8.71(1H，d)，10.02(1H，br)，12.52(1H，br).
然后，以相同方式處理445mg(0.72mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到56mg(3步產(chǎn)率18％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.08(1H，s)，7.20(1H，d)，7.63(1H，t)，7.77(1H，t)，7.84(1H，d)，8.42(1H，d)，8.51(1H，d)，8.75(1H，s)，11.57(1H，s).
制備實(shí)施例265-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物26)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理834mg(2.05mmol)4-苯氧羰基氨基-3-叔丁氧羰基苯磺酰胺和783mg(2.05mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到1.18g(產(chǎn)率83％)2-{[(4-芐氧羰基-3-叔丁氧羰基苯磺酰氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸芐基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.56(9H，s)，5.22(2H，s)，5.37(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.33-7.42(10H，m)，7.97(1H，d)，8.14(1H，d)，8.45(1H，d)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，11.01(1H，s)，11.11(1H，s).
然后，以相同方式處理1.17g(1.69mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到404mg(3步產(chǎn)率60％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.89(1H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，7.98(1H，d)，8.51(1H，s)，11.51(1H，s).
制備實(shí)施例274-[(7-甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物27)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理500mg(1.23mmol)3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和460mg(1.22mmol)4-甲氧基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到15mg(4步產(chǎn)率3.1％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.82(3H，s)，6.58(1H，s)，6.80(1H，d)，7.16(1H，d)，7.56(1H，s)，7.80(1H，d)，7.90(1H，d)，11.49(1H，s).
制備實(shí)施例28(±)-7-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-氧代-1H，3H-喹啉-3-甲酸(化合物28)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理400mg(1.23mmol)(±)-3-叔丁氧羰基-2-氧代-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺和468mg(1.23mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到649mg(產(chǎn)率86％)8-({[(2-芐氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺?；?-2-氧代-1，2，3，4-四氫-3-喹啉甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，CDCl3)1.32(9H，s)，3.18-3.30(2H，m)，3.54(1H，m)，5.35(2H，s)，6.85(1H，m)，7.00(1H，m)，7.35-7.39(5H，m)，7.87-7.96(3H，m)，8.47(1H，m)，8.78(1H，br)，10.92(1H，br).
然后，以相同方式處理640mg(1.04mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到258mg(3步產(chǎn)率55％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.23-3.31(2H，m)，3.59(1H，t)，7.07(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，7.98(1H，d)，10.84(1H，s)，11.60(1H，s).
制備實(shí)施例29(±)-6-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸(化合物29)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理300mg(0.91mmol)(±)-2-叔丁氧羰基-3-氧代-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺和349mg(0.91mmol)4-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到417mg(產(chǎn)率74％)5-({[(2-芐氧羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺?；?-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸叔丁基酯。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.29(9H，s)，5.37(2H，s)，5.42(2H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.37-7.57(7H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，10.27(1H，s)，11.25(1H，s)，12.22(1H，br).
然后，以相同方式處理417mg(0.68mmol)所得磺酰脲產(chǎn)物，得到100mg(3步產(chǎn)率32％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.47(1H，s)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.29(1H，d)，7.76(1H，s)，7.78(1H，d)，7.86(1H，d)，11.25(1H，s)，11.62(1H，s).
制備實(shí)施例304-[(7-羥基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]鄰氨基苯甲酸(化合物30)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理620mg(1.53mmol)3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和550mg(1.51mmol)4-羥基-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到25mg(4步產(chǎn)率4％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.48(1H，s)，6.61(1H，d)，7.14(1H，d)，7.51(1H，s)，7.70(1H，d)，7.90(1H，d)，10.80(1H，s)，11.39(1H，s).
制備實(shí)施例314-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-丙?；彴被郊姿?化合物31)的合成將840mg(1.86mmol)化合物17溶于8ml 1，4-二噁烷中，加入240μl(2.79mmol)丙酰氯，然后將所得混合物在60℃下攪拌過夜。往該反應(yīng)溶液中加入過量水并用乙酸乙酯萃取該混合物。將如此得到的有機(jī)層洗滌，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-丙?；彴被郊姿崾宥』?。將所得該粗產(chǎn)物在室溫下在3ml三氟乙酸中攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮該反應(yīng)溶液，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物經(jīng)乙醚洗滌，得到400mg(2步產(chǎn)率48％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)1.10(3H，t)，2.45(2H，dd)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.85(1H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，d)，9.18(1H，s)，11.07(1H，s)，11.63(1H，s).
制備實(shí)施例324-[(6-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠鄰氨基苯甲酸(化合物32)的合成以與制備實(shí)施例17相同的方式處理300mg(0.74mmol)3-芐氧羰基氨基-4-叔丁氧羰基苯磺酰胺和310mg(0.81mmol)5-氯-2-N-苯氧羰基鄰氨基苯甲酸芐基酯，得到75mg(4步產(chǎn)率26％)標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13-7.20(2H，m)，7.56(1H，s)，7.72(1H，d)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d)，11.68(1H，s).
制備實(shí)施例334-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-甲磺?；彴被郊姿?化合物33)的合成以與制備實(shí)施例3相同的方式處理200mg(0.44mmol)化合物17，得到81mg 4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺?；鵠-2-N-甲磺酰基鄰氨基苯甲酸叔丁基酯。對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行相同的脫丁基反應(yīng)，得到53mg(2步產(chǎn)率25％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色結(jié)晶，熔點(diǎn)＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.24(3H，s)，7.11(1H，s)，7.25(1H，d)，7.85-7.91(2H，m)，8.23(1H，d)，8.39(1H，s)，11.05(1H，br)，11.70(1H，s).
制備實(shí)施例343-(3-氨基苯磺?；?-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮甲磺酸鹽(化合物34)的合成將2.15g(6.10mmol)化合物12溶于65ml THF中并滴加0.4ml甲磺酸。往該溶液中，加入200ml乙醚并將過濾所得沉淀，得到2.59g(產(chǎn)率95％)的標(biāo)題化合物。性質(zhì)無色非晶形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.35(3H，s)，6.98(1H，d)，7.12(1H，m)，7.25(1H，m)，7.34(2H，s)，7.43(1H，m)，7.86(1H，s)，11.64(1H，s).
實(shí)施例1胃促胰酶抑制活性的測(cè)定按照Urata等的方法(J.Biol.Chem.，1990，265，22348)純化人心臟胃促胰酶。以下列方式測(cè)定本發(fā)明喹唑啉衍生物對(duì)胃促胰酶的抑制活性。即，將純化的酶用0.01 M Tris-鹽酸緩沖液(pH＝7.5)、1M氯化鈉和0.01％Triton X-100稀釋到適宜濃度得到酶溶液。將Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute)溶解于10mM二甲亞砜(下文稱DMSO)并用含有1M氯化鈉和0.01％Triton X-100的0.01 M Tris-鹽酸緩沖液(pH＝7.5)稀釋20倍，制備底物溶液。
將5μl試驗(yàn)樣品的DMSO溶液加入75μl酶溶液中并在30℃預(yù)先保溫10分鐘。然后，將20μl底物溶液加入到該試驗(yàn)樣品-酶混合物中并于30℃保溫。10分鐘后，加入50μl 30％的乙酸以使酶反應(yīng)停止。用熒光光度計(jì)定量測(cè)定產(chǎn)生的AMC的量。同時(shí)，加入5μl DMSO代替試驗(yàn)樣品溶液并同時(shí)進(jìn)行相同的反應(yīng)，作為對(duì)照。對(duì)人胃促胰酶抑制活性基于對(duì)照值計(jì)算，且接著確定抑制百分?jǐn)?shù)和50％抑制濃度(IC50)。
代表性化合物的IC50值示于表I。
表1
實(shí)施例2胃促胰酶抑制劑對(duì)Nippostrongylus brasiliensis(Nb)感染的小鼠嗜酸性粒細(xì)胞增多的作用按照已知方法(國際變應(yīng)免疫學(xué)通訊117，增刊(Int.Arch.AllergyImmunol.117，Suppl.)1，2，1998)，用750只Nippostrongylusbrasiliensis寄生蟲(第三期幼蟲)感染雄性BALB/c小鼠(7周齡)。2周后，測(cè)定外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和外周血中的白細(xì)胞總數(shù)。此外，在第7-10天時(shí)，測(cè)定糞便中蟲卵的數(shù)量。將胃促胰酶抑制劑(化合物18)溶于鹽水并腹膜內(nèi)注射0.2ml，每天一次，從感染前一天至試驗(yàn)結(jié)束期間連續(xù)注射。用僅施用鹽水的組作為對(duì)照組。通過從眼窩采外周血血樣，測(cè)定外周血中細(xì)胞的數(shù)量。嗜酸性粒細(xì)胞用Hinkelman溶液染色，然后在顯微鏡下計(jì)數(shù)。用Turk溶液染色后，在顯微鏡下計(jì)數(shù)白細(xì)胞的數(shù)量。如下測(cè)定糞便中的蟲卵數(shù)量通過獲取各只小鼠的糞便，稱其重量，然后將其溶于1ml 10％福爾馬林中，在顯微鏡下計(jì)數(shù)糞便溶液中蟲卵的數(shù)量，結(jié)果以每克糞便的蟲卵數(shù)表示。
結(jié)果用Nb感染的小鼠在感染2周后，外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增加(表II)。以50mg/kg/天的劑量施用胃促胰酶抑制劑(化合物18)顯著抑制Nb誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的增加(Dunnett檢驗(yàn))。由于施用化合物18對(duì)外周血中的白細(xì)胞數(shù)量幾乎沒有影響(表II)，表明化合物18的作用是嗜酸性粒細(xì)胞特異性的。另外，觀察到施用化合物18組與沒有施用該化合物的組在Nb感染后7-10天期間的Nb蟲卵數(shù)量上沒有差異(表III)，表明化合物18不影響Nb在小鼠中的感染性，也不影響其排除體外?？傊?，這些結(jié)果表明施用胃促胰酶抑制劑顯著抑制寄生蟲在小鼠中誘發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞增多，由此認(rèn)為胃促胰酶抑制劑可用于預(yù)防或治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的各種疾病，以緩解其癥狀。
制劑實(shí)施例1片劑的制備將100.0g化合物1與22.5g微晶纖維素和2.5g硬脂酸鎂混合，然后用直接壓片機(jī)壓片，制備直徑為9mm的含200mg化合物1的片劑，每片重250mg。
制劑實(shí)施例2顆粒劑的制備將30g化合物1與265g乳糖和5g硬脂酸鎂混合。將該混合文壓模后粉碎，制粒并過篩得到10％的20-50目顆粒。
制劑實(shí)施例3直腸栓劑的制備將Vitepsol H-15(Dynamite Nobel Co.)溫?zé)崛诨?。往其中加入化合?使其達(dá)到12.5mg/ml的濃度。將其均勻混合后，加到2ml直腸栓劑模型中并使其冷卻，得到含25mg化合物1的直腸栓劑。
表II胃促胰酶抑制劑(化合物18)對(duì)Nb感染小鼠的外周血中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和白細(xì)胞總數(shù)的影響
表III胃促胰酶抑制劑(化合物18)對(duì)Nb感染小鼠的糞便中蟲卵數(shù)量的影響
工業(yè)實(shí)用性依據(jù)本發(fā)明，胃促胰酶抑制劑通過其抑制嗜酸性粒細(xì)胞的增多上的作用可有效預(yù)防或治療其中已知嗜酸性粒細(xì)胞增多的各種疾病。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病的藥物，該藥物含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
2.權(quán)利要求1的預(yù)防或治療性藥物，其中所述與嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病是變應(yīng)性疾病。
3.權(quán)利要求2的預(yù)防或治療性藥物，其中所述變應(yīng)性疾病是至少一種選自下列的疾病支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、蕁麻疹和濕疹。
4.一種預(yù)防或治療變應(yīng)性疾病的藥物組合物，含有抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多量的胃促胰酶抑制劑和可藥用賦形劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述變應(yīng)性疾病是至少一種選自下列的疾病支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、蕁麻疹和濕疹。
6.一種抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多的藥物，含有胃促胰酶抑制劑作為有效成分。
7.權(quán)利要求1或2的預(yù)防或治療性藥物，其中所述胃促胰酶抑制劑是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
8.權(quán)利要求4或5的藥物組合物，其中所述胃促胰酶抑制劑是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸?；陌被?、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
9.權(quán)利要求6的抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多的藥物，其中所述胃促胰酶抑制劑是下式(I)的喹唑啉衍生物及其可藥用鹽 其中，A環(huán)表示芳基；R1表示羥基、氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、可被羧酸基取代的C7-C10低級(jí)芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸?；陌被⒖杀霍人峄〈腃1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺?；陌被⒖杀霍人峄〈姆辑h(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)烷基或者可被羧酸基取代的C2-C4鏈烯基；R2和R3可以相同或不同，并且表示氫原子、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基、鹵原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷氧基、氨基、未取代的或取代的C1-C4低級(jí)烷基氨基、未取代的或取代的C7-C10芳烷基氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)脂肪酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)羧酸?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)羧酸酰化的氨基、可被羧酸基取代的C1-C4低級(jí)鏈烷磺酸磺酰化的氨基、可被羧酸基取代的芳環(huán)磺酸磺?；陌被?、可被羧酸基取代的雜芳環(huán)磺酸磺酰化的氨基，或者羧酸基，或者當(dāng)A環(huán)是苯環(huán)時(shí)，R1和R2可與該取代的苯環(huán)一起形成可被羧基取代的稠合雜環(huán)，其中環(huán)中的碳原子可形成羰基并且R3定義如上；并且X表示氫原子、C1-C4低級(jí)烷基、C1-C4低級(jí)烷氧基、鹵原子、羥基、氨基或硝基。
全文摘要
一種抑制嗜酸性粒細(xì)胞增多有關(guān)的疾病的發(fā)展且預(yù)防多種并發(fā)癥的發(fā)展的預(yù)防性或治療性藥物,且其由于其無副作用而是如此的安全從而可提高患者的每日生活質(zhì)量。具體地,含有胃促胰酶抑制劑作為活性成分的嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)的疾病的預(yù)防性或治療性藥物,其中的胃促胰酶抑制劑是式(I)的喹唑啉衍生物或其藥用鹽。
文檔編號(hào)C07D239/96GK1366459SQ01800772
公開日2002年8月28日 申請(qǐng)日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月22日
發(fā)明者深見治一, 渡邊直熙 申請(qǐng)人:三得利株式會(huì)社