專利名稱：蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的蛋白酶抑制劑，具體地講涉及半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地講涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，甚至更具體地講涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，還更具體地講涉及抑制組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具體地講涉及抑制組織蛋白酶K的化合物。此類化合物對(duì)與半胱氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病，尤其是過量骨或軟骨丟失的疾病如骨質(zhì)疏松癥、牙周炎及關(guān)節(jié)炎的治療是特別有用的。
本發(fā)明的背景組織蛋白酶K是半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族部分的酶家族的一員。組織蛋白酶B、H、L、N和S在有關(guān)文獻(xiàn)中已描述。近來，組織蛋白酶K多肽和編碼該多肽的cDNA已在美國專利號(hào)5,501,969(其中被稱為組織蛋白酶O)中公開。近來，對(duì)組織蛋白酶K已進(jìn)行了表達(dá)、提純及性質(zhì)鑒定(Bossard，M.J.，等，J.Biol.Chem.(1996，271，12517-12524)；Drake，F(xiàn).H.等J.Biol-Chem.(1996，271，12511-12516)；Bromme，D.等J.Biol.Chem.(1996年271，2126-2132))。
在有關(guān)文獻(xiàn)中，組織蛋白酶K分別被表示為組織蛋白酶O、組織蛋白酶X或組織蛋白酶O2。認(rèn)為命名為組織蛋白酶K是更合適的一種(它是由生物化學(xué)和分子生物學(xué)國際聯(lián)合命名委員會(huì)指定的名稱)。
半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族中的組織蛋白酶在動(dòng)物體包括人體正常蛋白質(zhì)降解(如結(jié)締組織的降解)的正常生理過程中起作用。然而，體內(nèi)這些酶的水平的升高能導(dǎo)致引起疾病的病理?xiàng)l件。因此，組織蛋白酶與由下述病原微生物感染引起的各種疾病狀態(tài)有關(guān)，它包括但不限于下列各種病原微生物引起的感染卡氏肺囊蟲(pneumocystis carinii)、克氏維蟲(trypsanoma cruzi)、布氏維蟲(trypsanoma bruceibrucei)及短膜蟲屬(crithidia fusiculata)；除此之外還與血吸蟲病、瘧疾、腫瘤轉(zhuǎn)移、異染性腦蛋白營養(yǎng)不良、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮(amytrophy)等疾病有關(guān)。參見國際公布號(hào)WO 94/04172(公開于1994年3月3日)，以及其中的參考文獻(xiàn)。也參見歐洲專利申請(qǐng)EP 0 603 873 A1，以及其中的參考文獻(xiàn)。來自P.gingivallis兩種細(xì)菌的半胱氨酸蛋白酶(稱為gingipains)與齦炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)(Potempa，J.等Perspectives in Drug Discovery and Design，1994，2，445-458)。
組織蛋白酶K被認(rèn)為在引起過量骨或軟骨丟失疾病的原因中起作用。骨是由與梭形或片狀的羥磷灰石結(jié)晶結(jié)合的蛋白基質(zhì)組成。I型膠原蛋白代表骨的大部分結(jié)構(gòu)蛋白，骨由大約90％的結(jié)構(gòu)蛋白組成。剩余10％基質(zhì)由一些非膠原蛋白質(zhì)組成，包括骨鈣蛋白、蛋白聚糖、骨橋蛋白、骨粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、纖連蛋白及骨涎蛋白。在整個(gè)生命過程的獨(dú)立病灶中，骨骼經(jīng)歷了重建過程。所述病灶或重建單位經(jīng)歷由骨重吸收期，繼之為骨替換期組成的周期。
由破骨細(xì)胞進(jìn)行骨重吸收，該細(xì)胞為生血譜系的多核細(xì)胞。所述破骨細(xì)胞粘附于骨表面，形成密閉區(qū)，之后在其頂端面上大面積膜變皺(也就是重吸收)。由此在變皺的膜上，由質(zhì)子泵酸化的骨表面產(chǎn)生密閉的細(xì)胞外的腔隔，且破骨細(xì)胞分泌的蛋白分解酶進(jìn)入其中。pH值低的腔隔溶解骨表面上的羥磷灰石結(jié)晶體，同時(shí)所述蛋白分解酶消化蛋白基質(zhì)。這樣形成了重吸收腔隔或凹腔。在所述循環(huán)周期的結(jié)束時(shí)，成骨細(xì)胞產(chǎn)生新的、隨后被礦物化的蛋白基質(zhì)。在幾種疾病狀態(tài)例如骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病中，骨重吸收和形成之間的正常平衡被破壞，每個(gè)周期都有骨質(zhì)的凈丟失。最后，將導(dǎo)致骨衰弱，并且最小的外傷可引起骨折危險(xiǎn)性的提高。
大量選擇性的組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞中的表達(dá)有力地說明該酶對(duì)于骨重吸收的必要性。因此，選擇性抑制組織蛋白酶K可提供有效的治療過量骨丟失疾病的方法，所述疾病包括(但不限于此)骨質(zhì)疏松癥、齦病(如齦炎、牙周炎及佩吉特病)、惡性高鈣血癥及代謝性骨病。也已證明在骨關(guān)節(jié)炎滑膜的破軟骨細(xì)胞中，組織蛋白酶K的水平升高。因此，選擇性抑制組織蛋白酶K也可用于治療由過量軟骨或基質(zhì)降解引起的疾病，包括(但不限于此)骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞一般也表達(dá)高水平的降解周圍基質(zhì)的蛋白水解酶。因此，選擇性抑制組織蛋白酶K對(duì)于治療某些腫瘤疾病也是有用的。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一類新的化合物為蛋白抑制劑，最具體地講是組織蛋白酶K抑制劑，且這些化合物可用于治療與抑制骨重吸收有關(guān)的疾病例如骨質(zhì)疏松癥和牙周疾病炎。
本發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供蛋白酶抑制劑，具體地講為半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地講為抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，甚至更具體地講為抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，還更具體地講為抑制組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具體地講為抑制組織蛋白酶K的化合物，所述化合物可用于治療可通過改變所述蛋白酶從而改善活性治療的疾病。
因此，第一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物。
另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，它們含有式(I)化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
還有一方面，本發(fā)明提供治療疾病的方法，其中所述疾病的病理可通過抑制蛋白酶治療緩解，所述蛋白酶具體地講是半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶，更具體地講是半胱氨酸蛋白酶，甚至更具體地講是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，還更具體地講是組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具體地講是組織蛋白酶K。
具體的方面，本發(fā)明的化合物對(duì)于治療以骨質(zhì)丟失為特征的疾病是特別有用的，如骨質(zhì)疏松癥和齦病(如齦炎和牙周炎)，或以過量軟骨或基質(zhì)降解為特征的疾病，如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y為Ar或NR1R2；R1為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)或R”R’NC(S)；R2為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3為H、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Het、Ar或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”，、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R4為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R5為
Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、金剛烷基-C(O)-、Ar-C(O)-或Het-C(O)-；R6為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、R”R’NC(S)或R”O(jiān)C(O)NR’CH(R*)C(O)；R7為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基或由下述基團(tuán)任取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R*為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每個(gè)R”獨(dú)立為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”’為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；Z為C(O)或CH2；且n為1、2或3。
優(yōu)選本發(fā)明提供式(Ia)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
其中R1為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)或R”R’NC(S)；R2為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3為H、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Het、Ar或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R4為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R5為
Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、金剛烷基-C(O)-、Ar-C(O)-或Het-C(O)-；R6為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、R”R’NC(S)或R”O(jiān)C(O)NR’CH(R*)C(O)；R7為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R*為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；每個(gè)R’獨(dú)立自為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每個(gè)R”獨(dú)自為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”’為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、或Het-C0-6烷基；Z為C(O)或CH2；且n為1、2或3。
本發(fā)明包括所有本發(fā)明所述化合物的水合物、溶劑化物、復(fù)合物及前體藥物。前體藥物為共價(jià)鍵合的化合物，其在體內(nèi)釋放式(I)的活性母體藥物。如果本發(fā)明的化合物存在手性中心或另一種形式的異構(gòu)中心，那么所有形式的異構(gòu)體(包括對(duì)映體和非對(duì)映體)應(yīng)包含于本發(fā)明中。含有手性中心的本發(fā)明化合物可以作為外消旋混合物使用，用熟知的技術(shù)可以分離對(duì)映富集的混合物或外消旋混合物，可以單獨(dú)使用單獨(dú)的對(duì)映體。如果其中化合物具有不飽和碳-碳雙鍵，本發(fā)明應(yīng)的范圍包含順式(Z)和反式(E)兩種異構(gòu)體。如果其中化合物以互變異構(gòu)體形式存在，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體，那么無論存在于平衡狀態(tài)還是一種形式占優(yōu)勢(shì)，本發(fā)明均包含每種互變異構(gòu)形式。
除非特別說明，出現(xiàn)在式(I)或其亞式的任何取代基的含義與出現(xiàn)在其它情況下的任何其它取代基的含意是相互獨(dú)立的。對(duì)于式(I)適合地R4和R”’均為H，R3為C1-6烷基或C2-6鏈烯基。優(yōu)選R3為異-丁基。合適地R5為芐基或
其中R’為H，R7為C1-6烷基，優(yōu)選異-丁基，R6為R”O(jiān)C(O)，其中R”為芐基及Z為CH2。適合地Y為NR1R2，其中R2為H，R1為R”C(O)或R”O(jiān)C(O)，所述R1基團(tuán)中的R”為C1-6烷基，Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基，最優(yōu)選，R”為叔-丁基，
適合地n為1或2。優(yōu)選n為1。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明式(Ia)化合物為式(Ib)化合物
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明式(Ia)化合物為式(Ic)化合物
本發(fā)明具體代表性化合物為下列化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽3-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；?leucinyl)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；1-芐基-3-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；3-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；1-芐基-3-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-萘基)乙?；?L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)乙酰基-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(3-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘基)乙?；?L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-哌啶；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶；1-芐基-4-[[Nα-(2-芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶；1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(1-金剛烷羰基)-(3R)-[[Nα-(4-吡啶甲氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(1-金剛烷羰基)-(3S)-[[Nα-(4-吡啶甲氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；(3R)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3，4-二甲氧苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(苯并噻唑-6-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(吲哚-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(4-甲氧苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3，4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(4-聯(lián)苯羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(5-甲氧苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(7-甲氧苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3-(2-吡啶基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3，4二甲氧苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(苯并噻唑-6-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(吲哚-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(4-甲氧苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3，4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(4-聯(lián)苯羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(5-甲氧苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(7-甲氧苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3-(2-吡啶基)苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3-(2-甲基氨基乙氧基)-4-甲氧苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-甲氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-羧甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3，4-亞甲二氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-萘基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-吲哚基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(1-萘基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-吡咯基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-乙酰氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氯)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-三氟甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-三氟甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-(異丙基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-苯并呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-(3-甲基苯并[b]噻吩基(thiophenyl))甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3，4-二甲氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；和1-(5-硝基-3-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷。
還有另一方面，本發(fā)明提供用于制備式(I)化合物的新中間體，這些中間體或其在藥學(xué)上可接受的鹽表示為式(II)
其中R3為H、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Het、Ar、或任選由下述基團(tuán)取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R4為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R5為
Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、金剛烷基-C(O)-、Ar-C(O)-或Het-C(O)-；R6為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、R”R’NC(S)或R”O(jiān)C(O)NR’CH(R*)C(O)；R7為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R*為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每個(gè)R”獨(dú)立為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”’為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；Z為C(O)或CH2；且n為1、2或3。
將一般用于肽和化學(xué)領(lǐng)域的縮寫和符號(hào)引用于本文，用于描述本發(fā)明的化合物。一般來說，氨基酸縮寫根據(jù)IUPAC-IUB生物化學(xué)命名原則聯(lián)合委員會(huì)，詳見Eur.J.Biochem.，(1984年158，9)。在此所用的術(shù)語“氨基酸”指的是下述氨基酸的D-或L-異構(gòu)體丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。
在此所用的“C1-6烷基”意指包括取代的和未取代的下述基團(tuán)及其簡(jiǎn)單的脂族異構(gòu)體甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔丁基、戊基、正戊基、異戊基、新戊基及己基。任何C1-6烷基基團(tuán)可任選由下述基團(tuán)獨(dú)立取代一個(gè)或二個(gè)鹵原子、SR’、OR’、N(R’)2、C(O)N(R’)2、氨基甲?；駽1-4烷基，其中R’為H或C1-6烷基。C0烷基指在該部分不存在烷基。因此，Ar-C0烷基等于Ar。
在此所用的“C3-6環(huán)烷基”意指包括取代的和未取代的環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷及環(huán)己烷。
在此所用的“C2-6鏈烯基”指具有2至6個(gè)碳原子、其中碳-碳單鍵被碳-碳雙鍵取代的烷基。C2-6鏈烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯及幾種戊烯和己烯的異構(gòu)體。也包括順式和反式異構(gòu)體。
在此所用的“C2-6炔基”指具有2至6個(gè)碳原子、其中碳-碳單鍵被一個(gè)碳-碳三鍵取代的烷基。C2-6炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔及戊炔和己炔的簡(jiǎn)單異構(gòu)體。
“鹵素”或“鹵代”指F、Cl、Br、及I。
“Ar”或“芳基”指未取代的苯基或萘基；或由一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基或萘基Ph-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR’R’、O(CH2)1-6NR’R’；其中每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；或由1至3個(gè)選自下列基團(tuán)取代的苯基或萘基C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR′、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br及I、或由亞甲二氧基取代的苯基或萘基。
在此所用的“Het”或“雜環(huán)基”或“雜芳基”表示穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或穩(wěn)定的7至10元雙雜環(huán)，其為飽和的或不飽和的，且由碳原子和1至4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，且氮雜原子可任選被季銨化，還包含其中上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可連接于產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上，并可由選自下述的1或2個(gè)基團(tuán)任選取代C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR′、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br及I，其中R’如前面定義。此類雜環(huán)的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(pyrrolodinyl)、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、奎寧環(huán)基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫代嗎啉亞砜、硫代嗎啉砜、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、1，6-二氮雜萘基、1，7-二氮雜萘基、1，8-二氮雜萘基、四唑基、1，2，3-三唑基及1，2，4-三唑基?！癏et”也指雜環(huán)基，該雜環(huán)基包含于上述定義的、具有芳香特性的Het中，例如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、1，6-二氮雜萘基、1，7-二氮雜萘基、1，8-二氮雜萘基、四唑基、1，2，3-三唑基及1，2，4-三唑基。
在本文中某些基團(tuán)為縮寫。t-Bu表示叔丁基，Boc或BOC表示叔-丁氧基羰基，F(xiàn)moc表示芴基甲氧基羰基，Ph表示苯基，Cbz或CBZ表示芐氧基羰基。
在本文中某些試劑為縮寫。DCC表示二環(huán)己基碳二亞胺，DMAP表示2，6-二甲基氨基吡啶，EDC或EDCI表示N-乙基-N’(二甲基氨丙基)-碳二亞胺。HOBT或HOBt表示1-羥基苯并三唑，DMF表示二甲基甲酰胺，BOP表示苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻，DMAP表示二甲基氨基吡啶，DIEA表示二-異丙基乙胺，Lawesson’s試劑表示2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二膦烷-2，4-二硫化物，NMM表示N-甲基嗎啉，TFA表示三氟乙酸，TFAA表示三氟乙酸酐，KHMDS表示六甲基二硅氮鉀，及THF表示四氫呋喃。Jones試劑為本領(lǐng)域熟知的三氧化鎘、水和硫酸的溶液。
一般來說，式(I)化合物可通過使反應(yīng)的官能團(tuán)保護(hù)的式(II)化合物或其鹽進(jìn)行下述反應(yīng)制備
其中R”’、R3、R4、R5及n如式(I)中定義，所述反應(yīng)為(a)與R”C(O)Cl，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義；或
(b)與R”C(O)OH，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，且在EDCH和HOBT存在下；或(c)與R”C(O)H，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，之后被還原；或(d)與R”O(jiān)C(O)Cl，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，且在堿存在下；或(e)與R”SO2Cl，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，且在堿存在下；此后，脫去保護(hù)基，且任選生成藥學(xué)上可接受的鹽。
由與流程1和2所述相似的方法制備式(I)化合物。
流程1
a)PhCHO、CH2Cl2、NaBH(OAc)3；b)HCl、EtOAc、CH3OH；c)N-BOC-亮氨酸、EDC、HOBt、NMM、CH2Cl2；d)HCl、EtOAc、CH3OH；e)喹哪啶酸、EDC、HOBt、NMM、CH2Cl2
按照流程1所述方法可制備通式(I)化合物，其中n為l，R5為烷基及R1為R’C(O)。商業(yè)上可得到的胺1-流程-1(該原料可以外消旋或?qū)τ丑w純形式獲得)與醛(如苯甲醛或CBZ-亮氨醛(leucinal))，進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)，接著用還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉)處理，獲得叔胺2-流程-1。在乙酸乙酯或乙醚或二噁烷和甲醇中，用強(qiáng)酸(如氯化氫)處理除去2-流程-1的保護(hù)基，獲得3-流程-1。在非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷)、堿如N-甲基嗎啉或三乙胺存在下，使用EDC和HOBT，使3-流程-1與酸偶合生成4-流程-1。在乙酸乙酯或乙醚或二噁烷中，用強(qiáng)酸如氯化氫去除4-流程-1的保護(hù)基團(tuán)得到5-流程-1。在EDC和HOBT和堿如N-甲基嗎啉存在下，用酸進(jìn)行胺鹽5-流程-1的偶合，得到6-流程-1。在堿(如三乙胺)和非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷)存在下，通過用磺酰氯處理也可以將5-流程-1的鹽轉(zhuǎn)化成磺酰胺衍生物。
流程-2
a.)N-BOC-亮氨酸、EDC、HOBT、NMM、CH2Cl2；b.)HCl、EtOAc；c.)2-萘甲酸、EDC、HOBT、CH2Cl2、NMM。
通式(I)化合物由流程-1所述的方法制備，在式(I)中n為2，R5為芐基及R1為R’C(O)。在二氯甲烷中于EDC、HOBT及N-甲基嗎啉存在下，用N-BOC-亮氨酸使商業(yè)上可得到4-氨基-1-芐基哌啶(1-流程-2)?；?-流程-2。在乙酸乙酯或乙醚或二噁烷和甲醇中，用無水氯化氫除去保護(hù)基，獲得3-流程-2。如前所述用羧酸使3-流程-2的胺鹽酰化生成4-流程-2。
在此使用的原料為商業(yè)上可得到的氨基酸或是用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的常規(guī)方法制備的，且能在標(biāo)準(zhǔn)參考書中查到，如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS，第I-VI卷(Wiley-Interscience出版)。
在此生成酰胺鍵的偶合方法是本領(lǐng)域已知的。由下述專業(yè)書所提出的肽合成方法說明所述技術(shù)，并通過引用結(jié)合到本發(fā)明中Bodansky等，THE PRACTICE OF PEPTIDE SYNTHESIS，Springer-Verlag，Berlin，(1984年)；E.Gross和J.Meienhofer，THEPEPTIDES，(1979年第1卷1-284)；和J.M.Stewart和J.D.Young，SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS(第二版)，Pierce ChemicalCo.，Rockford，(1984年3卷)。
制備本發(fā)明化合物的合成方法常常使用保護(hù)基，以掩護(hù)反應(yīng)官能團(tuán)或減少不需要的副反應(yīng)。此類保護(hù)基已在書(Green，T.W，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，John Wiley和Sons，紐約1981年)中描述。術(shù)語“氨基保護(hù)基”一般指本領(lǐng)域已知的Boc、乙?；?、苯甲酰基、Fmoc、Cbz基團(tuán)及其衍生物。對(duì)于保護(hù)和去保護(hù)以及用其它部分取代氨基保護(hù)基的方法均是熟知的。
式(I)化合物的酸加成鹽是由其母體化合物與過量的酸(如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、丁二酸或甲磺酸)反應(yīng)，在合適的溶劑中以標(biāo)準(zhǔn)的方法制備的。某些所述化合物生成可接受的內(nèi)鹽或兩性離子。陽離子鹽是用過量的堿性試劑如含有適當(dāng)陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或醇化物或用適當(dāng)有機(jī)堿處理母體化合物制備的。陽離子(如Li+、Na+、K+、Ca++、Mg++及NH4+)為存在于藥學(xué)上可接受鹽的陽離子的特殊實(shí)例。鹵酸根、硫酸根、磷酸根、鏈烷酸根(如乙酸根和三氟乙酸根)、苯甲酸根及磺酸根(如甲磺酸根)為存在于藥學(xué)上可接受鹽的陰離子的特殊實(shí)例。
本發(fā)明也提供藥用組合物，它包括式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。因此，式(I)化合物可用于生產(chǎn)藥物。式(I)化合物(按照前面所述的方法制備)的藥物組合物可配制成供胃腸外給藥的溶液或凍干粉劑。粉劑可在用前加入合適的稀釋劑或其它藥學(xué)上可接受的載體復(fù)制。液體制劑可為緩沖等滲的水溶液。合適的稀釋劑的實(shí)例為等滲生理鹽溶液、標(biāo)準(zhǔn)5％葡萄糖水溶液或乙酸鈉或銨緩沖溶液。此類制劑特別適合于胃腸外給藥，但也用于口服給藥，或含于帶有計(jì)量的吸入器或噴霧器供吹入給藥?？赡苄枰尤胭x形劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉或構(gòu)櫞酸鈉。
或者將這些化合物制備成膠囊劑、片劑或制備成乳劑或糖漿劑口服給藥。可加入藥學(xué)上可接受的固體或液體載體使所述組合物改進(jìn)或穩(wěn)定，或有助于所述組合物制備。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。所述載體也包括緩釋物質(zhì)如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨(dú)使用或與蠟混用。固體載體的量可改變，但優(yōu)選每劑量單位大約20mg至約1g。對(duì)于片劑必要時(shí)，所述藥物制備方法遵循常規(guī)的藥學(xué)技術(shù)，包括研磨、混合、制粒及壓片；或?qū)τ材z囊形式包括研磨、混合及填充。使用液體載體時(shí)，制備的劑型為糖漿劑、酏劑、乳劑或水性或非水性懸浮劑。此類液體制劑可直接經(jīng)口或裝入軟明膠膠囊給藥。
對(duì)于直腸給藥，也可將本發(fā)明化合物與賦形劑結(jié)合并塑制成栓劑，所述賦形劑為如可可脂、甘油、明膠或聚乙二醇。
式(I)化合物作為蛋白酶抑制劑，具體地講作為半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地講作為半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，還更具體地講作為木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，還更具體地講作為組織蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶抑制劑，最具體地講作為組織蛋白酶K的抑制劑。本發(fā)明也提供了所述化合物有用的組合物和制劑，包括所述化合物的藥用組合物和制劑。
本發(fā)明的化合物用于治療與半胱氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病，包括卡氏肺囊蟲、充氏維蟲、布氏維蟲、以及短膜蟲屬感染的疾?。灰约把x病、瘧疾、腫瘤轉(zhuǎn)移、異染性白蛋白營養(yǎng)不良、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮；且特別是與組織蛋白酶K有關(guān)疾病，更具體地講是過量骨或軟骨丟失疾病，包括骨質(zhì)疏松癥，齦病包括齦炎、牙周炎及關(guān)節(jié)炎，更具體地講是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及佩吉特?。粣盒愿哜}血癥和代謝性骨疾病。
轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞一般也表達(dá)高水平的降解周圍基質(zhì)的蛋白水解酶，所以某些腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞可用本發(fā)明的化合物得到有效的治療。
本發(fā)明也提供了治療由病理水平蛋白酶引起的疾病的方法，具體地講為半胱氨酸和色氨酸蛋白酶，更具體地講為半胱氨酸蛋白酶，甚至更具體地講為木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，還更具體地講為組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，所述方法包括將本發(fā)明的化合物給予動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，更具體地講為需要的人。本發(fā)明特別提供治療由病理水平的組織蛋白酶K引起的疾病的方法，該方法包括給予動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，更具體地講為需求的人組織蛋白酶K抑制劑(包括本發(fā)明的化合物)。本發(fā)明特別提供了治療與半胱氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病的方法，包括由卡氏肺囊蟲、克氏維蟲、布氏維蟲、以及短膜蟲屬感染的疾病；以及血吸蟲病、瘧疾、腫瘤轉(zhuǎn)移、異染性白蛋白營養(yǎng)不良、肌營養(yǎng)不良、肌萎縮，特別是與組織蛋白酶K有關(guān)的疾病，更具體地講是過量骨或軟骨丟失疾病，包括骨質(zhì)疏松癥，齦病包括齦炎、牙周炎及關(guān)節(jié)炎，更具體地講是骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及佩吉特??；惡性高鈣血癥和代謝性骨疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療骨質(zhì)疏松癥或抑制骨丟失方法，該方法為以內(nèi)服給予患者有效劑量的式(I)化合物，單獨(dú)服用或與其它骨再吸收抑制劑如雙膦酸鹽(也就是Allendronate)、激素代替療法、抗雌激素及降鈣素共同使用。另外，用本發(fā)明的化合物和合成代謝藥(如骨形態(tài)發(fā)生蛋白及iproflavone)可用于阻止骨丟失或提高骨質(zhì)。
對(duì)于急性治療，優(yōu)選式(I)化合物的胃腸外給藥。上述化合物的5％葡萄糖水溶液或生理鹽水的靜脈輸注，或適當(dāng)賦形劑的類似制劑為最有效，盡管肌內(nèi)大劑量注射也是有效的。一般來說，胃腸外的劑量為約0.01至約100mg/kg；優(yōu)選0.1至20mg/kg，以保持有效的血藥濃度來抑制組織蛋白酶K。所述化合物每天給藥1至4次，以達(dá)到大約0.4至約400mg/kg/天的總?cè)談┝?。通過比較藥物的血液水平與具有治療作用所需的濃度，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地決定本發(fā)明化合物治療有效的精確量以及給予此化合物的最佳途徑。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)口給予患者，以使藥物濃度足以抑制骨重吸收或達(dá)到在此所公開的其它治療指標(biāo)的方式給予。一般地，含有所述化合物的藥用組合物以大約0.1至約50mg/kg的口服劑量給予，且以與患者疾病相適應(yīng)的方式。優(yōu)選口服劑量為約0.5至約20mg/kg。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給予本發(fā)明的化合物時(shí)，沒有不可接受的毒性作用。
可以根據(jù)數(shù)種生物測(cè)定之一測(cè)定本發(fā)明化合物具有給定藥理作用所需的化合物濃度。組織蛋白酶K的蛋白水解催化活性的測(cè)定所有組織蛋白酶K的測(cè)定方法均是用人重組酶進(jìn)行的。動(dòng)力學(xué)常數(shù)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)條件為使用熒光肽底物(一般為Cbz-Phe-Arg-AMC)，并且在pH5.5含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的100mM的乙酸鈉溶液中測(cè)定。這些測(cè)定中制備的底物貯備液濃度為10或20mM的DMSO溶液(具有20uM的底物終濃度)中。所有測(cè)定均含有10％的DMSO。獨(dú)立實(shí)驗(yàn)表明DMSO的水平不影響酶活性或動(dòng)力學(xué)常數(shù)。所有測(cè)定在室溫下進(jìn)行。用Perceptive Biosystems Cytofluor II熒光讀板儀監(jiān)測(cè)產(chǎn)物熒光激發(fā)在(360nM；發(fā)射在460nM)。產(chǎn)物的展開曲線(progress curves)在AMC產(chǎn)物形成后20至30分鐘產(chǎn)生。抑制作用的研究潛在的抑制劑由展開曲線法評(píng)價(jià)。測(cè)定是在各種試驗(yàn)的化合物濃度存在下進(jìn)行的。通過將酶加入抑制劑和底物的緩中液中開始反應(yīng)。數(shù)據(jù)分析根據(jù)在抑制劑存在下由表觀展開曲線決定的二種方法之一而進(jìn)行的。對(duì)于其展開曲線為線性的那些化合物，表觀抑制常數(shù)(Ki，app)由方程式1計(jì)算(Brandt等，Biochemistry，1989年28，140)v＝VmA/[Ka(I+I/Ki，app)+A](1)其中v為最大反應(yīng)速度為Vm的反應(yīng)速度，A為Michaelis常數(shù)Ka的底物濃度，I為抑制劑濃度。
對(duì)于其展開曲線的時(shí)間-依賴抑制作用顯示向下彎曲特性的那些化合物，根據(jù)方程式2分析各組的數(shù)據(jù)得到Kobs[AMC]＝vsst+(vo-vss)[I-exp(-kobst)]/kobs(2)其中[AMC]為時(shí)間t內(nèi)形成的產(chǎn)物濃度，vo為初始反應(yīng)速度，及vss為最終穩(wěn)態(tài)反應(yīng)速度。以抑制劑濃度的線性函數(shù)分析kobs的值，獲得描述時(shí)間依賴抑制作用的表觀二級(jí)速度常數(shù)(kobs/抑制劑濃度或kobs/[I])。此動(dòng)力學(xué)計(jì)算的完整討論已有描述(Morrison等，Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.，1988年，61卷，201)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮任何Ki值小于50微摩爾的化合物為潛在的引導(dǎo)(lead)化合物。優(yōu)選用于本發(fā)明方法的化合物其Ki值小于1微摩爾。最優(yōu)選所述化合物的Ki值小于100納摩爾。4-(R，S)-氨基-N-[(8-喹啉磺?；?-S-亮氨酸]-3-四氫呋喃-3-酮(式(I)化合物)其Ki值大于10微摩爾。人破骨細(xì)胞重吸收的測(cè)定方法從液氮存儲(chǔ)罐中取出分成等份破骨細(xì)胞瘤衍生的細(xì)胞懸浮液，于37℃迅速加溫，且在RPMI-1640培養(yǎng)基中用離心(1000rpm，4℃，5分鐘)洗滌1次。吸出培養(yǎng)基，且用鼠抗-HLA-DR的抗體取代之，再以1∶3比例用RPMI-1640培養(yǎng)基稀釋，在冰浴中孵育30分鐘。頻繁混勻該懸浮液。
用冷的RPMI-1640離心洗滌細(xì)胞2次(1000rpm，4℃，5分鐘)，然后將細(xì)胞移至無菌的15ml離心試管中。在改良的Neubauer計(jì)數(shù)室中計(jì)數(shù)單核細(xì)胞數(shù)。
將包被有山羊抗-鼠IgG的足量磁珠(5個(gè)/單核細(xì)胞)從其貯存瓶中取出，置于5ml新鮮培養(yǎng)基中(洗去毒性的疊氮化合物防腐劑)。將所述磁珠固定在磁體上除掉培養(yǎng)基，且用新鮮培養(yǎng)基取代。
將磁珠與細(xì)胞混合，且懸浮液置冰上孵育30分鐘。頻繁混勻該懸浮液。將磁珠包被的細(xì)胞固定于磁體上，而將剩余的細(xì)胞(富含破骨細(xì)胞部分)傾到無菌的50ml離心管中。加入新鮮的培養(yǎng)基于磁珠包被的細(xì)胞中，以便除掉所吸附的破骨細(xì)胞。將該洗滌過程重復(fù)進(jìn)行10次。棄去磁珠包被的細(xì)胞。
用大孔徑、一次性的塑料巴斯德吸管將樣品充滿小室，在計(jì)數(shù)小室中計(jì)數(shù)破骨細(xì)胞。通過離心沉淀破骨細(xì)胞，并用補(bǔ)充10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氫鈉的EMEM培養(yǎng)基調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的濃度為1.5×104/ml。將3ml等份的細(xì)胞懸浮液(每個(gè)處理)傾到15ml離心管中。離心沉淀細(xì)胞。向每管中加入適當(dāng)?shù)奶幚砦?ml(用EMEM培養(yǎng)基稀釋到50μM)。同時(shí)包括適當(dāng)?shù)娜苊綄?duì)照、陽性對(duì)照(稀釋到100μg/ml的87MEM1)和同型對(duì)照(稀釋到100μg/ml的IgG2a)。將各管于37℃孵育30分鐘。
將0.5ml等份的細(xì)胞接種到位于48孔培養(yǎng)基板中的無菌牙質(zhì)切片上，37℃孵育2小時(shí)。一式四份篩選每個(gè)處理。用溫PBS交替洗滌切片6次(在6孔板中，每孔10ml)，然后將之置于新鮮的處理樣品或?qū)φ諛悠分校⒂?7℃孵育48小時(shí)。然后用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌這些切片，并用2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸鈉中)固定5分鐘，隨后用水洗滌切片，并在緩沖液中于37℃孵育5分鐘。然后用冷水洗滌上述切片，并在4℃下于冷的乙酸鹽緩沖液/堅(jiān)牢紅石榴紅中孵育5分鐘。吸出過量的緩沖液，并用水洗滌后，風(fēng)干該切片。
通過明視場(chǎng)顯微術(shù)計(jì)數(shù)TRAP陽性破骨細(xì)胞，然后通過超聲處理將其從牙質(zhì)表面除掉。用Nikon/Lasertec ILM21W共焦顯微鏡測(cè)定凹窩體積。
實(shí)施例分別用Bruker AM 250或Bruker AC 400分光儀于250或400MHz記錄核磁共振光譜。CDCl3為氘代氯仿，DMSO-d6為六氘代二甲基亞砜，CD3OD為四氘代甲醇。用由內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷向低場(chǎng)移動(dòng)的每百萬分之份數(shù)(δ)報(bào)告化學(xué)位移。MNR數(shù)據(jù)的縮寫表示如下s＝單峰，d＝雙峰，t＝三峰，q＝四峰，m＝多峰，dd＝雙二峰，dt＝雙三峰，app＝明顯的，br＝寬峰。J代表用Hertz表示的測(cè)定的NMR偶合常數(shù)。在Perkin-Elmer 683紅外分光儀上記錄紅外(IR)光譜的連續(xù)波譜，在Nicolet Impact 400D紅外分光儀上記錄傅立葉變換紅外(FTIR)光譜。用透射方式記錄IR和FTIR光譜，并用波數(shù)的倒數(shù)(cm-1)報(bào)告帶的位置。用快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ES)離子化技術(shù)，在VG70FE，PE Syx APIIII或VG ZAB HF儀器上測(cè)定質(zhì)譜。用Perkin-Elmer 240C元素分析儀進(jìn)行元素分析。在Thomas-Hoover熔點(diǎn)儀上進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定，并且未加以校正。所有溫度用攝氏溫度(℃)報(bào)告。
用Analtech Silica Gel GF和E.Merck Silica Gel 60F-254薄層板進(jìn)行薄層層析?？焖賹游龊椭亓游鼍贓.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅膠上進(jìn)行。
在此說明，某些原料購于Aldrich Chemical.Co.，Milwaukee，Wisconsin，Chemical Dynamics Corp.，South Plainfield，New Jersey和Advanced Chemtech，Louisville，Kentucky。
除非特別指出，所有原料來源于商業(yè)。不必進(jìn)一步說明，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)前述描述能最大程度地應(yīng)用本發(fā)明。給出實(shí)施例以說明本發(fā)明但并不限制其范圍。參考下面屬于發(fā)明者的權(quán)利要求。
實(shí)施例13-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷的制備a.)3-[(叔-丁氧基羰基)氨基-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷向3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(2.0g，10.74mmol)的CH2Cl2溶液中加入芐氧羰基-亮氨醛(leucinal)(3.2g，12.88mmol)。在室溫將該反應(yīng)物攪拌大約1小時(shí)，然后一次加入三乙酸基硼氫化鈉(3.4g，16.11mmol)。再攪拌所述反應(yīng)物2小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，再用飽和NaCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、濃縮及層析(5％CH3OH∶CH2Cl2)，獲得目標(biāo)化合物4.3gMS(ES+)420(NH+)。b.)3-氨基-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷二鹽酸鹽將4M HCl的二噁烷(10ml)加入實(shí)施例1(a)的化合物(4.3g)的CH3OH(10ml)溶液中。將反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后真空濃縮獲得目標(biāo)化合物3.97gMS(ES+)320(MH+)。c.)3-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷將EDC(1.27g，6.37mmol)、HOBT(724mg，5.35mmol)、TEA(1.78g，12.75mmol)及N-BOC-亮氨酸(1.3g，5.35mmol)加入實(shí)施例1(b)化合物(2.0g，5.1mmol)的溶液中。攪拌反應(yīng)液，直到TLC分析顯示反應(yīng)完成為止，之后反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用5％NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮并經(jīng)層析分離(5％CH3OH∶CH2Cl2)獲得目標(biāo)化合物2.7gMS(ES+)533(MH+)。d.)3-L-亮氨酰基-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(b)的方法，但是用實(shí)施例1(c)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)433(MH+)。e.)3-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(c)的方法，但是用實(shí)施例1(d)的化合物和喹哪啶酸代替N-BOC-亮氨酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)588(MH+)。
實(shí)施例21-芐基-3-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-芐基-3-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(c)的方法，但是用1-芐基-3-氨基-吡咯烷，制備目標(biāo)化合物MS(ES+)390(MH+)。b.)1-芐基-3-L-亮氨?；?吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(b)的方法，但是用實(shí)施例2(a)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)290(MH+)。c.)1-芐基-3-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(e)的方法，但是用實(shí)施例2(b)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445(MH+)。
實(shí)施例33-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例1(e)的方法，但是用2-萘甲酸代替喹哪啶酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)587(MH+)。
實(shí)施例41-芐基-3-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例2(c)的方法，除了以萘甲酸代替喹哪啶酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)444(MH+)。
實(shí)施例51-芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-芐基-(3S)-(叔-丁氧基羰基)-氨基-吡咯烷按照實(shí)施例1(a)的方法，除了以(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)-吡咯烷代替3-(叔-丁氧基羰基氨基)-吡咯烷和用苯甲醛代替CBZ-亮氨醛之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)221.2(M-C4H8)，277.3(MH+)。b.)1-芐基-(3S)-氨基-吡咯烷二鹽酸鹽將1MHCl/乙醚加入實(shí)施例5(a)化合物的甲醇溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液，直到質(zhì)譜分析顯示反應(yīng)完成為止，在真空下濃縮反應(yīng)液獲得白色固體MS(ES+)177.0(MH+)。c.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(c)的方法，除了以實(shí)施例5(b)化合物和BOC-亮氨酸代替BOC-亮氨酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)424.2(MH+)。
實(shí)施例61-芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例5(c)的方法，除了以BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)390.5(MH+)。
實(shí)施例7(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷的制備a.)(3S)-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(a)的方法，除了以(3S)-(-)-[(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)420(MH+)。b.)(3S)-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(b)的方法，但是用實(shí)施例7(a)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)320(MH+)。c.)(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(c)的方法，但是用實(shí)施例7(b)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)533(MH+)。d.)(3S)-L-亮氨?；?1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例1(d)的方法，但是用實(shí)施例7(c)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)433(MH+)。e.)(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(e)的方法，但是用實(shí)施例7(d)的化合物并用2-萘甲酸代替喹哪啶酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)587(MH+)。
實(shí)施例8(3R)-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷的制備a).(3R)-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1(a)的方法，但是用(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷，制備該目標(biāo)化合物MS(ES+)420(MH+)。b).(3R)-氨基-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1(b)的方法，但是采用實(shí)施例8(a)的化合物，得到該目標(biāo)化合物320 MS(ES)(MH+)。c).(3R)-[[Nα-(叔丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1(c)的方法，但是采用實(shí)施例8(b)的化合物，得到該目標(biāo)化合物533 MS(ES+)(MH+)。d).(3R)-L-亮氨?；?1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷雙鹽酸鹽根據(jù)實(shí)施例1(d)的方法，但是采用實(shí)施例8(c)的化合物，制備該目標(biāo)化合物MS(ES+)433(MH+)。e).(3R)-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1(e)的方法，但是采用實(shí)施例8(d)的化合物并用2-萘甲酸代替喹哪啶酸，得到該目標(biāo)化合物MS(ES+)587(MH+)。
實(shí)施例91-芐基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉乙?；?acetonoyl))-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備a.)1-芐基-(3R)-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-吡咯烷將苯甲醛(1.3ml，12.88mmol)加入(3R)(-)-3-[(叔-丁氧基羰基氨基]-吡咯烷(2.0g，10.73mmol)CH2Cl2(20ml)溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液2小時(shí)，之后加入三乙酸基硼氫化鈉(5.68g，26.82mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液過夜，之后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用飽和的K2CO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮并經(jīng)層析分離(1∶1hex∶EtOAc)獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)221.1(M-C4H8)，277.2(MH+)b.)1-芐基-(3R)-氨基-吡咯烷二鹽酸鹽將1N HCl/乙醚加入實(shí)施例9(a)化合物的甲醇溶液中。在室溫?cái)嚢钁腋∫?，直到質(zhì)譜分析顯示反應(yīng)完成為止。真空濃縮反應(yīng)液獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)176.9(MH+)。c.)1-芐基-(3R)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例1(c)的方法，除了以實(shí)施例9(b)化合物和N-甲基嗎啉代替三乙胺之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)390.3(MH+)。d.)1-芐基-(3R)-[(L-亮氨?；?氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將HCl氣體通入實(shí)施例9(c)化合物的乙酸乙酯和甲醇溶液大約2分鐘。攪拌反應(yīng)液過夜，之后真空濃縮獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)290.4(MH+)。e.)1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-萘基乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將EDC(44.3mg)、HOBT(28.4mg)、NMM(0.14ml)及2-萘乙酸加入實(shí)施例9(d)(75mg)化合物的懸浮液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液過夜，之后用乙酸乙酯稀釋，用飽和的K2CO3、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮并經(jīng)層析分離獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)458.3(MH+)。
實(shí)施例101-芐基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)乙?；?L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例9(e)的方法，除了以2-萘甲酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)444.2(MH+)。
實(shí)施例111-芐基-(3R)-[[Nα-(3-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例9(e)的方法，除了以3-喹啉甲酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445.3(MH+)。
實(shí)施例121-芐基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例9(e)的方法，除了以喹哪啶酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445.2(MH+)。
實(shí)施例131-芐基-(3R)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例9(e)的方法，除了以3-異喹啉甲酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445.3(MH+)。
實(shí)施例141-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-芐基-(3S)-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例9(a)的方法，除了以(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)-吡咯烷代替(3R)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)-吡咯烷之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)277.2(MH+)。b.)1-芐基-(3S)-氨基-吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例9(b)的方法，但是用實(shí)施例14(a)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)177.0(MH+)。c.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例9(c)的方法，但是用實(shí)施例14(b)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)390.3(MH+)。d.)1-芐基-(3S)-[(L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例9(d)的方法，但是用實(shí)施例14(c)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)290.3(MH+)。e.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘基乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例9(e)的方法，但是用實(shí)施例14(d)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)458.4(MH+)。
實(shí)施例151-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例14(e)的方法，除了以2-萘甲酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)444.4(MH+)。
實(shí)施例161-芐基-(3S)-[[Nα-(3-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例14(e)的方法，除了以3-喹啉甲酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445.2(MH+)。
實(shí)施例171-芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例14(e)的方法，除了以喹哪啶酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445.3(MH+)。
實(shí)施例181-芐基-(3S)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例14(e)的方法，除了以3-異喹啉甲酸代替2-萘乙酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)445.3(MH+)。
實(shí)施例191-芐基-4-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶的制備a.)1-芐基-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-哌啶按照實(shí)施例1(c)的方法，但是用4-氨基-1-芐基哌啶，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)404.1(MH+)。b.)1-芐基-4-[(L-亮氨?；?氨基]-哌啶將實(shí)施例19(a)化合物(2.0g)溶解于4N HCl/二噁烷(100ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)液30分鐘，之后真空濃縮反應(yīng)液，獲得白色固體目標(biāo)化合物1.94gMS(ES+)304.2(MH+)。c.)1-芐基-4-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶將N-甲基嗎啉(0.17m1)、HOBT(101.5mg)、2-萘甲酸(130.2mg)及EDC(145.4mg)加到含有實(shí)施例19(b)化合物(240mg)的DMF(3.0ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后到入快速攪拌的EtOAc、10％NaCO3及鹽水(分別為75ml)的混合液中。攪拌所述混合液30分鐘。分離有機(jī)層，且水層用乙酸乙酯洗滌。合并的有機(jī)層用10％Na2CO3、水及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮且層析分離(乙酸乙酯)，獲得目標(biāo)化合物107mgMS(ES+)458.5(MH+)。
實(shí)施例201-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶的制備按照實(shí)施例19(c)的方法，除了以喹哪啶酸代替2-萘甲酸之外，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)459.3(MH+)。
實(shí)施例211-芐基-4-[[Nα-(2-芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶將CBZ-亮氨酸(695mg)、EDC(552.5mg)及HOBT(356.6mg)加到含有N-芐基-4-氨基哌啶(0.50g)的CH2Cl2(10ml)溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)液，直到TLC分析顯示反應(yīng)完成為止。之后將反應(yīng)液溶于CHCl3，用10％Na2CO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮并經(jīng)層析分離(3∶1 EtOAc∶己烷)獲得目標(biāo)化合物O.99gMS(ES+)438(MH+)。
實(shí)施例221-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)N-甲基-N-甲氧基-3-(2-吡啶基)-苯乙酰胺在攪拌下，將N-甲基嗎啉(1.21ml，11.0mmol)、HOBT(1.50g，11.1mmol)、3-(2-吡啶基)-苯乙酸(2.36g，11.1mmol)及EDC(2.13g，11.1mmol)加到含有N-甲氧基-N-甲基胺鹽酸鹽(0.980ml，10.0mmol)的DMF(25ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后將其到入快速攪拌的EtOAc、10％NaHCO3及鹽水(各為150ml)的混合液中。攪拌所述混合液30分鐘后。分離有機(jī)層，且水層用新鮮的乙酸乙酯(150ml)洗滌。合并的有機(jī)層用10％Na2CO3及鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮且色譜柱分離(硅膠，3∶1乙酸乙酯∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物2.275gMS(ES+)(MH+)257.2。b.)3-(2-吡啶基)-苯乙醛在-78℃、攪拌下，將氫化鋰鋁的THF(22ml，22.0mmol)溶液加到含有實(shí)施例22(a)化合物(2.2g，8.6mmol)的無水THF(20ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液2小時(shí)，然后加熱到0℃且攪拌1小時(shí)，10分鐘內(nèi)分少量加入KHSO44.2g，隨后分少量加水100ml。過濾反應(yīng)混合物，除去白色沉淀物，加入1N NaOH調(diào)節(jié)濾液為pH9，然后用Et2O(3×100ml)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，獲得目標(biāo)化合物1.878gMS(ES+)(MH+)198.1。c.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[Nα-(叔-丁氧基羰基氨基]-吡咯烷在攪拌下，將實(shí)施例22(b)化合物(0.94g，4.3mmol)加到含有(3S)-(-)-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(672.3mg，3.6mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液2小時(shí)，之后加入Na(OAc)3BH(1.68g，7.9mmol)。攪拌過夜，反應(yīng)混合物用CHCl3(150ml)稀釋，用水、鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)過濾并濃縮。色譜柱分離(硅膠，1∶9甲醇∶乙酸乙酯)，獲得目標(biāo)化合物467mgMS(ES+)(MH+)368。d.)1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將實(shí)施例22(c)化合物(440mg，1.2mmol)溶于4.0N HCl的二噁烷(20ml)溶液中，在室溫?cái)嚢?0分鐘。濃縮反應(yīng)液為白色固體，在高真空度下干燥30分鐘。在攪拌下，將N-甲基嗎啉(400μL，3.6mmol)、HOBt(245.6mg，1.8mmol)、Boc-亮氨酸水合物(449.1mg，1.8mmol)及EDC(352.0mg，1.8mmol)加到含有殘留物的DMF(10ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后將所述反應(yīng)液在EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各50ml之間分配。水層用新鮮的EtOAc(50ml)洗滌，合并的有機(jī)層分別用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。色譜柱分離(硅膠，5∶95 MeOH∶EtOAc)，獲得目標(biāo)化合物204mgMS(ES+)(MH+)481.4。e.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸將實(shí)施例22(d)化合物(200mg，0.42mmol)溶解于4.0N HCl/二噁烷(25ml)溶液中，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，然后在高真空度下干燥3小時(shí)，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)381.4。f.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將N-甲基嗎啉(62μL，0.56mmol)、HOBT(31.8mg，0.247mmol)、2-萘甲酸(37.6mg，0.22mmol)及EDC(41.2mg，0.22mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例22(e)化合物(0.14mmol)的DMF(2ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各50ml萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(50ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。柱層析分離(硅膠，5∶95 MeOH∶EtOAc)，獲得目標(biāo)化合物40.1mgMS(ES+)(MH+)535.4。
實(shí)施例231-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例22(f)的方法，但是用2-喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)536.4。
實(shí)施例241-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3S)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例22(f)的方法，但是用3-異喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)536.4。
實(shí)施例251-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[Nα-(叔-丁氧基羰基)氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例22(c)的方法，但是用(3R)-(+)-3-(叔-丁氧基羰基氨基]吡咯烷，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)368.4。b.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例22(d)的方法，但是用實(shí)施例25(a)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)481.4。c.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸按照實(shí)施例22(e)的方法，但是用實(shí)施例25(b)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)381.4。d.)1-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例22(f)的方法，但是用實(shí)施例25(c)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)535.3。
實(shí)施例261-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例25(d)的方法，但是用3-異喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)536.3。
實(shí)施例271-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例25(d)的方法，但是用2-喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)536.3。
實(shí)施例281-(1-金剛烷羰基)-(3R)-[[Nα-(4-吡啶基甲氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(1-金剛烷羰基)-(3R)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷在0℃攪拌下，將N-甲基嗎啉(1.65ml，15.0mmol)、金剛烷羰酰氯(2.99g，15.0mmol)加入(3R)-(+)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(1.87g，10.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，逐漸加熱至室溫，之后用CHCl3(200ml)稀釋反應(yīng)液，用5％NaHCO3、H2O、1N HCl、H2O及鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，獲得目標(biāo)化合物4.66gMS(ES+)(MH+)349.4。b.)1-(1-金剛烷羰基)-(3R)-氨基-吡咯烷鹽酸鹽將實(shí)施例28(a)化合物(4.6g)溶解于4.0N HCl/二噁烷(100ml)溶液中，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，然后在高真空度下，干燥2小時(shí)，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)249.1。c.)1-(1-金剛烷羰基)-(3R)-[[Nα-(4-吡啶基甲氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將N-甲基嗎啉(83μL，0.75mmol)、HOBT(101.5mg，0.75mmol)、4-Inoc-亮氨酸(201.5mg，0.76mmol)及EDC(146.0mg，0.76mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例28(b)化合物(143.2mg，0.50mmol)的DMF(2ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各50ml萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(50ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，2∶98 MeOH∶EtOAc)，獲得目標(biāo)化合物109.0mgMS(ES+)(MH+)497.5。
實(shí)施例291-(1-金剛烷羰基)-(3S)-[[Nα-(4-吡啶基甲氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(1-金剛烷羰基)-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例28(a)的方法，但是用(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基]吡咯烷，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)349.5。b.)1-(1-金剛烷羰基)-(3S)-氨基吡咯烷鹽酸鹽按照實(shí)施例28(b)的方法，但是用實(shí)施例29(a)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)249.1。c.)1-(1-金剛烷羰基)-(3S)-[[Nα-(4-吡啶基甲氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例28(c)的方法，但是用實(shí)施例29(b)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)497.4。
實(shí)施例30(3R)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備a.)(3R)-[[Nα-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷在攪拌下，將N-CBZ-亮氨酸(3.2g，12.9mmol)加到含有(3R)-(+)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(2g，10.7mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液2小時(shí)，之后加入Na(OAc)3BH(3.4g，16.1mmol)。攪拌所述反應(yīng)液過夜，然后用CHCl3(150ml)稀釋反應(yīng)液混合液，再用5％NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)、過濾、濃縮及柱層分離(硅膠，3∶97 CH3OH∶CH2Cl2)，獲得目標(biāo)化合物3.4gMS(ES+)(NH+)420。b.)(3R)-氨基-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例30(a)的化合物(3.4g)溶于4.0N HCl/二噁烷(50ml)，且反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后真空濃縮，高真空干燥，獲得目標(biāo)化合物3.37gMS(ES+)(MH+)320。c.)(3R)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷在攪拌下，將N-甲基嗎啉(2.0ml，18.2mmol)、HOBt(1.22g，9.0mmol)、BOC-亮氨酸水合物(2.25g，9.0mmol)及EDC(1.73g，9.0mmol)加到含有實(shí)施例30(b)化合物(2.36g，6.0mmol)的DMF(25ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液3小時(shí)，之后用EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各150ml萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(150ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，2∶1 EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物2.78gMS(ES+)(MH+)533.6 。d.)(3R)-[[Nα-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷將實(shí)施例30(c)的化合物(2.7g)溶于4.0N HCl/二噁烷(100ml)，且反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。之后真空濃縮反應(yīng)液，濃縮液與甲苯共沸干燥得褐色固體，在高真空下放置過夜，獲得目標(biāo)化合物2.45gMS(ES+)(MH+)433.3。e.)(3R)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷在攪拌下，將N-甲基嗎(66μL，0.6mmol)、HOBt(42.2mg，0.3mmol)、苯并噻吩-2-甲酸(53.3mg，0.3mmol)及EDC(57.8mg，0.3mmol)加到含有實(shí)施例30(d)化合物(101.4mg，0.2mmol)的DMF(1ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各50ml萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(50ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，3∶1 EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物80.4mgMS(ES+)(MH+)593.4。
實(shí)施例31(3R)-[[Nα-(3，4-二甲氧苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)597.4。
實(shí)施例32(3R)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)577.2。
實(shí)施例33(3R)-[[Nα-(苯并噻唑-6-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用苯并噻唑-6-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)594.4。
實(shí)施例34(3R)-[[Nα-(吲哚-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用吲哚-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)576.3。
實(shí)施例35(3R)-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用4-氟苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)555.3。
實(shí)施例36(3R)-[[Nα-(4-甲氧苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用p-4-甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)567.4。
實(shí)施例37(3R)-[[Nα-(3，4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用3，4-二氯苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)605.2。
實(shí)施例38(3R)-[[Nα-(噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用噻吩-3-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)543.4。
實(shí)施例39(3R)-[[Nα-(4-聯(lián)苯基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備將N-甲基嗎啉(66μL，0.6mmol)和4-聯(lián)苯碳酰氯(65.2g，0.3mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例30(d)化合物(102.3mg，0.2mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用CHCl3稀釋，且用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，3∶1EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物55.1mgMS(ES+)(MH+)613.5。
實(shí)施例40(3R)-[[Nα-(5-甲氧苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)607.4。
實(shí)施例41(3R)-[[Nα-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用5-氯苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)611.4。
實(shí)施例42(3R)-[[Nα-(7-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)607.4。
實(shí)施例43(3R)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用3-氯苯并噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)627.3。
實(shí)施例44(3R)-[[Nα-(3-(2-吡啶基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用3-(2-吡啶基)苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)614.4。
實(shí)施例45(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備a.)(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷按照實(shí)施例30(a)的方法，但是用(3S)-(-)3-(叔-丁氧基羰基羰基氨基)吡咯烷，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)420.4。b.)(3S)-氨基-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例30(b)的方法，但是用實(shí)施例45(a)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)320。c.)(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷按照實(shí)施例30(c)的方法，但是用實(shí)施例45(b)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)533.5。d.)(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷二鹽酸鹽按照實(shí)施例30(d)的方法，但是用實(shí)施例45(c)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)433.3。e.)(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷按照實(shí)施例30(e)的方法，但是用實(shí)施例45(d)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)593.4。
實(shí)施例46(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)597.5。
實(shí)施例47(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)577.4。
實(shí)施例48(3S)-[[Nα-(苯并噻唑-6-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用苯并噻唑-6-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)594.4。
實(shí)施例49(3S)-[[Nα-(吲哚-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用苯并吲哚-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)576.4。
實(shí)施例50(3S)-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用4-氟苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)555.3。
實(shí)施例51(3S)-[[Nα-(4-甲氧基苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用p-4-甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)567.3。
實(shí)施例52(3S)-[[Nα-(3，4-氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用3，4-二氯苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)605.2。
實(shí)施例53(3S)-[[Nα-(噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用噻吩-3-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)543.2。
實(shí)施例54(3S)-[[Nα-(4-聯(lián)苯基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例39的方法，但是用實(shí)施例45(e)的化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)613.4。
實(shí)施例55(3S)-[[Nα-(5-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)607.4。
實(shí)施例56(3S)-[[Nα-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用5-氯苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)611.4。
實(shí)施例57(3S)-[[Nα-(7-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)607.4。
實(shí)施例58(3S)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)627.2。
實(shí)施例59(3S)-[[Nα-(3-(2-吡啶基)苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷的制備按照實(shí)施例45(e)的方法，但是用3-(2-吡啶基)苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)614.4。
實(shí)施例601-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(2，2，2-三氯乙基羰基)-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)氨基]-吡咯烷在0℃攪拌下，將N-甲基嗎啉(6.50ml，59.1mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(8.20ml，59.6mmol)加到含有(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基]吡咯烷(10g，53.7mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜后，逐漸加熱至室溫，濃縮反應(yīng)混合液至原體積的1/2，用CHCl3(250ml)稀釋反應(yīng)液，用5％NaHCO3、H2O、1N HCl、H2O及鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，獲得目標(biāo)化合物23.98g1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)4.74(s，2H)；4.66(br m，1H)；4.25(br m，1H)；3.72(m，1H)；3.56(m，2H)；3.33(m，1H)；2.19(m，1H)；1.87(m，1H)；1.45(s，9H)。b.)1-(2，2，2-三氯乙基羰基)-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將實(shí)施例60(a)化合物(23.9g)溶解于4.0N HCl/二噁烷(200ml)溶液中，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，然后在高真空度下，放置30分鐘。將N-甲基嗎啉(8.90ml，80.9mmol)、HOBt(10.88g，80.5mmol)、Boc-亮氨酸水合物(20.09g，80.6mmol)及EDC(15.44g，80.6mmol)加到攪拌的含有殘留物的DMF(200ml)的溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc(300ml)、10％Na2CO3(150ml)及鹽水(150ml)萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(100ml)洗滌，合并的有機(jī)層用1N HCl、H2O、10 Na2CO3、H2O及鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，獲得目標(biāo)化合物27.88gMS(ES+)(MH+)474.1。c.)(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷將1N NH4OAc(pH 7-7.5，40ml)加到攪拌的含有實(shí)施例60(b)化合物(27.7g)的THF(200ml)溶液中，隨后加入Zn粉(25.06g)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液3小時(shí)，之后用硅藻土填料過濾反應(yīng)漿狀物，再用CHCl3洗濾餅數(shù)次。濃縮合并的濾液，除掉THF，再加入CHCl3(300ml)稀釋，并用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，獲得目標(biāo)化合物16.34gMS(ES+)(MH+)300.2。d.)1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將4，4’-聯(lián)苯羰基甲醛(1.09g，6.0mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例60(c)化合物(1.51g，5.0mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液2小時(shí)，之后加入Na(OAc)3(2.34g，11.0mmol)。攪拌反應(yīng)液過夜后，用CHCl3(100ml)稀釋，并用10％NaCO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，2∶1 EtOAc∶己烷到3∶1 EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物1.68gMS(ES+)(MH+)466.4。
實(shí)施例611-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例60(d)的化合物(1.57g，3.4mmol)溶于4.0N HCl/二噁烷(25ml)，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。之后濃縮反應(yīng)液為白色固體，高真空干燥30分鐘，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)366.4。b.)1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將N-甲基嗎啉(100μL，0.19mmol)、HOBt(62.0mg，0.46mmol)、2-萘甲酸(78.4mg，0.46mmol)及EDC(87.3mg，0.46mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例61(a)化合物(132.9mg，0.30mmol)的DMF(1ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各50ml萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(50ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，2∶1 EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物102.8mgMS(ES+)(MH+)520.3。
實(shí)施例621-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用2-喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)521.3。
實(shí)施例631-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)530.3。
實(shí)施例641-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)510.3。
實(shí)施例651-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用苯并[b]噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)526.4。
實(shí)施例661-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備在0℃攪拌下，將N-甲基嗎啉(132μL，1.20mmol)和氯甲酸苯酯(53μL，0.36mmol)加到含有實(shí)施例61(a)化合物(132.9g，0.30mmol)的CH2Cl2(2ml)混懸液中。攪拌反應(yīng)液過夜，逐漸加溫至室溫，之后用CHCl3(100ml)稀釋，并用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，EtOAc)，獲得目標(biāo)化合物94.0mgMS(ES+)(MH+)500.3。
實(shí)施例671-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例60(d)的方法，但是用苯基乙醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)404.4。
實(shí)施例681-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例67化合物(1.13g，2.8mmol)溶于4.0N HCl/二噁烷(25ml)，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，高真空干燥30分鐘，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)304.3。b.)1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用實(shí)施例68(a)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)458.3。
實(shí)施例691-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例68(b)的方法，但是用2-喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)459.5。
實(shí)施例701-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例68(b)的方法，但是用苯并[b]噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)464.3。
實(shí)施例711-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例68(b)的方法，但是用苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)448.3。
實(shí)施例721-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例68(b)的方法，但是用3-氯苯并[b]噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)498.1。
實(shí)施例731-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例60(d)的方法，但是用4-苯氧基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)482.4。
實(shí)施例741-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例73的化合物(1.52g，3.2mmol)溶于4.0N HCl/二噁烷(25ml)，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，高真空干燥30分鐘，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)382.4。b.)1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用實(shí)施例74(a)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)536.3。
實(shí)施例751-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例74(b)的方法，但是用2-喹啉甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)537.3。
實(shí)施例761-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例74(b)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)546.3。
實(shí)施例771-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例74(b)的方法，但是用苯并呋喃-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)526.4。
實(shí)施例781-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例74(b)的方法，但是用苯并[b]噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)542.3。
實(shí)施例791-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例60(d)的方法，但是用4-氟苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)408.3。
實(shí)施例801-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例79的化合物(508mg，1.25mmol)溶于4.0N HCl/二噁烷(25ml)，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，高真空干燥30分鐘，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)308.3。b.)1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用實(shí)施例80(a)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)462.3。
實(shí)施例811-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例80(b)的方法，但是用苯并[b]噻吩-2-甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)468.3。
實(shí)施例821-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例60(d)的方法，但是用4-氰基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)415.4。
實(shí)施例831-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例82的化合物(512mg，1.23mmol)溶于4.0NHCl/二噁烷(25ml)，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，在高真空下干燥30分鐘，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)315.4。b.)1-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷按照實(shí)施例61(b)的方法，但是用實(shí)施例83(a)化合物，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)469.5。
實(shí)施例841-芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)氨基]-吡咯烷將苯甲醛(6.6ml，64.9mmol)加到攪拌的含有(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基]吡咯烷(10g，53.7mmol)的CH2Cl2(125ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液2小時(shí)，之后加入Na(OAc)3(25.05g，118.2mmol)。攪拌過夜后，等份少量加入5％NaHCO3，直到停止生成泡末為止。用CHCl3(150ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用10％NaHCO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。經(jīng)柱層析(硅膠，1∶1 EtOAc∶己烷)獲得目標(biāo)化合物11.5gMS(ES+)(MH+)277.2。b.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將實(shí)施例84(a)化合物(11.0g，39.8mmol)溶解于4.0N HCl/二噁烷(300ml)溶液中，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，然后在高真空度下干燥。將N-甲基嗎啉(13.1ml，119.1mmol)、HOBt(8.07g，59.7mmol)、Boc-亮氨酸水合物(14.89g，59.7mmol)及EDC(11.44g，59.7mmol)加到攪拌的含有殘留物的DMF(100ml)的溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc(500ml)稀釋，再用1∶1的10％Na2CO3∶鹽水(300ml)洗滌。水層用新鮮的EtOAc(150ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，1∶2 EtOAc∶己烷到1∶1 EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物13.5gMS(ES+)(MH+)390.4。c.)1-芐基-(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷二鹽酸鹽將實(shí)施例84(b)化合物(11.6g，29.8mmol)溶解于4.0N HCl/二噁烷(300ml)溶液中，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，然后在高真空度下干燥，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)290.4。d.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將N-甲基嗎啉(100μL，0.91mmol)、HOBt(61.6mg，0.46mmol)、苯并[b]噻吩-2-甲酸(80.8mg，0.45mmol)及EDC(86.6mg，0.45mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例84(c)化合物(109.2mg，0.30mmol)的DMF(1ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc、10％Na2CO3及鹽水各50ml萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(50ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，4∶1 EtOAc∶己烷)，獲得目標(biāo)化合物85.0mgMS(ES+)(MH+)450.0。
實(shí)施例851-芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例84(d)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)454.4。
實(shí)施例861-芐基-(3S)-[[Nα-(3-(2-甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例84(d)的方法，但是用3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酸，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)511.2。
實(shí)施例871-(4-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷將N-甲基嗎啉(6.60ml，60.6mmol)、HOBt(4.05g，30.0mmol)、2-萘甲酸(5.17g，30.0mmol)及EDC(5.76g，30.1mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例84(c)化合物(7.25g，20.0mmol)的DMF(50ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后用EtOAc(300ml)、10％Na2CO3(150ml)及鹽水(150ml)萃取反應(yīng)液。水層用新鮮的EtOAc(150ml)洗滌，合并的有機(jī)層用10％Na2CO3和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，3∶1 EtOAc∶己烷至EtOAc)，獲得目標(biāo)化合物5.7gMS(ES+)(MH+)444.0。b.)(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷在氦氣環(huán)境、0℃下，將攪拌的含有實(shí)施例87(a)化合物(2.22g，5.00mmol)的無水二氯乙烷(10ml)懸浮液加到烘干的燒瓶中，同時(shí)在攪拌下，在10分鐘內(nèi)向該懸浮液滴加含有氯甲酸1-氯乙酯(600μL，5.56mmol)溶液。在0℃攪拌15分鐘后，將反應(yīng)物加熱回流1.5小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。殘液溶于無水MeOH(10ml)，加熱回流過夜。冷卻反應(yīng)液至室溫，之后濃縮，溶于水，向該反應(yīng)液加入固體Na2CO3調(diào)節(jié)pH為9-9.5。水層用CHCl3(2×100ml)提取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，10∶90 MeOH∶CHCl3至10∶90∶0.1 MeOH∶CHCl3NH4OH)，獲得目標(biāo)化合物0.82gMS(ES+)(MH+)354.3。c.)1-(4-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷將4-硝基苯甲醛(55.5mg，0.37mmol)加到攪拌的含有實(shí)施例87(b)化合物(106.5mg，0.30mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液1.5小時(shí)，之后加入Na(OAc)3(141.3mg，0.67mmol)。攪拌該反應(yīng)液過夜，用CHCl3(100ml)稀釋，并用5％NaHCO3和鹽水洗滌。然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。柱層析分離(硅膠，EtOAc)，獲得目標(biāo)化合物88.0mgMS(ES+)(MH+)489.3。
實(shí)施例881-(4-(N，N-二甲基氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用4-(N，N-二甲氨基)苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)487.1。
實(shí)施例891-(4-甲氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用對(duì)-甲氧基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)474.4。
實(shí)施例901-(4-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用4-吡啶羧甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)445.4。
實(shí)施例911-(4-羧甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用4-甲?；郊姿峒柞?，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)502.3。
實(shí)施例921-(3，4-亞甲二氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰-基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用胡椒醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)488.2。
實(shí)施例931-(2-萘基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用2-萘甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)494.2。
實(shí)施例941-(3-吲哚基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用吲哚-3-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)483.4。
實(shí)施例951-(2-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用喹啉-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)495.4。
實(shí)施例961-(3-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用喹啉-3-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)495.3。
實(shí)施例971-(1-萘基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用1-萘甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)494.3。
實(shí)施例981-(4-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用喹啉-4-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)495.3。
實(shí)施例991-(3-吡咯基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用吡咯-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)433.3。
實(shí)施例1001-(3-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用吡啶-3-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)445.2。
實(shí)施例1011-(2-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用吡啶-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)445.1。
實(shí)施例1021-(3-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例87(c)的方法，但是用3-硝基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)489.3。
實(shí)施例1031-(4-乙酰氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備a.)1-(2，2，2-三氯乙基)羰基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)氨基]-吡咯烷在0℃攪拌下，將N-甲基嗎啉(6.50ml，59.1mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(8.20ml，59.6mmol)加到含有(3S)-(-)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(10g，53.7mmol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜后，逐漸加熱至室溫，用CHCl3(250ml)稀釋反應(yīng)液，并用5％NaHCO3、H2O、1N HCl、H2O及鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，獲得目標(biāo)化合物19.96g1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)4.74(s，2H)；4.66(br m，1H)；4.25(br m，1H)；3.72(m，1H)；3.56(m，2H)；3.33(m，1H)；2.19(m，1H)；1.87(m，1H)；1.45(s，9H)。b.)1-(2，2，2-三氯乙基)羰基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷將實(shí)施例103(a)化合物(19.9g)溶解于4.0N HCl/二噁烷(400ml)溶液中，且在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)液1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液為白色固體，然后在高真空度下放置。將N-甲基嗎啉(8.90ml，80.9mmol)、HOBt(10.88g，80.5mmol)、Boc-亮氨酸水合物(20.10g，80.6mmol)及EDC(15.45g，80.7mmol)加到攪拌的含有剩余物的DMF(200ml)溶液中。攪拌反應(yīng)液過夜，之后濃縮、盡量的除掉DMF，然后用EtOAc(300ml)稀釋，并用鹽水(150ml)洗滌。水層用新鮮的EtOAc(100ml)洗滌，合并的有機(jī)層用1N HCl、H2O、10％Na2CO3、H2O及鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)、過濾、濃縮，獲得目標(biāo)化合物24.64g1H-NMR(400MHz，CDCl3)d(ppm)6.55(br m，1H)；4.88(m，1H)；4.76(s，2H)；4.88(m，1H)；4.03(m，1H)；3.75(m，1H)；3.58(m，2H)；3.33(m，1H)；2.19(m，1H)；1.88(m，1H)；1.64(m，2H)；1.49(m，1H)；1.44(s，9H)；0.93(m，6H)。c)1-(2，2，2-三氯乙基)羰基-(3S)-[[Nα-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷鹽酸鹽將實(shí)施例103(b)的化合物(24.5g)溶于4.0N HCl的二氧六環(huán)(500ml)溶液中，于室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮該溶液得到白色固體，高真空下干燥得到目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)375。d)1-(2，2，2-三氯乙基)羰基-(3S)-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷向攪拌的實(shí)施例103(c)的化合物(10.28g，25.0mmol)的DMF(75ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(4.2ml，38.2mmol)、HOBt(5.07g，37.5mmol)、2-萘甲酸(6.46g，37.5mmol)和EDC(7.18g，37.5mmol)。將該反應(yīng)物攪拌過夜，然后濃縮去除大部分的DMF，然后使其分配于EtOAc(300ml)、1N HCl(500ml)和鹽水(150ml)中。用新的EtOAc(150ml)洗滌水層，用1N HCl、水、10％碳酸鈉、水和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。柱層析(硅膠，1∶2乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷)得到9.74g目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)528.1。e)(3S)-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷向攪拌的實(shí)施例103(d)化合物(9.65g)的THF(75ml)溶液中加入1N乙酸銨(pH 7-7.5，15ml)溶液，接著加入Zn粉(9.53g)。于室溫下將該反應(yīng)物攪拌5小時(shí)，然后再加入Zn(4g)，將該反應(yīng)物攪拌過夜。通過硅藻土過濾該淤漿，接著用THF洗滌數(shù)次。濃縮合并的濾液去除THF，用氯仿(300ml)稀釋，用10％碳酸鈉和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。柱層析(硅膠，10∶90甲醇∶氯仿至10∶90∶0.25甲醇∶氯仿∶氫氧化銨)，得到5.71g目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)354.2。f)1-(4-乙酰氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷向攪拌的實(shí)施例103(e)(106.5mg，0.3mmmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入4-乙酰氨基苯甲醛(59.7mg，0.37mmol)。將該反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，然后加入Na(OAc)3(140.0mg，0.66mmol)。攪拌過夜后，用氯仿(100ml)稀釋該反應(yīng)混合物，用5％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。柱層析(硅膠，5∶95甲醇∶乙酸乙酯)，得到105.1mg目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)501.4。
實(shí)施例1041-(3-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用3-氰基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)469.2。
實(shí)施例1051-(3-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用3-氟苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)462.3。
實(shí)施例1061-(3-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用3-苯氧基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)536.3。
實(shí)施例1071-(4-氯)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用4-氯苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)478.3。
實(shí)施例1081-(4-三氟甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用4-(三氟甲基)苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)512.3。
實(shí)施例1091-(3-三氟甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用3-(三氟甲基)苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)512.2。
實(shí)施例1101-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)545.2。
實(shí)施例1111-(4-(異丙基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用4-異丙基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)486.4。
實(shí)施例1121-(2-苯并呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用苯并呋喃-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)484.2。
實(shí)施例1131-(2-(3-甲基苯并[b]噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)514.2。
實(shí)施例1141-(2-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用呋喃-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)434.1。
實(shí)施例1151-(3-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用呋喃-3-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)434.3。
實(shí)施例1161-(2-噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用噻吩-3-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)450.3。
實(shí)施例1171-(2-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用2-硝基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)489.3。
實(shí)施例1181-(3-噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用噻吩-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)450.2。
實(shí)施例1191-(3，4-二甲氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用3，4-二甲氧基苯甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)504.2。
實(shí)施例1201-(5-硝基-3-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷的制備按照實(shí)施例103(f)的方法，但是用5-硝基呋喃-2-甲醛，獲得目標(biāo)化合物MS(ES+)(MH+)479.1。
上述說明和實(shí)施例完全公開了如何制備和使用本發(fā)明的化合物。然而，本發(fā)明不限于上面所描述的具體的實(shí)施方案，而是包括以下權(quán)利要求范圍內(nèi)的其所有的變更。此處引用各種期刊、專利文獻(xiàn)及其它公開的參考文獻(xiàn)包括了現(xiàn)有技術(shù)并通過完全引用結(jié)合到本文中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中Y為Ar或NR1R2；R1為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)或R”R’NC(S)；R2為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3為H、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Het、Ar或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或ArR4為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R5為
Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、金剛烷基-C(O)-、Ar-C(O)-或Het-C(O)-R6為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、R”R’NC(S)、或R”O(jiān)C(O)NR’CH(R*)C(O)；R7為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R*為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每個(gè)R”獨(dú)立為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”’為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；Z為C(O)或CH2；且n為1、2或3。
2.式(Ia)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、或R”R’NC(S)；R2為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R3為H、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Het、Ar或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R4為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R5為
Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、金剛烷基-C(O)-、Ar-C(O)-或Het-C(O)-；R6為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、R”R’NC(S)或R”O(jiān)C(O)NR’CH(R*)C(O)；R7為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R*為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每個(gè)R”獨(dú)立為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”’為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；Z為C(O)或CH2；且n為1、2或3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R”’分別為H。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為C1-6烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R3為異-丁基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為NR1R2，R2為H，R1為R”C(O)或R”O(jiān)C(O)，及在所述R1基團(tuán)中的R”為C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中在所述R1基團(tuán)中的R”為叔-丁基、
8.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1或2。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中n為1。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為芐基或
其中R’為H，R7為C1-6烷基、R6為R”O(jiān)C(O)及Z為CH2。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中在所述R5基團(tuán)中，R7為異-丁基及R”為芐基。
12.式(Ib)的權(quán)利要求2的化合物
13.式(Ic)的權(quán)利要求2的化合物
14.權(quán)利要求1的化合物為下列化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽3-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；?leucinyl)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；1-芐基-3-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；3-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；1-芐基-3-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-萘基)乙酰基-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)乙?；?L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(3-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3R)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘基)乙酰基-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-哌啶；1-芐基-4-[[Nα-(2-芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-哌啶；1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3S)-[[Nα-(2-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3R)-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-[3-(2-吡啶基)苯基)-2-乙基-(3R)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(1-金剛烷羰基)-(3R)-[[Nα-(4-吡啶基甲氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(1-金剛烷羰基)-(3S)-[[Nα-(4-吡啶基甲氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；(3R)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(苯并噻唑-6-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(吲哚-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(4-甲氧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3，4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(4-聯(lián)苯基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(5-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(7-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3R)-[[Nα-(3-(2-吡啶基)苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3，4二甲氧基苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(苯并噻唑-6-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(吲哚-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(4-甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3，4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(4-聯(lián)苯基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(5-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(5-氯苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(7-甲氧基苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；(3S)-[[Nα-(3-(2-吡啶基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)氨基]戊基]吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯基)芐基-(3S)-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯基)乙基-(3S)-[[Nα-(3-氯苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并呋喃-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-芐基-(3S)-[[Nα-(3-(2-甲氨基乙氧基)-4-甲氧基苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-(N，N-二甲氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-甲氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-羧甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3，4-亞甲二氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-萘基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-吲哚基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(1-萘基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-喹啉基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-吡咯基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；；1-(2-吡啶基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-乙酰氨基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-氰基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-氟)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-苯氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-氯)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-三氟甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3-三氟甲基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(4-(異丙基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-苯并呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-(3-甲基苯并[b]噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(2-噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(2-硝基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；1-(3-噻吩基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷；1-(3，4-二甲氧基)芐基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-吡咯烷；或1-(5-硝基-3-呋喃基)甲基-(3S)-[[Nα-(2-萘羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-吡咯烷
15.藥用組合物，它包括權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
16.抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，該方法包括給予權(quán)利要求1化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述半胱氨酸蛋白酶為組織蛋白酶K。
18.抑制骨丟失的方法，該方法包括給予權(quán)利要求1的化合物。
19.治療骨質(zhì)疏松癥的方法，該方法包括給予權(quán)利要求1的化合物。
20.治療齦或牙周病的方法，該方法包括給予權(quán)利要求1的化合物。
21.治療以過量軟骨或基質(zhì)降解為特征的疾病的方法，該方法包括給予權(quán)利要求1的化合物。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述疾病為骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
23.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物用作藥物。
24.權(quán)利要求1所定義的化合物在生產(chǎn)其中半胱氨酸蛋白酶抑制為一因素的疾病治療藥物中的用途。
25.權(quán)利要求24化合物的用途，其中所述半胱氨酸蛋白酶為組織蛋白酶K。
26.權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物在生產(chǎn)抑制骨丟失的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物在生產(chǎn)治療骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。
28.權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物在生產(chǎn)治療齦或牙周病的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物在生產(chǎn)治療以過量軟骨或基質(zhì)降解為特征的疾病的藥物中的用途。
30.權(quán)利要求29化合物的用途，其中所述以過量軟骨或基質(zhì)降解為特征的疾病為骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
31.權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的制備方法，該方法包括使反應(yīng)的官能團(tuán)保護(hù)的式(II)化合物或其鹽進(jìn)行下列反應(yīng)
其中R”’、R3、R4、R5及n如權(quán)利要求1式(I)中定義，所述反應(yīng)為(a)與R”C(O)Cl，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義；或(b)與R”C(O)OH，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，且在EDC和HOBT存在下；或(c)與R”C(O)H，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，之后還原；或(d)與R”O(jiān)C(O)Cl，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，且在堿存在下；或(e)與R”SO2Cl，其中R”如權(quán)利要求1的式(I)中定義，且在堿存在下；此后，消除保護(hù)基，且任選生成藥學(xué)上可接受的鹽。
32.式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R3為H、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、Het、Ar或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R4為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R5為
Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、金剛烷基-C(O)-、Ar-C(O)-或Het-C(O)-；R6為R”、R”C(O)、R”C(S)、R”SO2、R”O(jiān)C(O)、R”R’NC(O)、R”R’NC(S)或R”O(jiān)C(O)NR’CH(R*)C(O)；R7為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、Het-C0-6烷氧基或由下述基團(tuán)任選取代的C1-6烷基OR’、SR’、NR’2、N(R’)C(O)OR”、CO2R’、CO2NR’2、N(C＝NH)NH2、Het或Ar；R*為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、Het-C0-6烷基；每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；每個(gè)R”獨(dú)立為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；R”’為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或Het-C0-6烷基；Z為C(O)或CH2；且n為1、2或3。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,它們?yōu)榘腚装彼岬鞍酌浮⑻貏e是組織蛋白酶K抑制劑,并可用于治療其中骨丟失抑制為一個(gè)因素的疾病,在式(Ⅰ)中Y為Ar或NR
文檔編號(hào)C07D401/14GK1255162SQ98804794
公開日2000年5月31日 申請(qǐng)日期1998年5月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月8日
發(fā)明者R·W·馬奎斯, 汝玉, D·F·韋貝爾, S·M·洛卡斯特洛 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司