專利名稱：蛋白酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及半胱氨酸蛋白酶的抑制劑、特別是木瓜蛋白酶超家族的抑制劑。本發(fā)明提供可用于預防或治療由生理蛋白酶例如組織蛋白酶K不平衡引起的疾病的新化合物。相關技術的描述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族在包括哺乳動物、無脊椎動物、原生動物、植物及細菌的不同物種中廣泛分布。一些哺乳動物的組織蛋白酶、包括組織蛋白酶B、F、H、 K、L、0和S，已被歸于該超家族，在一些代謝障礙中涉及其活性的不當調節(jié)，所述代謝障礙包括關節(jié)炎、肌肉萎縮癥、炎癥、腎小球性腎炎和腫瘤侵入。致病性組織蛋白酶樣酶包括細菌性牙齦菌蛋白酶(gingipains)、惡性瘧原蟲半胱氨酸蛋白酶(malarial falcipanins) I, II、III 等等和來自卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzei、 ^ESIfljil (Trypanosoma brucei) > (Crithidia fusiculata)、ifil吸蟲(Schistosoma spp)白勺半胱氨酸蛋白酶。在一些疾病包括骨質疏松癥、牙齦病例如齒齦炎和牙周炎、佩吉特氏病(Paget’ s disease)、惡性腫瘤的高鈣血癥和代謝性骨病中涉及組織蛋白酶K的不當調節(jié)?？紤]到組織蛋白酶K在骨關節(jié)炎性滑膜的破軟骨細胞中的水平提高，組織蛋白酶K涉及特征為過度軟骨或基質降解的疾病，例如骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎。治療骨病和軟骨病例如骨關節(jié)炎與骨質疏松癥有可能需要終身施用組織蛋白酶K 抑制劑，通常向在老年階段或接近老年階段的患者人群給藥。這把非常高的要求置于計劃用于這些疾病的藥物的施用容易程度上。例如，正在進行嘗試，延長當前二磷酸鹽類骨質疏松癥藥物的劑量方案至一周一次或更長的給藥方案以助于順應性。然而，即使改進給藥，所述二磷酸鹽的其他副作用仍保留。二磷酸鹽阻斷骨轉換，而不是像組織蛋白酶K抑制劑那樣減弱骨轉換。對健康的骨骼而言，維持二磷酸鹽完全阻斷的重塑過程是非常重要的。此外，二磷酸鹽在骨中有很長的半衰期，因此如果作用例如顎的骨壞死能證明其本身，則從骨中去除二磷酸鹽是不可能的。與此相反，組織蛋白酶K抑制劑通常具有快速的開始與結束速度作用模式，這意味著如果問題有待確定，則可停止給藥，抑制劑不會在骨基質中累積。因此希望得到具有良好藥物動力學和/或藥效學性質的可供替代的骨質疏松癥和骨關節(jié)炎藥物。國際專利申請W02008/007107號公開下式化合物 其中Rd為取代的單環(huán)，Rc為支鏈烷基或環(huán)烷基，Ra和Rb為各種基團，包括H、甲基、乙基、醚、硫醚、胺、磺酸酯基等等。經(jīng)制備的僅有的化合物在該位置上含有H或甲氧基。
本領域依然需要組織蛋白酶K的有效抑制劑。對組織蛋白酶K、而非對其他組織蛋白酶(例如對組織蛋白酶S和/或組織蛋白酶L有選擇性)顯示出選擇性的組織蛋白酶K 抑制劑特別有益。顯示出例如高滲透性和/或有益代謝分布型(profile)的組織蛋白酶K 的有效抑制劑，在臨床環(huán)境中可預期具有很大的價值。組織蛋白酶K相關適應癥例如骨質疏松癥或關節(jié)炎預料有延長的給藥周期，因此理想的是所述化合物具有最小毒性或基因毒性。發(fā)明簡述按照本發(fā)明，提供式II化合物
權利要求
1.式II化合物
2.按照權利要求1的化合物，具有下式IIa
3.按照任一前述權利要求的化合物，其中R3為亮氨酸的側鏈。
4.按照任一前述權利要求的化合物，其中m表示0，而R5表示F。
5.按照權利要求1至4中任一項的化合物，其中η表示1，R4為F，而R5為H。
6.按照權利要求5的化合物，其中R4的位置如以下部分結構所示
7.按照權利要求2-6中任一項的化合物，其中R6為CH3。
8.按照權利要求1的化合物，其選自
9.藥物組合物，其包含任一前述權利要求所定義的化合物和其藥學上可接受的載體或稀釋劑。
10.權利要求1至8中任一項所定義的化合物在制備用于預防或治療選自以下疾病的藥物中的應用骨質疏松癥、牙齦病(例如齒齦炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 惡性腫瘤的高鈣血癥、 代謝性骨病、特征為過度軟骨或基質降解的疾病(例如骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特別是慢性疼痛)。
11.按照權利要求1至8中任一項的化合物，其用于治療或預防以下疾病 骨質疏松癥、牙齦病(例如齒齦炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 惡性腫瘤的高鈣血癥、 代謝性骨病、特征為過度軟骨或基質降解的疾病(例如骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特別是慢性疼痛)。
12.用于治療由組織蛋白酶K介導疾病的方法，包括向需要治療的受治療者施用安全和有效量的按照權利要求1至8中任一項的化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述疾病選自 骨質疏松癥、牙齦病(例如齒齦炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 惡性腫瘤的高鈣血癥、 代謝性骨病、特征為過度軟骨或基質降解的疾病(例如骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特別是慢性疼痛)。
14.下式化合物
15.按照權利要求14的化合物，其為
全文摘要
式II化合物其中R3為C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基，兩者中任一個任選被一個或兩個甲基和/或被氟、三氟甲基或甲氧基取代，其中當R3為C3-C6環(huán)烷基時，作為選擇它可被氟偕取代；R4為甲基或氟；m為0、1或2；E為化學鍵、或任選被甲基或氟取代的噻唑基；A1為CH或N，A2為CR6R7或NR6，條件是至少A1和A2之一包含N；n為0或1，使得含有A1和A2的環(huán)為5或6個環(huán)原子的飽和含氮環(huán)；R6為H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或當A2為C時，R6還可以為C1-C4烷氧基或F；R7為H、C1-C4烷基或F；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物或水合物，在治療特征為組織蛋白酶K的不當表達或激活的疾病例如骨質疏松癥、骨關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎或骨轉移中有效。
文檔編號A61K31/496GK102224155SQ200980148040
公開日2011年10月19日 申請日期2009年9月24日 優(yōu)先權日2008年9月24日
發(fā)明者B·塞繆爾森, H·維林, P·坎伯格, P-O·約翰遜, V·伊瓦諾夫 申請人:美迪維爾公司