專(zhuān)利名稱(chēng)：作為代謝性谷氨酸鹽受體調(diào)節(jié)劑的吲哚和苯并噁嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的吲哚和苯并噁嗪衍生物，其為代謝性谷氨酸鹽受體亞型 2( “mGluR2”)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(positive allosteric modulator)且適用于治療或預(yù)防與谷氨酸鹽功能障礙相關(guān)的神經(jīng)性障礙和精神疾病以及涉及代謝性受體的mGluR2亞型的疾病。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物、制備該化合物和組合物的方法、以及該化合物用于預(yù)防或治療涉及mGluR2的神經(jīng)性障礙和精神疾病和病癥的用途。
背景技術(shù)：
谷氨酸鹽是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸鹽在許多生理功能中發(fā)揮重要作用，諸如學(xué)習(xí)和記憶以及感官知覺(jué)、突觸可塑性的發(fā)育、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸以及心血管功能的調(diào)控。此外，谷氨酸鹽在其中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞失衡的多種不同神經(jīng)和精神疾病中受到關(guān)注。谷氨酸鹽通過(guò)激活離子型谷氨酸受體通道(iGluR)以及引起快速興奮性傳遞的 NMDA、AMPA和卡因酸鹽受體來(lái)介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞。另外，谷氨酸鹽激活對(duì)突觸效力的微調(diào)具有更強(qiáng)調(diào)節(jié)作用的代謝性谷氨酸鹽受體 (mGluR)。谷氨酸鹽通過(guò)與受體的較大細(xì)胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域(本文中稱(chēng)為正位結(jié)合位點(diǎn)) 結(jié)合來(lái)活化mGluR。這種結(jié)合誘導(dǎo)使得G蛋白和胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的受體構(gòu)象變化。mGluR2亞型經(jīng)由活化Ga i-蛋白而與腺苷酸環(huán)化酶負(fù)性結(jié)合，并且Ga i-蛋白的活化導(dǎo)致突觸中谷氨酸鹽釋放受到抑制。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，mGluR2受體主要富集于遍布皮質(zhì)、丘腦區(qū)、副嗅球、海馬、杏仁核、尾狀殼核和伏核。臨床試驗(yàn)顯示，活化mGluR2對(duì)于治療焦慮癥是有效的。另外，在多種動(dòng)物模型中都表現(xiàn)出可有效活化mGluR2，從而提供了一種用于治療精神分裂癥、癲癇癥、成癮/藥物依賴、帕金森病、疼痛、睡眠障礙和亨廷頓病的可能的新治療方法。迄今為止，大多數(shù)可利用的靶向mGluR的藥理學(xué)工具是活化此家族的若干成員的正位配體(orthosteric ligand)，這是因?yàn)樗鼈兪枪劝彼猁}的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。開(kāi)發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的一種新方法是鑒別經(jīng)由變構(gòu)機(jī)制通過(guò)與不同于高度保守的正位結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)受體而起作用的化合物。最近，mGluR的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑已作為提供這種有吸引力的替代選擇的新藥理學(xué)實(shí)體出現(xiàn)。多種化合物已被描述為mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。W02004/092135(NPS&Astra Zeneca)、W02004/0 18386、W02006/014918 禾口 W02006/015158 (Merck)、 W02001/56990 (EliLilly)以及 W02006/030032 和 W02007/104783(Addex&JanssenPharmac eutica)分別描述了作為mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的苯基磺酰胺、苯乙酮、茚滿酮、吡啶基甲基磺酰胺和吡啶酮衍生物。其中具體披露的化合物中均與本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上不相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這樣的化合物本身并不能活化受體。更確切而言，其使得受體能夠?qū)σ欢舛鹊墓劝彼猁}產(chǎn)生最大反應(yīng)，而該濃度本身誘導(dǎo)最小反應(yīng)。突變分析已明確證明在正位位點(diǎn)處不發(fā)生mGluR2正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的結(jié)合，而是發(fā)生在位于受體的七跨膜區(qū)內(nèi)的變構(gòu)位點(diǎn)處。動(dòng)物數(shù)據(jù)表明mGluR2的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在焦慮癥和精神病模型中具有類(lèi)似于正位激動(dòng)劑獲得的效應(yīng)的效應(yīng)。mGluR2的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑表現(xiàn)出對(duì)產(chǎn)生恐懼的驚嚇和壓力誘發(fā)的焦慮癥高熱模型具有活性。此外，這樣的化合物表現(xiàn)出在氯胺酮或安非他明誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)(hyperlocamotion)的逆轉(zhuǎn)和精神分裂癥的聲音驚嚇效應(yīng)模型的安非他明誘發(fā)的前沖動(dòng)抑制破壞的逆轉(zhuǎn)中具有活性(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006，318，173-185 ； Psychopharmacology 2005,179,271—283)。最近的動(dòng)物研究進(jìn)一步揭示了代謝性谷氨酸鹽受體亞型2的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑聯(lián)苯-茚滿酮(BINA)阻斷精神病的致幻藥模型，支持靶向mGluR2受體以治療精神分裂癥中的谷氨酸能功能障礙的策略(Mol. Pharmacol. 2007，72，477-484)。雖然正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增強(qiáng)谷氨酸鹽反應(yīng)，但它們也表現(xiàn)出增強(qiáng)對(duì)諸如 LY379268或DCG-IV的正位mGluR2激動(dòng)劑的反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)提供了證明治療上述涉及 mGluR2的神經(jīng)障礙和精神病癥的另一種新的治療方法的證據(jù)，該方法將使用mGluR2的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和mGluR2的正位激動(dòng)劑的組合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有代謝性谷氨酸鹽受體2調(diào)節(jié)劑活性的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，該化合物具有式(I)
權(quán)利要求
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1為CV6烷基；被三氟甲基或C3_7環(huán)烷基取代的CV3烷基； R2為氰基或鹵素；R3為氫；C"烷基；被C3_7環(huán)烷基取代的Ch烷基；輕基 C2-4焼基；C^3焼氧基C2_4焼基； 4-四氫吡喃基；4-(羥基)-環(huán)己基；或4-(羥基)-4- (C1^3烷基)環(huán)己基； R4為氫、氯或氟； A為下式的基團(tuán) -CH = CH- (a)，或 -CH2-CH2-O- (b)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1為三氟甲基取代的CV3烷基；R2為氰基或氯；R3為氫；甲基；被環(huán)丙基取代的甲基；2-羥基-2，2- 二甲基乙基；1-甲基乙氧基乙基； 4-四氫吡喃基；4-(羥基)-環(huán)己基；或4-(羥基)-4-(甲基)環(huán)己基； R4為氫或氯； A為下式的基團(tuán) -CH = CH- (a)，或 -CH2-CH2-O- (b)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1為2，2，2-三氟乙基；R2為氰基或氯； A為式-CH = CH-(a)的基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中 R1為2，2，2-三氟乙基；R2為氰基或氯；A 為式-CH2-CH2-O-(b)的基團(tuán)。
6.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物， 用于治療或預(yù)防選自由焦慮癥、精神病癥、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)病癥、進(jìn)食障礙、情感障礙、 偏頭痛、癲癇癥或痙攣性病癥、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退化癥、神經(jīng)毒性和缺血組成的組中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自由廣場(chǎng)恐怖癥、廣泛性焦慮癥(GAD)、強(qiáng)迫癥(OCD)、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、社交恐怖癥和其他恐怖癥組成的組中的焦慮性障礙。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是選自由精神分裂癥、妄想癥、情感性分裂癥、精神分裂癥樣障礙和物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙組成的組中的精神障礙，或選自由強(qiáng)迫性人格障礙、分裂樣人格障礙或精神分裂型人格障礙組成的組中的人格障礙。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為選自由酒精濫用、酒精依賴、戒酒、戒酒性譫妄、酒精所致的精神病性障礙、安非他明依賴、安非他明脫癮、 可卡因依賴、可卡因脫癮、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、阿片依賴和阿片脫癮組成的組中的物質(zhì)相關(guān)病癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為選自由雙極神經(jīng)元障礙病癥(I型和II型)、循環(huán)情感性障礙、抑郁癥、精神抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙和物質(zhì)誘發(fā)的情感障礙組成的組中的情感障礙。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為選自由全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、小發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)、大發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)、有意識(shí)或無(wú)意識(shí)受損的局限性癲癇癥、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)、和其它形式的癲癇癥組成的組中的癲癇癥或痙攣性障礙。
14.用于根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述兒童期障礙為注意缺陷/多動(dòng)癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求8所述用途的化合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥為選自由精神錯(cuò)亂、物質(zhì)誘發(fā)持續(xù)性精神錯(cuò)亂、癡呆、由HIV疾病所致的癡呆、由亨廷頓病所致的癡呆、由帕金森氏病所致的癡呆、阿爾茨海默型癡呆、物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆和輕度認(rèn)知缺陷組成的組中的認(rèn)知障礙。
16.一種用于治療或預(yù)防患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包括向有需要的患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自由焦慮癥、精神病、人格障礙、物質(zhì)相關(guān)病癥、進(jìn)食障礙、情感障礙、偏頭痛、癲癇癥或痙攣性病癥、兒童期障礙、認(rèn)知障礙、神經(jīng)退化癥、神經(jīng)毒性和缺血組成的組。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的吲哚和苯并噁嗪衍生物，其為代謝性谷氨酸鹽受體亞型2(“mGluR2”)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑并且可用于治療或預(yù)防與谷氨酸鹽功能異常相關(guān)的神經(jīng)病和精神病以及涉及代謝性受體的mGluR2亞型的疾病。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，制備該化合物和組合物的方法，以及該化合物用于預(yù)防或治療涉及mGluR2的神經(jīng)病和精神病癥和疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/437GK102232074SQ200980147852
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月28日
發(fā)明者安德烈斯·阿韋利諾·特拉班科-蘇亞雷斯, 格雷戈?duì)枴ふ材匪埂溈颂萍{, 若澤·瑪麗亞·錫德-努涅斯 申請(qǐng)人:奧梅-楊森制藥有限公司, 阿德克斯法爾馬股份公司