專利名稱：：[f-18]-標記的l-谷氨酸、[f-18]-標記的l-谷氨酰胺、它們的衍生物和應(yīng)用以及制備方法專利說明-標記的L-谷氨酸和[F-18]-標記的L-谷氨酰胺，它們的衍生物和應(yīng)用以及制備方法。
背景技術(shù)：
：惡性瘤的早期診斷在腫瘤患者的生存預(yù)后中具有重要作用。在診斷中，非侵害性的診斷成像法是重要的工具。近年來，己證明特別是PET(正電子發(fā)射斷層顯像(PositronEmissionTomography))技術(shù)非常有用。PET技術(shù)的靈敏性和特異性主要取決于所使用的信號發(fā)射物質(zhì)(示蹤劑)及其在體內(nèi)的分布。在找尋適當?shù)氖聚檮┑倪^程中，試圖利用腫瘤細胞所具有的區(qū)分腫瘤組織和周圍健康組織的特點。18F是用于PET的優(yōu)選的商用同位素。由于18F少于2小時的短的半衰期，'SF對制備適當?shù)氖聚檮┨岢隽颂厥庖蟆τ诖送凰囟?，困難且冗長的合成路線和純化過程是不合適的，否則，在示蹤劑被用于診斷前，該同位素的放射性的相當大部分就已經(jīng)衰變。因此在合成18F示蹤劑時，通常不能采用已有的用于非放射性氟化的合成路線。另夕卜，對于示蹤劑合成，"F的高比放射性(約80GBq/nmol)導(dǎo)致產(chǎn)生極少量的["F]氟化物，而這又要求大大過量的前體并使得基于非放射性氟化反應(yīng)的放射合成策略的結(jié)果無法預(yù)測。FDG(["F]2-氟脫氧葡萄糖)-PET是腫瘤的診斷和進一步的臨床監(jiān)測中廣泛接受和應(yīng)用的工具。惡性腫瘤與宿主機體競爭獲取供應(yīng)營養(yǎng)的葡萄糖供給(Warburg0.OberdenStoffwechselderCarcinomzelle.所oc/zem.Ze/加/^辨1924;152:309-339;KellofG.ProgressandPromiseofFDG-PETImagingforCancerPatientManagementandOncologicDrugDevelopment,C7/"Cawceri^.2005;11(8):2785-2807)。這里，腫瘤細胞的葡萄糖代謝通常高于周圍正常組織細胞。在氟脫氧葡萄糖(FDG，葡萄糖衍生物)的應(yīng)用中利用這一特點，其被更大量地運輸至細胞中，但經(jīng)磷酸化為FDG6-磷酸酯后，被代謝地滯留在細胞中("瓦氏效應(yīng)(Warburgeffect)")。因此"F-標記的FDG是用于使用PET技術(shù)檢査患者的腫瘤的有效的示蹤劑。在尋找新的PET示蹤劑的過程中，最近氨基酸也越來越多地應(yīng)用于"FPET成像(例如(綜述):五"r/iV"c/Afe^Afo〃;wag/"g.2002May;29(5):681-90)。這里，一些"F-標記的氨基酸適合于測量蛋白質(zhì)的合成速率，但是大部分其它衍生物用于測量腫瘤中直接的細胞攝取量。已知的"F-標記的氨基酸源于如酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天門冬酰胺和非天然氨基酸(如JA^c/^fed1991;32:1338-1346，/Wmc/MW1996;37:320—325，JM/c/MW2001;42:752-754禾卩JMic/MW1999;40:331-338)。還沒有已知的"F-標記的谷氨酸和谷氨酰胺衍生物，但是非放射性的氟化谷氨酰胺和谷氨酸衍生物卻是常用的；例如，那些在Y-位包含氟的衍生物(如(綜述)爿m/"o爿c/血(2003)Apr;24(3):245-61)或P-位包含氟的衍生物(如re/ra/zdra"丄幼.；30;14;1989;1799-1802,/Og.C7復(fù)；54;2;1989;498-500，Tetrahedron:Asymmetiyj12j9;2001;1303-1312)。過去已報道了在化學(xué)官能團上具有保護基且在P-位或Y-位具有離去基團的谷氨酸衍生物。因此提供了在Y-位為甲磺酸基或溴化物的谷氨酸鹽的信息，其酸和胺官能團具有酯或Z保護基C/CAem.Soc.戶e^/"rrara.1;1986;1323-1328)或例如不帶有保護基的Y-氯谷氨酸的信息C^"^^&;(1973);44-46)。對于各種相似的衍生物也已有同樣地報道，然而，其中離去基團在(3-位如C%ew.5"〃.；17;5;(1969);879-885，乂Gfew.CAew.t/5S/(Engl.Transl.);38;(1968);1645-1648;T^ra/zedra"27;19;(1986);2143-2144，C/2em.萬w〃.；EN;17;5;1969;873-878，法國專利1461184，日本專利13142?，F(xiàn)有的用于腫瘤診斷的PET示蹤劑具有一些無可置疑的缺點例如，雖然FDG優(yōu)選在具有增強的葡萄糖代謝的細胞中積累，但是與其它的病理和生理狀態(tài)有關(guān)的細胞和組織例如感染的病灶或創(chuàng)傷愈合中也會出現(xiàn)增強的葡萄糖代謝(總結(jié)于JMW.MMrecAwo/.(2005)，33，145-155)。經(jīng)常難以斷定以FDG-PET方法檢測到的損害是源于腫瘤，還是歸因于組織的其它生理或病理狀態(tài)?？偠灾?，腫瘤學(xué)中通過FDG-PET的診斷活動的靈敏度為84%，特異性為88%(Gambhir等"AtabulatedsummaryoftheFDGPETliterature"/A^c/.2001，42,1-93S)。例如，由于在健康腦組織中有大量的FDG積累，因此腦部的腫瘤只能很差地顯示。迄今為止己知"F-標記的氨基酸衍生物在有些情況下非常適合于檢査腦部的腫瘤((綜述):五wJiVwc/A/k/Mo//wagZ"g.2002May;29(5):681-90)，然而，在其它腫瘤中，它們無法與稱為"黃金標準品"(goldstandard)的[18F]2-FDG的成像性質(zhì)匹敵。迄今為止，F(xiàn)-18標記的氨基酸在腫瘤組織中的代謝積累和保留通常低于FDG。此外，化學(xué)上迫切需要獲得異構(gòu)體純的F-18標記的非芳香性氨基酸。已描述，以與葡萄糖相似的方式，谷氨酸和谷氨酰胺在增生的腫瘤細胞中的代謝增強(Medina,JNutr.1131:2539S-2542S，2001;Souba，AnnSurg218:715-728,1993)。蛋白質(zhì)和核酸合成及能量產(chǎn)生本身速度的增加被認為是腫瘤細胞消耗谷氨酰胺增加的原因。文獻中已報道與天然底物相同的相應(yīng)的C-l1-和C-14-標記的化合物的合成(如Antoni,EnzymeCatalyzedSynthesisofL-[4-C-ll]AspartateandL-[5-C-ll]Glutamate.J.LabelledCompd.Radiopharm.44;(4)2001:287-294)禾口Buchanan,Thebiosynthesisofshowdomycin:studieswithstableisotopesandthedeterminationofprincipalprecursors.J.Chem.Soc.Chem.Commun.;EN;22;1984;1515-1517)。使用C-ll-標記的化合物的最初的指征沒有表現(xiàn)出任何顯著的腫瘤積累。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)適于基于PET的診斷的「F]-標記的形式的新化合物。所述目的通過提供如本發(fā)明所述的[18巧-標記的L-谷氨酸和「F]-標記的L-谷氨酰胺、和如通式(I)所述的它們的衍生物，包括它們的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體來實現(xiàn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中A表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的CrCV烷氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基CrCV垸氧基，d)支鏈或無支鏈的O-CrCs垸基-(0-CrC4垸基VO-d-C4垸基，e)N(C廣C5烷基)2，f)NH2，g)卿-L，h)O-L，或i)O-Z，G表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的O-d-CV烷基，c)支鏈或無支鏈的0-C2-Q烯基，d)支鏈或無支鏈的O-CrCs烷基-(0-CrC4垸基VO-CrC4垸基或e)支鏈或無支鏈的0-C2-CV炔基，R1和R2表示a)氫，b)18F，c)支鏈或無支鏈的"F-C,-C5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的'SF-d-Q垸基，e)支鏈或無支鏈的"F-羥基-d-C5烷基，f)支鏈或無支鏈的"F-C2-C5烯基，或g)支鏈或無支鏈的"F-C2-Q炔基，h)羥基，i)支鏈或無支鏈的C,-C5烷基或j)支鏈或無支鏈的CrCs垸氧基，條件是恰好取代基R'或W之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基都不包含18F同位素，L表不a)支鏈或無支鏈的C,-C5垸基，b)支鏈或無支鏈的C2-C5烯基，c)支鏈或無支鏈的CrCV烷基_(0-CrC4烷基)n-0-d-C4烷基或d)支鏈或無支鏈的C2-CV炔基，且Z表示金屬陽離子等價物，其可以是一價或二價，其中二價金屬可以與兩個如本發(fā)明所示結(jié)構(gòu)的基團離子結(jié)合。其中n-0、1、2或3,且其中所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明所涉及的主題的一部分。優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)丙氧基，e)NMe2，f)NEt2,g)NH2，h)N(H)-L或i)O-L，j)O-Z。進一步優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)NMe2，e)NH2,或f)N(H)畫L。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A表示a)羥基，b)甲氧基或c)NH2。優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A表示OH。優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A表示NH2。優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)丙氧基，e)異丙氧基，或f)0-C2H4-OMe0進一步優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G表示a)羥基，b)甲氧基，或c)乙氧基。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G表不a)羥基或b)甲氧基。優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1和R2表示3)氫，b)18F，c)"F-甲氧基，d)"F-乙氧基，e)"F-丙氧基，f)，甲基，g)"F-乙基，或h)18F-丙基，條件是恰好取代基R1或R2之一包含恰好-一個取代基是氫。F同位素且在每種情況下另進一步優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1和R2表示a)氫，b)18F，c)"F-甲氧基d)"F-甲基，或e)"F-乙基，條件是恰好取代基R1或W之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基是氫。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1和R2表示a)氫，b)18F或c)8F-甲基，條件是恰好取代基R1或R2之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基是氫。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1選自O(shè)H、CH3、C2H^BC3H7，且R2表示18F。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于W選自O(shè)H、CH3、C2H^HC3H7,且R!表示18F。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1表示H且R2表示18F。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于^表示18F且R2表示H。優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于L表不a)甲基，b)乙基，c)丙基，d)異丙基，e)-C2H4-OMe，或f)-C2H4-OC2H4-OMe。特別優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于L表示a)甲基或b)乙基。同樣優(yōu)選的如式(I)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Z表示堿金屬和堿土金屬離子以及鎳，其可以是一價或二價的，其中二價的金屬可以與兩個如本發(fā)明所示結(jié)構(gòu)的基團離子結(jié)合。Z優(yōu)選選自Na+、K+、Ca2+和Mg2+。式(I)所示的優(yōu)選化合物的所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。另外，特別優(yōu)選的是下組化合物中的任意一個化合物，其中所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>如本發(fā)明通式(i)所述的化合物的制備方法的特征在于式(i)所示的化合物是引入18f同位素后由式(n)所示的化合物的前體化合物得到的。另一方面，本發(fā)明因此還涉及式(n)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(II)其中A'表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的d-CV垸氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基d-C5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的0-d-C5垸基《0-d-C4烷基VO-C,-C4烷基，e)N(C廣C5烷基)2,f)NH2，g)卿-U，h)N(H)-L',或i)O-L'，G'表不a)羥基，b)O-Z'，C)支鏈或無支鏈的0-C,-C5垸基，d)支鏈或無支鏈的0-CVC5烯基，e)支鏈或無支鏈的0-d-C5烷基《0-d-C4烷基VO-C!-C4烷基，或f)支鏈或無支鏈的0-C2-CV炔基，R1和R2表示a)氫，b)18F，c)支鏈或無支鏈的"F-d-C5垸氧基，d)支鏈或無支鏈的"F-d-C5烷基，e)支鏈或無支鏈的"F-羥基-d-C5垸基，f)支鏈或無支鏈的"F-CVC5烯基，或g)支鏈或無支鏈的"F-C2-CV炔基，h)羥基，i)支鏈或無支鏈的C,-C5烷基，或j)支鏈或無支鏈的CVCs烷氧基，條件是恰好取代基R1或R2之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基不包含18F同位素，Q表示a)N(H)-叔丁氧基羰基b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-節(jié)氧基羰基d)N(H)-乙氧基羰基e)N(H)-甲氧基羰基，f)N(H)-丙氧基羰基，e)N(H)-2,2，2-三氯乙氧基羰基，f)N(H)-l,l-二甲基丙炔基，g)N(H)-l-甲基-l-苯基乙氧基羰基h)N(H)-1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基i)N(H)-環(huán)丁基羰基j)N(H)小甲基環(huán)丁基羰基k)N(H)-乙烯基羰基，l)N(H)-烯丙基羰基，m)N(H)-金剛烷基羰基，n)N(H)-二苯基甲基羰基o)N(H)-肉桂基羰基，p)N(H)-甲?；?，q)N(H)-苯甲?；瑀)N(H)-三苯甲基，s)N(H)-p-甲氧基苯基二苯基甲基，t)N(H)-二(p-甲氧基苯基)苯基甲基，u)X"或V)N-(叔丁氧基羰基)2,1/表示a)支鏈或無支鏈的C,-C5烷基，b)支鏈或無支鏈的CVC5烯基，c)支鏈或無支鏈的CrC5烷基HP-d-C4烷基)n-0-CrC4烷基或d)支鏈或無支鏈的C2-CV炔基，U表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基，c)芐氧基羰基，d)甲氧基羰基，e)丙氧基羰基，或f)乙氧基羰基，X'和X〃相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的CVC5烷基，b)取代或未取代的芳基，c)芳烷基或d)雜芳基，并且Z'表示金屬陽離子等價物，其可以是一價或二價的，其中二價金屬可與兩個如本發(fā)明所示結(jié)構(gòu)的基團離子結(jié)合，或者可與氨基酸衍生物的羧基和胺官能團形成配位鍵，Z'優(yōu)選選自Na+、K+、Ca2+和Mg2+或是Ni2+，其中n=0、1、2或3，且所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A'表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)叔丁氧基，e)NMe2，f)NEt2，g)NH2，h)N(H)-U,i)卿-L'或j)O-IZ。進一步優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A'表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)NMe2，e)N(H)-U,f)NH2,或g)N(H)-L'。特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A'表示a)羥基，b)乙氧基，b)甲氧基，c)N(H)-U或d)NH2。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A'表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈CrC5烷氧基，c)-NH-叔丁氧基羰基,或d)NH2。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A'表示乙氧基。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A'表示NH2。優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G'表示a)羥基，b)OZ'，c)甲氧基，d)乙氧基，e)叔丁氧基，f)異丙氧基，或.g)0-C2HrOMe。進一步優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于a)羥基，b)OZ'，c)甲氧基，或d)乙氧基。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于a)羥基，b)OZ',或c)甲氧基。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G'表示乙氧基。優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1和R2表示a)氫，b)18F，c)"F-甲氧基，d)"F-乙氧基，e)"F-丙氧基,f)"F-甲基，g)"F-乙基，或h)"F-丙基，條件是恰好取代基R1或R2之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基是氫。進一歩優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1和R2表示a)氫，b)18F，c)"F-甲氧基d)"F-甲基或e)"F-乙基，條件是恰好取代基Ri或I^之一包含恰好一個1^同位素且在每種情況下另一個取代基是氫。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1和R2表示a)氫，b)18F或c)，甲基條件是恰好取代基R1或W之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基是氫。特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于RJ選自O(shè)H、CH3、C2H^QC3H7,且r2表示"F。特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于I^選自0H、CH3、C2Hs和C3H7且R1表示18F。特別優(yōu)選的如式(ii)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于r表示h且r2特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R1表示18F且R2表示H。優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-節(jié)氧基羰基，C)N-(叔丁氧基羰基)2，或d)進一步優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N-(叔丁氧基羰基)2,或特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，或特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q表示N(H)-叔丁氧基羰基。特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q表示優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明中的化合物的特征在于L'表示a)甲基，b)乙基，c)丙基，d)異丙基，e)-C2HrOMe,或f)-C2HpO-C2H4-OMe。進一步優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于L'表Wa)甲基，或b)乙基。優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于U表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基,或c)乙氧基羰基。進一步優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于u表示a)叔丁氧基羰基，或b)乙氧基羰基。特別優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于U表示叔丁氧基羰基。優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于X'和X〃相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的C,-C5垸基，b)取代或未取代的芳基或c)芳烷基。進一步優(yōu)選的如式(II)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于X'和x'相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的d-C5烷基，或b)取代或未取代的芳基。特別優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于X'和X"表示苯基或表示2-位取代的苯基。z'表示金屬陽離子等價物，其可以是一價或二價的，其中二價金屬離子可以與兩個如本發(fā)明所示結(jié)構(gòu)的基團離子結(jié)合，或者可與氨基酸衍生物的羧基和胺官能團形成配位鍵，優(yōu)選的如式(n)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Z'表示Ni2+離子或Z'選自Na+、K+、Ca2+和Mg2+，.其中如式(II)所述的本發(fā)明的優(yōu)選的化合物的所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。此外，特別優(yōu)選選自以下組中的任一單獨的化合物，其中所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分如本發(fā)明所述的式(n)化合物的制備方法的特征在于大部分的如式(n)所示的化合物可引入18f同位素后由式(m)的化合物的前體化合物制得。第三方面，本發(fā)明涉及式(m)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中A''表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的CrC5烷氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基Q-C5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的0-C廣Cs烷基-(0-CrC4烷基)n-0-CVC4垸基，e)N(CrCV烷基)2,f)NH2，g)卿畫lT,h)N(H)-L〃或i)0-L〃，G"表示a)羥基，b)0-Z〃，c)支鏈或無支鏈的O-CrCs烷基，d)支鏈或無支鏈的0-CVC5烯基，e)支鏈或無支鏈的0-CrCV烷基"(0-CrC4烷基)n-0-d-C4烷基，f)支鏈或無支鏈的0-CVC5炔基,或g)三苯基甲氧基，W和R4表示a)氫，b)支鏈或無支鏈的E-d-C5烷氧基，c)支鏈或無支鏈的E-d-Q烷基，d)支鏈或無支鏈的E-羥基-d-C5-烷基，e)支鏈或無支鏈的E-C2-Q烯基，f)支鏈或無支鏈的E-C2-CV炔基，g)羥基，h)支鏈或無支鏈的CrCs烷基，或i)支鏈或無支鏈的CVCs烷氧基，條件是恰好取代基RS或R"之一包含E且在每種情況下另一個取代基不包含E，E表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸?，d)三氟甲磺?；趸?，e)九氟丁氧基，或f)甲苯磺?；趸?，Q'表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基f)N(H)-丙氧基羰基，g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，h)N(H)-l,l-二甲基丙炔基，i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，j)N(H)-1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基，k)N(H)-環(huán)丁基羰基，l)N(H)-l-甲基環(huán)丁基羰基，m)N(H)-乙烯基羰基，n)N(H)-烯丙基羰基，o)N(H)-金剛烷基羰基，p)N(H)-二苯基甲基羰基，q)N(H)-肉桂基羰基，r)N(H)-甲?；?，s)N(H)-苯甲酰基t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對甲氧基苯基二苯基甲基，v)N(H)-二(對甲氧基苯基)苯基甲基，或/X'X)N-(叔丁氧基羰基)2，L''表不a)支鏈或無支鏈的CrQ烷基，b)支鏈或無支鏈的C2-C5烯基，C)支鏈或無支鏈的CpC5烷基"(0-d-C4烷基VO-Q-C4烷基或d)支鏈或無支鏈的C2-Cs炔基，IT表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基，c)芐氧基羰基，或d)乙氧基羰基，X'和X〃相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的d-C5烷基，b)取代或未取代的芳基，c)芳烷基或d)雜芳基，Z''表示金屬陽離子等價物，其可以是一價或二價的，其中二價金屬可以與兩個如本發(fā)明所示結(jié)構(gòu)的基團離子結(jié)合，或者可與氨基酸衍生物的羧基和胺官能團形成配位鍵，Z〃優(yōu)選選自Na+、K+、Ca2+和Mg2+或是Ni2+，其中n=0、1或2且所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A''表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)叔丁氧基，e)NMe2,f)NEt2，g)NH2,h)N(H)-U'，i)卿-L"或j)O-L"。進一步優(yōu)選的如式(ni)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A"表示a)羥基，b)甲氧基，c)乙氧基，d)NMe2,e)N(H)-U'，f)NH2，或g)N(H)-L"。特別優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于A〃表示a)羥基，b)乙氧基，c)甲氧基，d)N(H)-U，或e)NH2。優(yōu)選的如式(ni)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G"表示a)羥基，b)OZ",c)甲氧基，d)乙氧基，e)叔丁氧基，f)異丙氧基，或g)0-C2H4-OMe。進一步優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G"表示a)羥基，b)OZ〃，c)甲氧基，或d)乙氧基。特別優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于G"表不a)羥基，b)OZ〃，或c)甲氧基。優(yōu)選的如式(ni)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R3和R4表示a)氫，b)E-甲氧基，c)E-乙氧基，d)E-丙氧基，e)E-甲基，f)E-乙基，或g)E-丙基，條件是恰好取代基R3或R4之一包含E且在每種情況下另一個取代基是氫。進一歩優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于W和R4表示a)氫，b)E-甲氧基，c)E-甲基，或d)E-乙基，條件是恰好取代基113或W之一包含E并且在每種情況下另一個取代基是氫。特別優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于R3和R4表示a)氫或b)E-甲基，條件是恰好取代基W或R"之一包含E并且在每種情況下另一個取代基是氫。優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于E表示a)氯，b)溴，c)甲磺酰基氧基，d)三氟甲磺酰基氧基或e)甲苯磺酰基氧基.進一步優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于E表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸?，d)三氟甲磺酰基氧基或e)甲苯磺?；趸?。特別優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于E表示a)溴，或b)甲磺?；趸?yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q'表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-節(jié)氧基羰基，或進一步優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Q'表示a)N(H)-叔丁氧基羰基或b)優(yōu)選的如式(in)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于I/'表示a)甲基，b)乙基，c)丙基，d)異丙基，e)-C2H4-OMe，或f)-C2H4-0-C2H4-OMe。進一步優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于L"表不a)甲基，或b)乙基。優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于u'表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基，或c)乙氧基羰基。進一步優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于U'表示a)叔丁氧基羰基，或b)芐氧基羰基。特別優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于U'表示叔丁氧基羰基。優(yōu)選的如式(m)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于x'和x"相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的C,-Cs烷基，b)取代的或未取代的芳基，或c)芳垸基。進一步優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于X'和x'相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的d-C5烷基，和b)取代或未取代的芳基。特別優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于X'和X"表示苯基或表示2-位取代的苯基。優(yōu)選的如式(III)所述的本發(fā)明的化合物的特征在于Z"表示Ni2+。其中如式(m)所述的優(yōu)選的化合物的所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。單獨地用于此處或作為其它基團的一部分用于此處的術(shù)語"芳基"涉及環(huán)中可以包含6至12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團例如苯基或萘基，并且可以在2-位任意地被取代。芳基可在任何可以得到穩(wěn)定的化合物的適當?shù)奈恢帽灰换蚨鄠€基團取代，所述基團選自羥基、鹵素、Cl-C5-烷基、Cl-C5-烷氧基、氰基、CF3、硝基。可以提及的取代基有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、羥基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基。在每種情況下鹵素可理解為氟、氯、溴或碘。單獨地用于此處或作為其它基團的一部分用于此處的術(shù)語"烷基"涉及C廣CV烷基，且可以是直鏈或支鏈的，并且表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基。優(yōu)選甲基或乙基。在每種情況下，垸基可理解為直鏈或支鏈的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基或己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。在每種情況下烯基是直鏈的或支鏈的，表示如下基團乙烯基、丙烯-l-基、丙烯-2-基、丁-l-烯-l-基、丁-l-烯-2-基、丁-2-烯-l-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-2-烯-l-基、2-甲基丙-l-烯-l-基、丁-l-烯-3-基、乙炔基、丙-l-炔-l-基、丁-l-炔-l-基、丁-2-炔-l-基、丁-3-烯-l-基、烯丙基。炔基可以是直鏈的或支鏈的，且為例如C^C、-CH2-C=CH、-C=C-CH3、-CH(CH3)-C=CH、-C=C-CH2(CH3)、-C(CH3)rC=CH、-C=C-CH(CH3)2-、-CH(CH3)-C=C-CH3、-CH2-C=C-CH2(CH3)。d-Cs垸氧基可以是直鏈或支鏈的，并表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基或正戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。優(yōu)選甲氧基或乙氧基。在每種情況下雜芳基在環(huán)中包含5-16個環(huán)原子，并且可以包含一個或多個相同的或不同的雜原子如氧原子、氮原子或硫原子來代替碳原子，且可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，并且，在每種情況下還可以是苯并稠合的?？商峒暗膶嵗朽缗位?、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等。以及其苯并衍生物例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物例如喹啉基、異喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、阽噸基、oxepinyl。本發(fā)明還包括包含如式(I)所示的化合物和化合物(S)-2-[N-(N-苯甲基脯氨?；?氨基]二苯甲酮的席夫堿的N產(chǎn)配合物及其在制備如式(I)所示的化合物中的應(yīng)用。另外，本發(fā)明還包括包含如式(I)所示的化合物的前體化合物和化合物(S)-2-[N-(N-苯甲基脯氨?；?氨基]二苯甲酮的席夫堿的N產(chǎn)配合物及其在制備如式(I)所示的化合物中的應(yīng)用。具體實施例方式如本發(fā)明所述的化合物例如4-氟-l-谷氨酸和4-氟-l-谷氨酰胺，可如方案1所示，在包含甘氨酸的席夫堿和(5)-2-[7V-(W-苯甲基脯氨?；?氨基]二苯甲酮(BPB)的Ni2+配合物(l)s和乙基a-溴丙烯酸乙酯或a-溴丙烯酰胺(2)的幫助下，經(jīng)金屬催化不對稱合成制備。<image>imageseeoriginaldocumentpage50</image>方案1X=-OH,-NH2其中，c-c鍵合可以在質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑中進行。反應(yīng)可以在溫和的條件如室溫下進行在或高溫下進行。其中，加入堿是有利的?？墒褂萌缍惐?、二異丙基乙基胺、三乙基胺等。優(yōu)選將反應(yīng)混合物攪拌1-3小時，接著再用a-溴丙烯酸乙酯或ot-溴丙烯酰胺處理。反應(yīng)可由TLC檢測。其中，硅膠/乙酸乙酯/氯仿系統(tǒng)適于此。加入ot-溴丙烯酸乙酯或(x-溴丙烯酰胺并攪拌至少1小時后，反應(yīng)基本上完成。然后通過加入有機或無機酸(或二者的組合)中和反應(yīng)混合物，所述酸為如乙酸、甲酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、鹽酸、硫酸、高氯酸、磷酸等?？赏ㄟ^提取將4-溴谷氨酸乙酯-Ni配合物與反應(yīng)混合物分離。對此，適合的溶劑為如有機的鹵代溶劑或非鹵代溶劑例如氯仿、二氯甲烷、二垸基醚、乙酸乙酯、垸烴等。通過使用干燥劑(如硫酸鈉、硫酸鈣等)干燥有機相后，將混合物真空濃縮至干。用制備TLC(如在硅膠上使用AcOEt/CHCl3(l:l)的洗脫液混合物)，可檢測出立體異構(gòu)配合物的混合物如3(S，S,S)和3(S，R，S/R)的。配合物3(S，S,R)可在例如Rf為0.49的上述分離系統(tǒng)中分離。配合物3也可例如用甲醇、乙醇等由硅膠上洗脫，接著通過柱色譜純化，如在交聯(lián)葡聚糖(Sephadex)上用EtOH/C6H6的混合物純化。然后可以將所得的配合物用于被溴取代的碳原子上的進一步的取代反應(yīng)。如本發(fā)明所述的前體化合物3通過["F]F'，通過親核取代反應(yīng)被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氟代前體化合物4。為此，可在堿如NBii40H、(NBu4)2C03、K2C03等的存在下將配合物3與適當?shù)姆锶芤悍磻?yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是在與作為催化堿的K2C03組合使用時，加入冠醚如Kiyptofix(K2.2.2)可以促進反應(yīng)進行。氟代化合物4-氟谷氨酸或4-氟谷氨酰胺可由相應(yīng)的配合物3經(jīng)酸處理釋放而得，所述酸為例如鹽酸、磷酸、高氯酸、硫酸等。其中，當使用5-甲基4-氟谷氨酸酯時，氨基酸衍生物的斷裂和酯在5位上的斷裂都會發(fā)生。4-氟谷氨酸可經(jīng)柱(cartridge)(如QMA(Waters)、LiChrolut(VWR/Merck)或WHAT6803-2005SPECOLSAX(VWR/Merck))純化。雜質(zhì)(配合物3、4、4-溴谷氨酸等)的分離可通過HPLC進行。適合的HPLC系統(tǒng)可為例如色譜柱具有氨基的硅膠(如Zorbax-NH2);洗脫劑20mMNaH2PO4水溶液，流速4ml/min。經(jīng)純化的化合物可通過適當?shù)爻PLC溶劑而濃縮并用于本發(fā)明的目的。HPLC溶劑得除去可通過不同的方法進行。在減壓條件下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在氮等流下在加熱器中加熱樣品或施用至濃縮器柱(如C-18SepPack等)，然后用少量EtOH/氯化鈉水溶液等洗脫，接著通過上述方法進一步地濃縮也是適合的。其中[F-18]同位素同樣地位于谷氨酸結(jié)構(gòu)(5)中的4位的本發(fā)明的化合物也可以如方案2所示制備。因此，例如使化合物6的保護基酸解以獲得如本發(fā)明所述的化合物4-氟甲基谷氨酸(5)。方案2R2=德-Et;NBuRT-保護基，例如Boc、三苯甲基、乙?；渲校梢允褂枚喾N有機酸(如三氟乙酸)，但特別地可以使用無機酸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸或磷酸?？赏ㄟ^HPLC純化如式(I)所示的本發(fā)明的化合物5，其中，原則上，在其上游和下游可插入多個純化步驟，例如通過RP-C18柱或其它分離物質(zhì)純化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(見方案3)，可以將甲苯磺酸酯7進行放射化學(xué)氟化以生成[F-18]-標記的谷氨酸衍生物6，所述甲苯磺酸酯7自8的合成(N.Sharma等7^ra/z^ra"丄幼.2004，45,1403-1406.)與文獻中所述的方法(X.Zhang7^ra/z^raw丄欲.2001,42，5335-5338.)相似。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>NHR方案3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中，在堿如四烷基銨和四烷基磷鎗的碳酸鹽和碳酸鉀等的存在下，化合物7可與適當?shù)腫F-18]氟化物溶液反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是與作為催化堿的K2C03組合時，加入冠醚如Kryptofix(K2.2.2)可促進反應(yīng)進行?？捎玫娜軇﹥?yōu)選為疏質(zhì)子溶劑，但是也可以使用質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑添加劑如水。通常乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺用作用于使用[F-18]氟化物陰離子的放射化學(xué)氟化的最佳溶劑。可通過HPLC和/或柱純化本發(fā)明的化合物如6，其中，原則上在其上游和下游可插入多個純化步驟，例如通過RP-C18柱或其它分離物質(zhì)純化。如方案4所示制備F-19參比化合物10和ll。O、FNHBoc910"方案4例如，化合物10可通過氟脯氨酸衍生物9的氧化制備。開鏈參比物質(zhì)11可以通過化合物10的開環(huán)得到。另外，如本發(fā)明所述的化合物如5也可以使用上述的氟化條件由環(huán)化合物8直接制備(方案3)。保護基的斷裂或開環(huán)可以在與除去酸性保護基(方案2)的條件相似的條件下進行。為此可使用多種有機酸(如三氟乙酸)，但特別是可以使用無機酸例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸或磷酸。此外，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的堿性開環(huán)也是可行的(S.Baker等7^ra/7^raw丄e".1998,39,2815-2818.)。其中[F-18]同位素位于P-位的本發(fā)明的化合物(例如在3-氟谷氨酸(12)的情況下)可以按照方案5中所示制備。因此例如使保護基酸解以得到本發(fā)明的化合物3-氟谷氨酸(12)?！砪Nils方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中，可以使用多種有機酸，但特別地可以使用無機酸例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸或磷酸。較不優(yōu)選使用如氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液在強堿性條件下脫去保護基，但其在原則上也是可用的且可行的。可以通過HPLC來純化如式(I)所示的本發(fā)明的化合物12，其中，原則上可以在其上游和下游插入多個純化步驟，例如用RP-C18柱或其它分離物質(zhì)來純化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(參見方案6)，可以將甲苯磺酸酯14進行放射化學(xué)氟化來得到[F-18]-標記的谷氨酸衍生物13，所述甲苯磺酸酯14的合成已在文獻中描述(Chem.Pharm.Bull.,17，5，(1969)，879-885)。其中，在堿例如四烷基銨和四烷基磷鐵碳酸鹽和碳酸鉀等存在下，化合物14可與適當?shù)腫F-18]氟化物溶液反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是與作為催化堿的K2C03組合時，加入冠醚如Kiyptofix(K2.2.2)可促進反應(yīng)進行?？捎玫娜軇﹥?yōu)選為疏質(zhì)子溶劑，但也可以使用質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑添加劑如水。通常乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺用作用于使用[F-18]氟化物陰離子的放射化學(xué)氟化的最佳溶劑?；衔?3通常不必經(jīng)過純化，但可使用所述的由13到12的反應(yīng)的方法立即進行處理。然而，原則上可以進行化合物13的純化，優(yōu)選通過使用非極性相例如RPC-18的制備HPLC進行純化。此外，也可以通過柱純化。其中[F-18]同位素通過亞甲基連接在谷氨酸結(jié)構(gòu)的4-位上的如本發(fā)明所述的化合物(例如在4-[F-18]氟甲基谷氨酸(15)的情況下)可以如方案7中所示制備。因此例如使化合物16的保護基酸解以得到如本發(fā)明所述的化合物4-[F-18]氟甲基谷氨酸(15)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>方案7R7=保護基，例如三苯甲基、Boc等其中，可以使用多種有機酸(如三氟乙酸)，但特別地可以使用無機酸例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸或磷酸?？梢酝ㄟ^HPLC來純化式(I)所示的本發(fā)明的化合物16，其中，原則上可以在其上游和下游插入多個純化步驟，例如用RP-C18柱或其它分離物質(zhì)來純化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法(參見方案8)，可以將甲苯磺酸酯17進行放射化學(xué)氟化來得到[IM8]-標記的谷氨酸衍生物16，所述甲苯磺酸酯17自18的合成(Tetrahedron,45,5，(1989)1453-1464)與文獻中所述的方法(Chem.Pharm.Bull.,17，5，(1969),879-885)相似。R7=保護基，例如三苯甲基、Boc其中，在堿例如四烷基銨和四垸基磷鐺的碳酸鹽和碳酸鉀等存在下，化合物17可與適當?shù)腫F-18]氟化物溶液反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是與作為催化堿的K2(X)3組合時，加入冠醚如Kryptofix(K2.2.2)可促進反應(yīng)進行?？捎玫娜軇﹥?yōu)選為疏質(zhì)子溶劑，但是也可以使用質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑添加劑如水。通常乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺用作用于使用[F-18]氟化物陰離子的放射化學(xué)氟化的最佳溶劑?；衔?6通常不必經(jīng)過純化，但可使用所述的由16到15的反應(yīng)的方法立即進行處理。然而，原則上可以進行化合物16的純化，優(yōu)選通過使用非極性相例如RPC-18的制備HPLC進行純化。其中[F-18]同位素通過烷氧基連接在谷氨酸結(jié)構(gòu)的4-位上的如本發(fā)明所述的化合物(例如在4-[F-18]氟乙氧基谷氨酸(20)的情況下)可以如方案9中所示制備。因此例如使化合物21或22的保護基酸解以得到如本發(fā)明所述的化合物4-[F-18]氟乙氧基谷氨酸(20)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中，可以使用多種有機酸(如三氟乙酸)，但特別地可以使用無機酸例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸或磷酸。此外，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的化合物21的堿性開環(huán)也是可行的(S.Baker等7^ra/^&o"1998,39,2815-2818.)?？梢酝ㄟ^HPLC來純化式(I)所示的本發(fā)明的化合物20，其中，原則上可以在其上游和下游插入多個純化步驟，例如通過RP-C18柱或其它分離物質(zhì)來純化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(參見方案10)，可以通過與文獻中所述的方法(N.Sharma等rerra/2Wra"2004,45，1403-1406.)類似的方法由化合物24進行甲苯磺酸酯23的放射化學(xué)氟化，生成[F-18]-標記的谷氨酸衍生物21。242321方案10其中，在堿例如四烷基銨和四烷基磷鐺的碳酸鹽和碳酸鉀等存在下，化合物21可與適當?shù)腫F-18]氟化物溶液反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是與作為催化堿的K2C03組合時，加入冠醚如Kryptofix(K2.2.2)可促進反應(yīng)進行?？捎玫娜軇﹥?yōu)選為疏質(zhì)子溶劑，但是也可以使用質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑添加劑如水。通常乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺用作用于使用[F-18]氟化物陰離子的放射化學(xué)氟化的最佳溶劑。化合物21通常不必經(jīng)過純化，但可使用所述的由21到20的反應(yīng)的方法立即進行處理。然而，原則上可以進行化合物21的純化，優(yōu)選通過使用非極性相例如RPC-18的制備HPLC進行純化。此外，也可以通過柱純化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(參見方案11)，可以將甲苯磺酸酯25進行放射化學(xué)氟化以得到[F-18]-標記的谷氨酸衍生物22，所述甲苯磺酸酯25自23的合成與文獻中描述的方法(X.Zhang7^ra/2^raw丄W.2001，42，5335-5338.)類似。方案ii其中，在堿例如四烷基銨和四烷基磷鑰的碳酸鹽和碳酸鉀等存在下，化合物25可與適當?shù)腫F-18]氟化物溶液反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是與作為催化堿的K2C03組合時，加入冠醚如Kryptofix(K2.2.2)可促進反>0OMe應(yīng)進行?？捎玫娜軇﹥?yōu)選為疏質(zhì)子溶劑，但是也可以使用質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑添加劑如水。通常乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺用作用于使用[F-18]氟化物陰離子的放射化學(xué)氟化的最佳溶劑?；衔?2通常不必經(jīng)過純化，但可使用所述的由22到20的反應(yīng)的方法立即進行處理。然而，原則上可以進行化合物22的純化，優(yōu)選通過使用非極性相例如RPC-18的制備HPLC進行純化。此外，也可以通過柱純化?？扇绶桨?2所示進行F-19參比化合物26、27和28的合成。24262728方案1226可通過羥基脯氨酸衍生物24的垸基化和氧化而得到。通過焦谷氨酰胺衍生物26的開環(huán)得到開鏈參比化合物27。保護基的酸解產(chǎn)生谷氨酸衍生物28。其中[F-18]同位素通過烷基連接在谷氨酸結(jié)構(gòu)的4-位上的如本發(fā)明所述的化合物(例如在4-[F-18]氟丙基谷氨酸(29)或4-[F-18]氟丁基谷氨酸(30)的情況下)可以如方案13中所示制備。因此，例如使化合物31和32的保護基酸解，以得到如本發(fā)明所述的化合物4-[F-18]氟丙基谷氨酸(29)或4-[F-18]氟丁基谷氨酸(30)。n=3(29)n=4(30)n=3(31)n=4(32)方案13其中，可以使用多種有機酸(如三氟乙酸)，但特別地可以使用無機酸例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、高氯酸或磷酸。可以通過HPLC來純化如式(I)所示的本發(fā)明的化合物29和30，其中，原則上可以在其上游和下游插入多個純化步驟，例如通過RP-C18柱或其它分離物質(zhì)來純化。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法(參見方案14)，可以將溴化物33或甲苯磺酸酯34進行放射化學(xué)氟化以得到[F-18]-標記的谷氨酸衍生物31和32,所述溴化物33或甲苯磺酸酯34自35的合成與文獻(S.Hanessian等，JOg.C7^w.2005,70，5070-5085)所述的方法類似。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>方案14其中，在堿例如四垸基銨和四烷基磷鐺的碳酸鹽和碳酸鉀等存在下，化合物33和34可與適當?shù)腫F-18]的氟化物溶液反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在高溫下進行。特別是與作為催化堿的K2C03組合時，加入冠醚例如Kryptofix(K2.2.2)可以促進反應(yīng)的進行?？捎玫娜軇﹥?yōu)選為疏質(zhì)子溶劑，但是也可以使用質(zhì)子溶劑或疏質(zhì)子溶劑添加劑如水。通常乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺用作用于使用[F-18]氟化物陰離子的放射化學(xué)氟化的最佳溶劑?；衔?1和32通常不必經(jīng)過純化，但可使用所述的由31到29的反應(yīng)或由32到30的反應(yīng)的方法立即進行處理。然而，原則上可以進行化合物31和32的純化，優(yōu)選通過使用非極性相例如RPC-18的制備HPLC進行純化?？梢酝ㄟ^谷氨酸衍生物35的垸基化來進行F-19參比化合物36和37的合成(方案15)。<image>imageseeoriginaldocumentpage61</image>保護基的斷裂得到氟烷基化的谷氨酸衍生物38和39。在本發(fā)明的第四個方面，將式(iv)的化合物用于制備式(i)或式(n)的化合物<image>imageseeoriginaldocumentpage61</image>其中A…表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的CpC5烷氧基，支鏈或無支鏈的羥基CVC5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的0-C廣C5垸基《OC廣C4垸基VO-d-C4烷基e)N(d-C5烷基)2,f)NH2，g)N(H)-U〃，h)N(H)-L…或i)0-I/〃，G…表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的0-d-C5垸基，c)支鏈或無支鏈的0-CVC5烯基，d)支鏈或無支鏈的0-CrC5烷基"(0-CrC4烷基)n-0-C-C4垸基或e)支鏈或無支鏈的0-C2-C5炔基，f)三苯基甲氧基，R5和R6表示a)氫或b)E'，條件是恰好取代基W或RS之一包含E'且在每種情況下另一個取代基都不包含E'，E'表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸?，d)三氟甲磺?；趸?，e)九氟丁氧基或f)甲苯磺酰基氧基，Q〃表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基f)N(H)-丙氧基羰基，g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基h)N(H)-U-二甲基丙炔基，i)N(H)-l-甲基-l-苯基乙氧基羰基，j)N(H)-l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基，k)N(H)-環(huán)丁基羰基，l)N(H)-l-甲基環(huán)丁基羰基，m)N(H)-乙烯基羰基，n)N(H)-烯丙基羰基，o)N(H)-金剛烷基羰基，p)N(H)-二苯基甲基羰基，q)N(H)-肉桂基羰基r)N(H)-甲酰基，s)N(H)-苯甲?；?，t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對甲氧基苯基二苯基甲基，v)N(H)-二(對甲氧基苯基)苯基甲基或N《，，w)XX)N-(叔丁氧基羰基)2，L…表示a)支鏈或無支鏈的CrCs烷基，b)支鏈或無支鏈的C2-Cs烯基，C)支鏈或無支鏈的C,-C5烷基《0-d-C4烷基)n-0-d-C4烷基，或d)支鏈或無支鏈的C2-CV炔基，『表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基，c)芐氧基羰基，或d)乙氧基羰基，X'和X"相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的d-Cs烷基，b)取代的或未取代的芳基，c)芳烷基，或d)雜芳基其中n一、1、2或3，并且所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。制備如本發(fā)明所述的通式(i)或(n)的化合物的方法的特征在于大部分的如式(I)或(II)所示的化合物可引入18F同位素后由式(IV)化合物的前體化合物經(jīng)形成。本發(fā)明涉及通式(IV)的化合物。在本發(fā)明的第五方面，將式(v)的化合物用于制備式(i)或式(n)的化合物:56RR其中G…表不a)羥基，b)支鏈或無支鏈的0-d-C5烷基，c)支鏈或無支鏈的0-C2-Cs烯基，d)支鏈或無支鏈的0-CrC5垸基《0-d-C4垸基)n-0-d-C4垸基，e)支鏈或無支鏈的0-CVC5炔基，或f)三苯基甲氧基，RS和RS表示c)氫或d)E'，條件是恰好取代基RS或W之一包含E'且在每種情況下另一個取代基都包含氫，E'表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸?，d)三氟甲磺?；趸?，e)九氟丁氧基或f)甲苯磺?；趸?，Q…表示a)N-叔丁氧基羰基，b)N-烯丙基氧基羰基，c)N-芐氧基羰基d)N-乙氧基羰基，e)N-甲氧基羰基，f)N-丙氧基羰基，g)N-2,2，2-三氯乙氧基羰基h)氫，i)N-l-甲基-l-苯基乙氧基羰基，j)N-1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基，k)N-環(huán)丁基羰基，l)N-l-甲基環(huán)丁基羰基m)N-乙烯基羰基，n)N-烯丙基羰基，o)N-金剛烷基羰基，p)N-二苯基甲基羰基，q)N-肉桂基羰基，r)N-甲?；?，或s)N-苯甲?；?，其中11=0、1、2或3，并且所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體都是本發(fā)明主題的一部分。制備如本發(fā)明所述的通式(I)或(II)的化合物的方法的特征在于大部分的如式(I)或式(II)所示的化合物可引入18F同位素后通過式(V)的化合物的前體化合物形成。本發(fā)明涉及通式(V)的化合物。用于引入18F同位素的優(yōu)選的化合物是4,7,13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)-[8.8.8]-二十六烷K18F(冠醚鹽KryptofixK18F),K18F,H18F，Na18F或18F四烷基銨鹽(例如[F-18]四丁基氟化銨)。本發(fā)明涉及通式(I)或(II)的化合物以及其中使用氟同位素18F和19F的方法。如果在本發(fā)明主題所涉及的式(i)、式(n)、式(in)、式(iv)或式(v)的化合物中存在一個或多個手性中心，則該異構(gòu)體的所有形式，包括對映異構(gòu)體和所有可能的非對映異構(gòu)體都應(yīng)包括在此發(fā)明內(nèi)。包含至少一個手性中心的化合物可以作為外消旋混合物使用，任選地作為非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體富集的混合物使用或作為對映體富集的混合物使用。外消旋體、對映體富集的混合物或非對映異構(gòu)體混合物可以任選地按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法分離，使得對映體或非對映異構(gòu)體可以被單獨地使用。在其中存在碳碳雙鍵的那些情況下，順式和反式異構(gòu)體都是本發(fā)明的一部分。在其中可以存在互變異構(gòu)體形式例如酮-烯醇互變異構(gòu)的那些情況下，所有的互變異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明內(nèi)，其中這些形式可以以平衡的形式存在或優(yōu)選以一個形式存在。本發(fā)明通式I或II的化合物以及它們的優(yōu)選實施方案可用作藥物。本發(fā)明通式I或II的化合物以及它們的優(yōu)選實施方案可用于生理或病理狀態(tài)的診斷。優(yōu)選地，將這些化合物用于人類或動物身體的基于PET的非侵害性診斷。特別優(yōu)選地，將如本發(fā)明所述的通式I或II的化合物及其優(yōu)選的實施方案用于腫瘤診斷。這一類型的腫瘤的實例有胃腸道或結(jié)腸直腸道的惡性瘤、肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、黑色素瘤癌、小細胞和非小細胞支氣管癌、口腔粘膜發(fā)育異常癌、擴散性口腔癌；乳腺癌包括激素依賴性和非激素依賴性乳腺癌、鱗狀上皮細胞癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌包括成神經(jīng)細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、骨肉瘤、腦膜瘤；軟組織肉瘤；血管瘤和內(nèi)分泌腫瘤包括垂體腺瘤、色素細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、血液瘤包括淋巴瘤和白血?。换蛏鲜瞿[瘤之一的轉(zhuǎn)移。將如本發(fā)明所述的通式I或II的化合物及其優(yōu)選的實施方案用于制備用于腫瘤診斷的藥物。這一類型的腫瘤的實例有胃腸道或結(jié)腸直腸道的惡性瘤、肝癌、胰腺癌、腎癌、膀胱癌、甲狀腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、睪丸癌、黑色素瘤癌、小細胞和非小細胞支氣管癌、口腔粘膜發(fā)育異常癌、擴散性口腔癌；乳腺癌包括激素依賴性和非激素依賴性乳腺癌、鱗狀上皮細胞癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌包括成神經(jīng)細胞癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細胞瘤、骨肉瘤、腦膜瘤；軟組織肉瘤；血管瘤和內(nèi)分泌腫瘤、包括垂體腺瘤、色素細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、血液瘤包括淋巴瘤和白血??；或上述腫瘤之一的轉(zhuǎn)移。本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含至少一種式I或II的化合物和藥學(xué)上可接受的運載體。為了將式I或II的化合物用作藥物，將這些化合物制成藥物制劑的形式，所述藥物制劑除了活性成分外還包含適合于胃腸道給藥或非胃腸道給藥的藥用的有機的或無機的惰性載體材料例如水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞垸基二醇等。本發(fā)明涉及包含至少一種如式I、II、III、IV或V所示的化合物的裝置(arrangement)(藥盒)。實施例實施例14-[F-18]氟谷氨酸的合成3(S,R>95%)K2.2.2.,F-18F-,MeCN,8CTC,10m3的合成在室溫(RT)下將二異丙基胺(0.031ml，0.22mmol)加入配合物1(0.1g,0.2mmol)(/^w.C/ze附.Soc.，1985，107,4252或7^ra/zedra"j^mwef^,1998，9，4249)在EtOH(0.4ml)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物攪拌30min，接著用新蒸餾的酯2(0.04ml,0.33mmol)處理(Gmz./to/"1981，111,249)。通過TLC(Si02,AcOEt/CHC13,l:l)監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束(2.5h)后，加入AcOH(1.5ml;2。/。)來中和反應(yīng)混合物。此后，加入CHC13(15ml)，用水(3xl5ml)洗滌混合物，將有機相分離，用Na2S04干燥并真空濃縮至干。通過制備TLC(Si02，AcOEt/CHC13，l:l)得到比例為11:1的配合物3(S,S，S)和3(S，R,S/R)的混合物，收率為28%(if0.52)。配合物3(S，S，R)的及f值為0.49。用MeOH(3x40ml)將配合物3(S，S，R)從硅膠上洗脫下來，隨后用1:3EtOH/C6H6混合物在交聯(lián)葡聚糖上通過色譜柱純化。純化得到0.052g(52。/。)的產(chǎn)品。元素分析實領(lǐng)U(。/o):C，56.79;H，4.85;Br，12.14;N,6.10;Ni，8.17。C32H32BrN3M05。計算值(％)C,56.75;H,4.76;Br，11.80;N，6.20;Ni,8.67。4-[F-19I氟-L"谷氨酸(用于4-[F-181氟-L-谷氨酸的HPLC測定的非放射性標準物)Ni-BPB-Glv與2-氟丙烯酸乙酯的縮合反應(yīng)在室溫下將1m1(7.2mmol)的i-Pr2NH加入3g(6mmol)的Ni-BPB-Gly在15ml的MeOH中的懸浮溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30min，接著用3.7ml(30mmol)的2-氟丙烯酸乙酯處理。在Si02上通過TLC(AcOEt:/CHCl3(2:3))監(jiān)測反應(yīng)的進展。約250小時后，反應(yīng)結(jié)束。此后，通過加入42ml的2%的AcOH水溶液和25mlMeOH的混合物中和反應(yīng)混合物。將得到的Ni-BPB-4-F-GluOMe的非對映異構(gòu)體配合物的混合物沉淀出來。過濾沉淀然后用水(3x30ml)洗滌。將所得固體配合物懸浮于CCl4中，并真空濃縮至干。將這一步驟重復(fù)三次以除去混合物中的水分。通過柱色譜(Si02，3x20cm，AcOEt/CHCl3，3:2)純化配合物。主要部分(2.66g,4.4mmol，74%)包含Ni-BPB-(2S,4R)-4-F-GluOMe和Ni-BPB-(2S，4S)-4-F-GluOMe的混合物(1.5:1)。熔點191-193。C。[a]D25+2477(c0.5,CHCB).元素分析實測值(％):C，61.76;H,5.02;N,6.94;Ni9.20。計算值C31H30FN3NiO5(%)C，61.82;H，5.02;N，6,98;Ni，9.74。配合物的分離通過在ToyopearlHW-55F(柱2X50cm，THF/C6H6(2:7))上進行柱色譜分離而完成。配合物Ni-BPB-(2S，4R)-4-F-GluOMe:熔點207畫208。C，[a]D25+2617(c0.035，MeOH)。元素分析實測值(°/。)C，61.79;H，4.95;N，6.88。計算值C31H30FN3NiO5(%)C，61.82;H，5.02;N,6.98。配合物Ni-BPB-(2&4S>4-F-GluOMe.熔點233-235°C.,[a]D25+2641(c0.039，MeOH)。元素分析實測值(%):C，61.63;H，4.86;N，6.84.計算值C31H30FN3NiO5(%)C，61.82;H，5.02;N,6.98。配合物的分解和氨基酸的分離。在圓底燒瓶中，將2.75g(4.57mmol)的Ni-BPB-4-F-GluOMe配合物溶解在30ml的MeOH中，并用5.5ml的HCl(6N)攪拌處理。將反應(yīng)混合物加熱至回流15-20min，濃縮至干，用50ml水稀釋，接著濾除BPB的鹽酸鹽，小心地用水(3X30ml)洗滌。合并的濾液中包含氨基酸、BPB殘余物和Ni2+鹽，用NH3水溶液將其pH值調(diào)至5。通過用CHC13(3X30ml)提取除去BPB殘余物。將合并的水相濃縮至干，用3ml的HCl(6N)處理，接著加熱回流1h。然后將此溶液濃縮至干，溶解于5ml的H20中，用5%的NH3(水)溶液將其pH值調(diào)節(jié)至4。在Dowex柱50wX8上通過離子交換色譜法將氨基酸以H"的形式分離(洗脫劑5%NH3aq)0(2&狀M-氟谷氨酸熔點>300°C(分解無熔點)。(2&45)-4-氟谷氨酸熔點>300°C(分解無熔點)。F-18放射性標記-.塾裝有用于180(p，n"F反應(yīng)的水的小體積低壓銀制靶(1ml);回旋加速器:ScanditronixMC17;在17MeV下進行質(zhì)子轟擊。通過使用[F-18]/耙溶液在QMA樹脂柱(Waters,SepPakLightQMAPartNo.:WAT023525)中將F-18氟離子濃縮；QMA陰離子交換樹脂柱需要依次用K2C03溶液(IOml;0.5M)和去離子水(15ml)進行預(yù)處理?！窮-181放射性配合物:用洗脫液(2ml，MeCN(2ml)/四丁基銨碳酸鹽(TBAC，0.015ml,20%水溶液，pH8))將[F-18]氟化物(15-300mCi)從QMA柱上洗脫下來。將洗脫液收集到5ml的小瓶中，接著在氮氣流中在130°C通過共沸蒸餾除去溶劑。親核取代將包含干燥的[F-18]TBA氟化物的反應(yīng)器冷卻至8(TC(先前的步驟)，接著加入前體3(S，S,R)的溶液(5mg，溶解在MeCN(0.5ml)中)。將反應(yīng)混合物在80°C下保持5-10min。通過放射性TLC(硅膠板(Merck)，洗脫劑乙酸乙酯/氯仿/乙酸(4/1/1))研究反應(yīng)混合物的樣品。根據(jù)這些放射性TLC數(shù)據(jù)測定F-18的摻入為40-60%。"F-氟化鎳的配合物的分解和4-「Fl氟谷氨酸(A)的釋放。將HC1(6N，0.3-0.5ml)加入F-18谷氨酸鹽-鎳前體的MeCN溶液中，接著將混合物在140°C下處理5min。通過放射性-TLC(硅膠，洗脫劑正丁醇/乙酸/水(12/3/5))分析得到的反應(yīng)混合物的樣品。在MiniGitaTLC掃描儀(Raytest，德國)上進行TLC分析。"F-氟化的鎳配合物的分解和4-「"Fl氟谷氨酸的釋放(B)。將HC1(2N,0.3-0.5ml)加入F-18谷氨酸鹽-鎳前體的MeCN溶液中，接著將混合物在140°C下處理5min。然后用氫氧化鈉溶液(2N，0.8-1.0ml)中和。通過放射性-TLC(硅膠，洗脫劑正丁醇/乙酸/水(12/3/5))分析得到的反應(yīng)混合物的樣在MiniGitaTLC掃描儀(Raytest,德國)上進行TLC分析。預(yù)純化:將經(jīng)HC1處理(先前的步驟)的粗產(chǎn)物溶解在lml水中，并加到陰離子交換柱(Waters，SAX-OH型)上。80%的放射性產(chǎn)物保留在柱上。用NaCl水溶液(0.4M，2ml)從柱上洗脫放射性產(chǎn)物。通過HPLC分析樣品。通過放射性-HPLC鑒別。泵Gilson305,注射器Rheodyne(20|il注回路)，柱Zorbax-NH2;4.6x150mm,流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3:流速1ml/min，UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器，UV檢測210nm,Rt:F-19參比((rac)-4-F-Glu鹽酸鹽(非對映異構(gòu)體混合物1/5;如上所述))12.22min(UV);放射性檢測(Beckman):12.64min.。得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。通過放射性-TLC鑒別硅膠板(60目)，洗脫劑n-BuOH/AcOH/H20(12:3:5)。檢測磷光成像儀SIMolecularDynamics.圖1。HPLC純化:泵Gilson305，注射器Rheodyne(20^注射回路)，柱:Zorbax-NH2;4.6x150mm,流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3，流速:1ml/min，UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器，UV檢測210nm。得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。如果通過HPLC純化得到的產(chǎn)物，則可省去先前所述的通過陰離子交換柱預(yù)純化。可以得到放射化學(xué)純度為>90%且放射性為15-200mCi(已校正衰變)的產(chǎn)物。實施例22-氨基-4-F-19氟谷氨酰胺(HPLC標準物)的合成將液氨(18g)加入0.27g(0.448mmol)的Ni-BPB-4國F-GluOMe(M=602.28，類似于實施例1制備)在7ml的MeOH中的溶液。將反應(yīng)溶液在RT下保持2h。將溶液真空濃縮，通過制備TLC(Si02,CHCl3/Me2CO(3:l》純化殘余物。此后，在SephadexLH-20(GIVEtOH(3:1)上進一步純化產(chǎn)物。得到0.15g(0.255匪ol，57%)的Ni-BPB-4-F-Gln(M.W.587.28)。2-氨基-4-F-18氟谷氨酰胺的合成rF-l幻-放射性Ni-BPB-4-F-GIuOMe配合物:用洗脫液(2ml,MeCN(2ml)/四丁基銨碳酸鹽(TBAC,0.015ml,20%水溶液,pH8))從QMA柱上洗脫[F-18]氟化物(15-300mCi)。將洗脫液收集到5ml的小瓶中，在氮氣流中，通過在13(TC下共沸蒸餾除去溶劑。親核取代將包含干燥的[F-18]TBA氟化物的反應(yīng)器冷卻至80。C(先前的步驟)，加入前體Ni-BPB-4-Br-GluOMe(5mg，溶解在MeCN(0.5ml)中)的溶液。將反應(yīng)混合物在80°C下保持5-10min。通過放射性TLC(硅膠板(Merck),洗脫劑乙酸乙酯/氯仿/乙酸(4/1/1》研究反應(yīng)混合物的樣品。根據(jù)這些放射性TLC數(shù)據(jù)測定Ni-BPB-4-F-GluOMe中的F-18摻入為40-60%。-放射性Ni-BPB-4-F-Gln配合物將1ml的f-BuOH和1g的干燥的NH3(經(jīng)NaOH干燥)的混合物加入Ni-BPB-4-F-GluOMe(5-50mCi)在0.5ml的f-BuOH的溶液中。將反應(yīng)混合物在42°C下加熱7min直至檢測不到酯配合物(TLC，硅膠板(Merck),洗脫劑乙酸乙酯/氯仿/乙酸(4/1/1))。反應(yīng)定量地進行，產(chǎn)生4-40mCi的Ni-BPB-4-F-Gln。"F-氟化的Ni-BPB-4-F-Gln配合物的分解和4-「'^1氟谷氨酸的釋放將HC1(2N，0.3-0.5ml)加入[F-18]Ni-BPB-4-F-Gln鎳前體的MeCN溶液，接著在140°C下處理5min。然后，用氫氧化鈉溶液(2N,0.8-1.0ml)將混合物中和。通過放射性-TLC(硅膠，洗脫劑正丁醇/乙酸/水(12/3/5))分析得到的反應(yīng)混合物的樣品。在MiniGitaTLC掃描儀(Raytest，德國)上進行TLC分析。預(yù)純化:將經(jīng)HC1處理(先前的步驟)的粗產(chǎn)物溶解在1ml水中，接著加到陰離子交換柱(Waters,SAX-OH型)上。70%的放射性產(chǎn)物保留在柱上。通過NaCl水溶液(0.4M，2ml)從柱上洗脫放射性產(chǎn)物。通過HPLC分析樣叫o通過放射性-HPLC鑒別。泵:Gilson305，注射器Rheodyne(20pl注射回路)，柱Zorbax-NH2;4.6x150mm，流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3,流速1ml/min,UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器，UV檢觀!J:210nm.Rt:F-19參比((rac)-4-F-GIn鹽酸鹽8.04min(UV);放射性檢領(lǐng)U(Beckman):8.45min.。得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。HPLC純化:泵:Gilson305，注射器Rheodyne(20pl注射回路)，柱:Zorbax-NH2;4.6x150mm,流動相NaH2PO4(10mM)/磷酸，pH3，流速:1ml/min,UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器，UV檢測:210nm。得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。如果通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，則可省去先前所述的通過陰離子交換柱預(yù)純化?？梢缘玫椒派浠瘜W(xué)純度為>92%且放射性為3-31mCi(已校正衰變)的產(chǎn)物。實施例32-氨基-3-F-18氟戊二酸的合成將含[F-18]氟化物的溶液(33789MBq)加入60pl的20°/。的四丁基銨碳酸鹽水溶液在1.5ml的乙腈的混合物(1.0ml)中。在氮氣流中，在120。C的爐溫下通過蒸發(fā)除去溶劑。加入lml的無水乙腈，然后再通過蒸發(fā)除去溶劑。重復(fù)最后一步。將3mg的2-芐氧基羰基氨基-3-(甲苯磺?；趸?戊二酸二乙酯(Chem.Pharm.Bull.，17，5，(1969)，879-885)在0,3ml的無水乙腈中的溶液加入殘余物中并充分攪拌。在90。C下加熱15min后，力口入2ml的40%的氫溴酸水溶液。將反應(yīng)混合物在130°C的爐溫下攪拌30min，并過壓。通過HPLC放射性地分析粗產(chǎn)物泵Gilson305，注射器Rheodyne(20pi注射回路)，柱Zorbax-NH2;4.6x150mm,流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3,流速1ml/min,UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器，UV檢測210nm。19F參比(J.Org.Chem.;50;17;(1985);3163-3167)(UV);放射性檢測(Beckman)。得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。通過HPLC純化[F-18]-標記的化合物泵Gilson305，注射器Rheodyne(20pi注射回路)，柱Zorbax-NH2;4.6x150mm，流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3，流速1ml/min,UY吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器,UV檢觀!j:210nm。得到與19F參比化合物同時洗脫的單一放射性峰(J.Org.Chem.;50;17;(1985);3163-3167)。如果通過HPLC純化所得的產(chǎn)物，則可省去先前所述的通過陰離子交換柱預(yù)純化?？梢缘玫椒派浠瘜W(xué)純度為約92%且放射性為103MBq的產(chǎn)物。實施例4;v-三苯伊基絲虔二虹蘑將三乙胺(40ml)和三苯甲基氯(19.0g,68.5mmol)加入二叔丁基谷氨酸鹽酸鹽(20.0g,68mmol，SIGMA,cat#:G-7501)中，其溶解在MeCl2(100ml)中。在室溫下將溶液攪拌24h，然后依次用飽和碳酸鈉溶液(3x)和水(3x)洗滌。用MgS04干燥有機相，真空除去溶劑，接著通過快速色譜在硅膠上在己烷/MeCl2(30/70)中純化得到的橙色油。得到包含產(chǎn)物和少量三苯甲基-OH殘余物的白色固體。通過將產(chǎn)物混合物溶于最少量的MeCl2然后加入己垸結(jié)晶出三苯甲基醇。過濾并除去溶劑混合物后得到無色油。收率6.0g，(18%)。TLC:Rf=0.5(MeCl2)。元素分析C32H39N04:實測值C:76.4;H:7.6;N:2.9;計算值C:76.6;H:7.8;N:2.8。2-三苯伊^-薪碁奵禽碁5畫越微*,蘑在0°C下將正丁基鋰(5.0ml,11mmol)加入三頸燒瓶中的環(huán)己基異丙基胺(3.0ml,15mmol)在己烷(50ml)中的溶液中。在0°C下將溶液攪拌30min，然后冷卻至-78。C，用N-三苯甲基谷氨酸二叔丁酯(5.0g，10mmol)在己烷(50ml)中的溶液處理。燒瓶帶有進氣管并與裝有包含多聚甲醛和氬氣進氣管的貯藏容器相連。碳負離子形成后，將多聚甲醛加熱到180。C，并將所產(chǎn)生的甲醛氣體隨氬氣流導(dǎo)入反應(yīng)器中，持續(xù)30min。此過程中，使浴溫保持在-78°C。然后，除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，過濾以除去多聚甲醛殘余物。將濾液加入飽和氯化銨水溶液，用乙醚提取(3x250ml)。用硫酸鎂干燥合并的有機相，然后真空除去溶劑。通過快速色譜法(乙酸乙酯/MeCl2(10/90))純化得到的淡黃色油。除去溶劑混合物后，得到無色油。收率1.2g，(25%)。TLC:Rf=0.3(MeCl2).元素分析<:334^05:實測值C:74.5;H:7.6;N:2.8;計算值C:74.6;H:7.8;N:2.6.2-三苯伊碁^薪碁淑7裔碁5-伊,薪磨^虔友r游將2-三苯甲基-4-羰基-叔丁氧基-5-羥基庚酸叔丁酯(532mg，l.OOmmol)溶于MeCl2(6ml)和吡啶(1.2ml)。然后加入對甲苯磺酰氯(118mg，0.62mmol)和二甲基胺基吡啶(13.4mg，0.11mmo1)，在室溫下，在氮氣中將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(3x)提取反應(yīng)混合物，用硫酸鈉干燥合并的有機相，過濾，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在少量MeCl2中，吸附在NH2物質(zhì)上，接著通過柱色譜在乙酸乙酯/己烷(8:2)中純化。收率:339mg，(70%)。元素分析C40H47NO7:實測值C:70.3;H:7.1;N:2.2;S:5.0計算值C:70.1;H:6,9;N:2.0;S:4.7。2-三苯伊碁4-薪碁淑r禽碁5-窳應(yīng)麼i^:r蘑rnpic參m》將無水四丁基氟化銨(102mg，0.4mmol)加入2-三苯甲基-4-羰基-叔丁氧基-5-甲苯磺酸(2S)-庚酸叔丁酯(54mg,0.08mmol)在無水THF(3ml)的溶液中。將混合物加熱回流4h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，用MeCl2處理混合物，接著用水提取(3x)。通過制備薄層色譜(MeCyMeOH(90/10))得到淡黃色油狀產(chǎn)物。收率22mg,(51%)。元素分析C33H4QN04:實測值C:74.4;H:7.7;N:2.8;計算值C:74,3;H:7.6;N:2.6。/尸-蹈-三求伊碁^^碁虹絲5-城虔虹蘑通過(p,n)[F-18]反應(yīng)，在回旋加速器中制備[F-18]氟化物。將同位素溶液加入Sep-PackLightQMA柱，然后在空氣流中干燥。用Kryptofix2.2.2/K2C03溶液(22mg的K2.2.2,4.6mg的K2C03，2ml,MeCN(1.77ml),水(0.23ml))從柱上洗脫[F-18]氟化物。在氬氣流中，在120。C下除去溶劑。在氬氣流中將殘余物和1ml的無水MeCN在120°C下共沸蒸餾兩次。將2-三苯甲基-4-羰基-叔丁氧基-5-甲苯磺酸(2S)-庚酸叔丁酯的甲苯磺酸前體(4mg)在MeCN(0.2ml)中的溶液加入包含干燥的[F-18]氟化物的容器中。在120°C下將反應(yīng)混合物加熱10min。然后，在氬氣流中除去溶劑。在氮氣流中除去溶齊u(MeCN)，在140°C下用HC1(6N,0.3-0.5ml)將剩余物處理5min。通過放射性TLC(硅膠，洗脫劑正丁醇/乙酸/水(12/3/5))分析所得反應(yīng)混合物的樣品。在MiniGitaTLC掃描儀(Raytest,德國)上進行TLC分析。預(yù)純化:將經(jīng)HC1處理(先前的步驟)的粗產(chǎn)物溶解在1ml的水中，接著加到陰離子交換柱(Waters，SAX-OH型)上。80%的放射性產(chǎn)物保留在柱上。通過NaCl水溶液(0.4M，2ml)從柱上洗脫放射性產(chǎn)物。通過HPLC分析樣-通過放射性-HPLC鑒別。泵Gilson305，注射器Rheodyne(20pl注射回路)，柱Zorbax-NH2;4.6x150mm，流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3,流速1ml/min,UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器，UV檢測210nm。Rt:F-19參比((rac)-4-F-Glu鹽酸鹽14.53min(UV);放射性檢測(Beckman):14.68min。得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。HPLC純化:泵Gilson305,注射器Rheodyne(20pl注射回路)，柱:Zorbax-NH2;4.6x150mm，流動相NaH2P04(10mM)/磷酸，pH3,流速:1ml/min,UV吸收檢測器Gilson116串聯(lián)Beckman170檢波器,UV檢領(lǐng)!):210nm.得到與參比化合物共洗脫的單一放射性峰。如果通過HPLC純化得到的產(chǎn)物，則可省去前面所述的通過陰離子交換柱預(yù)純化?？梢缘玫椒派浠瘜W(xué)純度為>90%且放射性為20-200mCi(已校正衰變)的產(chǎn)物。實施例54-甲磺?；趸?5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(8a)的合成(根據(jù)N.Sharma等.r"ra/2^raw丄欲.2004,45，1403-1406.)將15.29g(71.5mmol)高碘酸鈉和0.18g(0.87mmol)水合氯化釕(III)在230ml水中的溶液加入5.78g(17.9mmol)的Boc卞MsO-脯氨酸甲酯在230ml的乙酸乙酯中的溶液中。在室溫下將混合物劇烈攪拌3天。然后，分離各相，用乙酸乙酯(80ml)提取水相兩次，將合并的有機相和50ml的異丙醇一起攪拌30min。用硫酸鎂干燥混合物，過濾，真空除去溶劑。用柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯=6.5:3.5至5:5)純化粗產(chǎn)物。得到無色固體1.29g(20%)的4-甲磺酰基氧基-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基2-甲基酯(8a)。元素分析C12H19N08S:實測值C:42.90;H:5.68;N:4.14;計算值C:42.73;H:5.68;N:4.15。^叔丁氧基羰基氨基一甲磺?；趸於岫柞?7a)的合成灘據(jù)X.Zhangrera/z^ra"2001，42，5335-5338.)將600mg(1.78mmol)的4-甲磺酰基氧基-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯溶于7.5ml的二氯甲烷中。加入1.5ml的甲醇和12.3mg(0.089mmol)的碳酸鉀。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。然后真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇=99.7:0.3至99.6:0.4)純化粗產(chǎn)物。得到608mg(83%)的無色油2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲磺?；趸於岫柞?7a)。元素分析CI3H23N09S:實測值C:42.10;H:6.29;N:3.69;計算值C:42.27;H:6.28;N:3.79.2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲磺?；趸於岫柞?7a)的F-18標記通過(p，n)[F-18]反應(yīng)在回旋加速器中制備[F-18]氟化物。將同位素溶液(2.47GBq)加入Sep-PackLightQMA柱。用Kiyptofix2.2.2/K2C03溶液(5g的K2.2.2,1mg的K2C03，MeCN(1.5ml),水(0.5ml))從柱上洗脫[F-18〗氟化物。加入乙腈(3Xlml)，在氮氣流中在120。C下除去溶劑。加入5mg(13.6nmol)的溶于1ml乙腈的2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲磺?；趸於岫柞?7a)，在100。C下將所得混合物攪拌10min。冷卻至約60。C后，通過Silica-Plus柱加入混合物。通過HPLC(C18，乙腈/水)純化中間體6a。用水(約50ml)稀釋HPLC餾分，并通過C18柱添加。用lml的乙腈洗脫中間體。在64min的合成時間內(nèi)得到533MBq(34%dx.)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-[F-18]氟戊二酸二甲酯(6a)。通過2-叔丁氧基羰基氨基-4-[F-18I氟戊二酸二甲酯(6a)的脫保護合成4-[F-18氟谷氨酸(5)用0.5ml的4NHC1處理溶于1ml乙腈的533MBq的2-叔丁氧基羰基氨基-4-[F-18]氟戊二酸二甲酯(6a)。在敞開的小瓶中，在140。C(油浴溫度)下將混合物攪拌加熱5min。另外添加0.5ml的4NHC1，然后在封閉的小瓶中，在140。C(油浴溫度)下將反應(yīng)混合物攪拌加熱5min。冷卻至室溫后，通過加入約1.5ml的2NNaOH將溶液中和?？梢允?-叔丁氧基羰基氨基-4-[F-18]氟戊二酸二甲酯(6a)(d.c.)定量反應(yīng)以得到4-[F-18]氟谷氨酸(5)。實施例64-甲磺?；趸?5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(8a)的F-18標記通過(p，n)[F-18]反應(yīng)在回旋加速器中制備[F-18]氟離子。將同位素溶液(3.27GBq)加入Sep-PackLightQMA柱。用Kryptofix2.2.2/K2C03溶液(5g的K2.2.2,1mg的K2C03，MeCN(1.5ml),水(0.5ml))從柱上洗脫[F-18〗氟化物。加入乙腈(3Xlml)，在氮氣流中，在120。C下除去溶劑。加入5mg(14.9pmol)的溶于1ml的乙腈的4-甲磺酰基氧基-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(8a))，在100°C下將所得混合物攪拌10min。冷卻至約60。C后，通過Silica-Plus柱添加混合物。通過HPLC(C18，乙腈/水)純化中間體。用水(約50ml)稀釋HPLC餾分，并通過C18柱添加。用lml乙腈洗脫中間體。在95min的合成時間內(nèi)，得到421MBq(23%dx.)的4-[F-18]氟-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(8a)。通過4-F-18氟-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯的脫保護合成4-F-18氟谷氨酸(5)用0.5ml的6NHC1處理溶于0.5ml的乙腈的221MBq的4-[F-18]氟-5-氧代吡咯烷-1，2-二羧酸l-叔丁基，2-甲基酯。在攪拌下，在130。C(油浴溫度)下將混合物加熱10min。冷卻至室溫后，通過加入約600|il的4N的NaOH中和溶液。得到172MBq(91%d.c.)的4-[F-18]氟谷氨酸(5)。實施例74-[2-(甲苯-4-磺酰基氧基)乙氧基喊咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯的合成將2.45g(10.0mmol)的4-[羥基]吡咯垸-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(24)在DMF(IOml)中的溶液加入0.65g(15mmol)的氫化鈉在DMF(20ml)中的懸浮液中。15min后，加入5.56g(15.0mmol)的1，2-乙二醇雙甲苯磺酸酯在DMF(10ml)中的溶液。接著，將該批次分三份，在100。C下在微波中反應(yīng)45分鐘。將該批次濃縮并用水和乙酸乙酯提取。相分離后，用乙酸乙酯提取水相。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。通過柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。得到1.2g(27%)的4-[2-(甲苯-4-磺?；趸?乙氧基]吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯。元素分析C20H29NO8S:實測值C:54.20;H:6.66;N:3.23;i十算值:C:54.16;H:6.59;N:3.16.5-氧代_4_2-(甲苯-4-磺?；跆岩已趸鵠-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(23)的合成將1.07g(5.0mmol)的高碘酸鈉和0.338g(0.15mmol)的水合氯化釕(III)在12.5ml水中的溶液加入0.44g(lmmol)的溶解于20ml的二氯甲垸中的4-[2-(甲苯-4-磺?；趸?乙氧基]吡咯垸-l,2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯中。在室溫下將混合物劇烈攪拌3天。然后，分離各相，用乙酸乙酯(20ml)提取水相兩次，合并的有機相與5ml的異丙醇一起攪拌30min。用硫酸鎂干燥混合物，過濾，真空除去溶劑。通過柱色譜(硅膠，己垸/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。得到0.11g(24%)的無色油5-氧代-4-[2-(甲苯-4-磺?；趸?乙氧基]-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(23)。元素分析C20H27NO9S:實測值C:52.37;H:6.02;N:3.11;計算值C:52.51;H:5.95;N:3.06。2-叔丁氧基羰基氨基-4-2-(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙氧萄戊二酸二甲酯(25)的合成將100mg(0.22mmol)的5-氧代-4-[2-(甲苯-4-磺?；趸?乙氧基]-吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯溶于3ml的二氯甲烷中。加入1ml的甲醇和6mg(0.04mmol)的碳酸鉀。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。隨后真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。得到97mg(91%)的無色油2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-(甲苯-4-磺?；趸?乙氧基]戊二酸二甲酯(25)。元素分析C21H31N01()S:實測值C:51.48;H:6.36;N:2.88;計算值C:51.52;H:6.38;N:2.86。2-叔丁氧基羰基氨基-4-2-(甲苯-4-磺?；趸?-乙氧萄戊二酸二甲酯(25)的F-18標記通過(p,n)[F-18]反應(yīng)在回旋加速器中制備[F-18]氟化物。將同位素溶液(1.57GBq)加入Sep-PackLightQMA柱。用Kryptofix2.2.2/K2C03溶液(5g的K2.2.2，1mg的K2C03，MeCN(1.5ml)，水(0.5ml))從柱上洗脫[F-18]氟化物。加入乙腈(3Xlml)，在氮氣流中，在120。C下除去溶劑。加入5mg(10.2pmol)的溶于1ml的乙腈的2-叔丁氧基羰基氨基-4-[2-(甲苯-4-磺?；趸?-乙氧基]戊二酸二甲酯(25)，在100。C下將所得混合物攪拌IOmin。冷卻至約60oC后，通過Silica-Plus柱添力口混合物。通過HPLC(C18,乙腈〃K)純化中間體。用水(約50ml)稀釋HPLC餾分，并通過C18柱添加。用1ml的乙腈洗脫中間體。在78min的合成時間內(nèi)得到337MBq(35%d.c.)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-[F-18]氟乙氧基)戊二酸二甲酯(22)。通過2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-F-181氟乙氧基)-戊二酸二甲酯(22)脫保護合成2-氨基-4-CMF-181氟乙氧基)戊二酸f20)用0.5ml的4NHC1處理溶于1ml的乙腈的337MBq的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-[F-18]氟乙氧基)戊二酸二甲酯(22)。在攪拌下，在130。C(油浴溫度)下將混合物加熱10min。冷卻至室溫后，通過加入約700nl的2N的NaOH中和溶液。得到288MBq(98%d.c.)的2-氨基-4-(2-[F-18]氟乙氧基)戊二酸(20)。4-(2-氟乙氧基)吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯的合成將2.45g(10.0mmol)的4-[羥基]吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(24)和在DMF(IOml)中的溶液加入0.65g(15mmol)的氫化鈉在DMF(20ml)中的懸浮液中。15min后，加入1.90g(15.0mmol)的l-溴-2-氟乙烷在DMF(10ml)中的溶液。接著，將該批次分三份，在微波中，在100。C下反應(yīng)45分鐘。將該批次濃縮，并用水和乙酸乙酯處理。相分離后，用乙酸乙酯提取水相。合并的有機相用硫酸鈉干燥，過濾，真空除去溶劑。通過柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。得到2.10g(48%)的4-(2-氟乙氧基)-吡咯焼-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯。元素分析C13H22FN05:實測值C:53.48;H:7.70;N:4.85;計算值C:53.60;H:7.61;N:4.81。4-(2-氟乙氧基)-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(26)將4.3g(20.0mmol)的高碘酸鈉和1.7g(0.6mmol)的水合氯化釕(III)在50ml的水中的溶液加入1.45g(5mmol)的溶解于80ml的二氯甲垸的4-(2-氟乙氧基)吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基2-甲基酯中。在室溫下劇烈攪拌3天。然后，分離各相，用乙酸乙酯(25ml)提取水相兩次，合并的有機相和10ml的異丙醇一起攪拌30min。用硫酸鈉干燥所得混合物，過濾，真空除去溶劑。通過柱色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物。得到0.26g(17%)的4-(2-氟乙氧基)-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基2-甲基酯(26)。元素分析C13H20FNO6:實測值C:51.18;H:6.55;N:3.54;計算值C:51.14;H:6.60;N:4.59。2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸二甲酯(27)將150mg(0.49mmol)的4-(2-氟乙氧基)-5-氧代吡咯院-l，2-二羧酸1-叔丁基2-甲基酯(26)溶于5ml的二氯甲烷。加入2ml的甲醇和6mg(0.04mmo1)的碳酸鉀。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。然后真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇)純化粗產(chǎn)物。得到145mg(88%)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸二甲酯(27)。元素分析C14H24FN07:實測值C:40.06;H:7.11;N:4.12;計算值C.'49.85;H:7.17;N:4.15。2-氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸(28)將100mg的3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸二甲酯(27)溶解于50ml的MeOH中，在攪拌下用1ml的HC1(6N)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流15-20min，濃縮至干，用50ml的水稀釋，將鹽酸鹽濾除并小心地水洗(3X5ml)。通過離子交換色譜，在50wX8Dowex柱(洗脫齊l」5%麗3aq)上以IT形式分離氨基酸28。實施例82-(3-溴丙基)-4-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(33)的合成(根據(jù)S.Hanessian,等《/CTze附.2005，70，5070-5085.)在-78。C下將LiHMDS(7.8ml，1MTHF溶液)力卩入(l.OOg,3.63mmol)的N-Boc-谷氨酸二甲酯(26)在干燥的THF(20ml)中的溶液。在-78。C下將所得混合物攪拌45min。然后，在-78。C下緩慢滴加1.10g(5.45mmol)的1，3-二溴丙烷在THF(10ml)中的溶液。將混合物攪拌60min。通過加入氯化銨溶液終止(quench)反應(yīng)，升溫至室溫，用二氯甲烷提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，然后用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷10:90至40:60)純化粗產(chǎn)物。得到0.490g(34%)的無色油2-(3-溴丙基)-4-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(33)，。元素分析C15H26BrN06:實測值C:45.21;H:6.53;N:3.60;計算值C:45.46;H:6,61;N:3.53.2-(3-溴丙萄-4-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(33)的F-18標記通過(p，n)[F-18]反應(yīng)在回旋加速器中制備[F-18]氟化物。將同位素溶液(1.33GBq)加入Sep-PackLightQMA柱。用Kryptofix2.2.2/K2C03溶液(5g的K2.2.2,1mg的K2C03，MeCN(1.5ml)，水(0.5ml))從柱上洗脫[F-18〗氟化物。加入乙腈(3Xlml)，在氮氣流中，在120。C下除去溶劑。加入5mg(12.6nmol)的溶于1ml的乙腈的2-(3-溴丙基)-4-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯(33)，在100°C下將所得混合物攪拌10min。冷卻至約60°C后，用Silica-Plus柱添加混合物。通過HPLC(C18,乙腈/水)純化中間體。用水(約50ml)稀釋HPLC餾分，然后通過C18柱添加。使用lml的乙腈洗脫中間體。在90min的合成時間內(nèi)，得到346MBq(46%d.c.)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸二甲酯(31)。通過2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-F-18氟丙基)-戊二酸二甲酯(31)脫保護合成2-氨基-4-(3-[F-18氟丙基)戊二酸(29)用0.5ml的4NHC1處理溶于1ml的乙腈的346MBq的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸二甲酯(31)。在攪拌下，在130。C(油浴溫度)下將混合物加熱10min。冷卻至室溫后，通過加入約650pl的2N的NaOH中和溶液。得到288MBq(96%d.c.)的2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸(29)。2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丙基)戊二酸二甲酯(36)的合成(根據(jù)S.Hanessian，等/Og.CTem.2005,70，5070-5085.)在畫78。C下將LiHMDS(7,8ml，1MTHF溶液)加入1.00g(3.63mmol)的N-Boc-谷氨酸二甲酯(26)在干燥的THF(20ml)中的溶液。在-78。C下將所得混合物攪拌45min。然后，在-78。C下緩慢地滴加0.77g(5.45mmol)的1-溴-3-氟丙垸在THF(10ml)中的溶液。將混合物攪拌60min。通過加入氯化銨溶液終止反應(yīng)，升溫至室溫，接著用二氯甲垸提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷10:90至40:60)純化粗產(chǎn)物。得到0.318g(29%)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丙基)戊二酸二甲酯(36)。元素分析C15H26FN06:實測值C:53.88;H:7.87;N:4.13;計算值C:53.72;H:7.81;N:4.18。2-氨基-4-(2-氟丙基)戊二酸(38)將200mg的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丙基)戊二酸二甲酯(36)溶于75ml的MeOH，并在攪拌下用1.5ml的HC1(6N)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流15-20min，濃縮至干，用50ml的水稀釋，然后濾除鹽酸鹽并小心地用水洗(3X10ml)。通過離子交換色譜在50wX8Dowex柱上以if形式分離氨基酸38(洗脫劑5%NH3aq)。實施例92-叔丁氧基羰基氨基-4-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)丁基-戊二酸二甲酯(34)的合成(根據(jù)S.Hanessian，等/C7^m.2005,70，5070-5085.)在-78。C下將LiHMDS(7.8ml,1MTHF溶液)加入1.00g(3.63匪ol)的N-Boc-谷氨酸二甲酯(35)在無水THF(20ml)中的溶液。在-78。C下將所得混合物攪拌45min。然后，在-78。C下緩慢滴加2.17g(5.45mmol)的1，4-丁二醇二甲苯磺酸酯在THF(10ml)中的溶液。將混合物攪拌60min。通過加入氯化銨溶液終止反應(yīng)，升溫至室溫，并用二氯甲烷提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷10:90至20:80)純化粗產(chǎn)物。得到0.418g(23。/。)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(甲苯-4-磺?；趸?丁萄戊二酸二甲酯(34)。元素分析C23H35N09S:實測值C:54.9;H:7.1;N:2.7;計算值C:55.07;H:7.03;N:2.79.2-叔丁氧基羰基氨基-4-4-(甲苯-4-磺?；趸?-丁萄戊二酸二甲酯(34)的F-18標記通過(p，n)[F-18]反應(yīng)在回旋加速器中制備[F-18]氟化物。將同位素溶液(3.08GBq)加入Sep-PackLightQMA柱。用Kiyptofix2.2.2/K2C03溶液(5g的K2.2.2,1mg的K2C03，MeCN(1.5ml),水(0.5ml))從柱上洗脫[F-18]氟化物。加入乙腈(3Xlm)，在氮氣流中，在120。C下除去溶劑。加入5mg(10.0pmol)的溶于1ml的乙腈的2-叔丁氧基羰基氨基-4-[4-(甲苯-4-磺?；趸?丁基]-戊二酸二甲酯(34)，在100°C下將所得混合物攪拌10min。冷卻至約60°C后通過Silica-Plus柱添加混合物。通過HPLC(C18,乙腈/水)純化中間體。用水(約50ml)稀釋HPLC餾分，然后通過C18柱添加。用1ml的乙腈洗脫中間體。在92min的合成時間內(nèi)，得到812MBq(48%d.c.)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸二甲酯(32)。通過2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18I氟丁基)戊二酸二甲酯(32)的脫保護合成2-氨基-4-(4-氟丁基)戊二酸(30)用0.5ml的4NHC處理溶于1ml的乙腈的812MBq的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸二甲酯(32)。在攪拌下，將混合物加熱至130。C(油浴溫度)，加熱10min。冷卻至室溫后，通過加入約700pl的2NNaOH中和溶液。得到691MBq(97°/。d.c.)的2-氨基斗(4-氟丁基)戊二酸(30)。2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丁基)戊二酸二甲酯(37)的合成(根據(jù)S.Hanessian，等/CTzem.2005，70，5070-5085.)在-78。C下將LiHMDS(7.8ml,1MTH溶液)加入1.00g(3.63mmol)的N-Boc-谷氨酸二甲酯(26)在無水THF(20ml)中的溶液中。在-78。C下將所得混合物攪拌45min。然后，在-78。C下緩慢滴加0.84g(5.45mmol)的1-溴-3-氟丙烷在THF(10ml)中的溶液。將混合物攪拌60min。通過加入氯化銨溶液終止反應(yīng)，升溫至室溫，接著用二氯甲烷提取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合并的有機相，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，通過柱色譜(硅膠，乙酸乙酯/己烷10:90至40:60)純化粗產(chǎn)物。得到0.596g(47%)的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丁基)-戊二酸二甲酯(37)。元素分析C16H28FN06:實測值C:54.94;R'8.01;N:4.04;計算值C:55.00;H:8.08;N:4.01。2-氨基-4-(2-氟丙基)戊二酸(39)將300mg的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丁基)戊二酸二甲酯(37)溶解在100ml的MeOH中，在攪拌下用5ml的HC1(6N)處理。將反應(yīng)混合物加熱回流15-20min，濃縮至干，用100ml的水稀釋，濾除鹽酸鹽，然后小心地用水洗(3X25ml)。通過離子交換色譜在50wX8Dowex柱上以H"形式分離氨基酸38(洗脫劑5%NH3aq)。實施例10生物學(xué)特性為了評價腫瘤細胞的[18巧谷氨酸的攝取，在人類A549(非小細胞支氣管癌)和HT29(結(jié)腸癌)細胞中進行細胞攝取實驗。將腫瘤細胞對谷氨酸衍生物的攝取與對["F]FDG的攝取進行比較(腫瘤學(xué)PET試驗的黃金標準品)。結(jié)果如圖l所示。圖2:在A549細胞中腫瘤細胞對["F]-4-谷氨酸[20-35juM]的攝取(左邊)和對[F-18]FDG[2nM]的攝取(右邊)隨時間變化的比較。用250kBq/孔溫育細胞。對于置換試驗，使用L-谷氨酸(lmM)或葡萄糖(5mM)(平均值土標準偏差，n=3)。在A549和HT29腫瘤細胞中，出人意料的對[18巧-4-谷氨酸的高攝取表明這些氟化的谷氨酸衍生物應(yīng)具有本發(fā)明目的腫瘤診斷的潛力。-4-谷氨酰胺、2-氨基-4-(2-[F-18]氟-乙氧基)戊二酸和2-氨基—4-(3—[!M8]氣丙萄戊二酸獲得了相似的攝取結(jié)果。為評價試驗動物中的腫瘤富集和組織分布，在NMRI裸小鼠中的鼠F9畸胎癌模型和C57B16小鼠中的鼠B16F1黑素瘤模型中測試["F]-4-谷氨酸。為此，將1x1()6個細胞(F9)或5x1()5個細胞(B16F1)分別懸浮在100pl的磷酸鹽緩沖生理鹽水溶液中然后皮下接種至相應(yīng)的試驗動物物種(NMRI用于F9且C57B16用于B16Fl)的右后肋部(Bemdorff等Clin.CancerRes.2005,11，2005)。14天(F9)和10天(B16)后，腫瘤的大小達到約80-100mm2。向尾靜脈通過靜脈給藥["F]-4-谷氨酸(370kBq，100Hl的生理鹽水的溶液)。在每種情況下，在15、60和120min后處死試驗動物，除去器官和腫瘤，稱重并測量放射性含量。將相應(yīng)的數(shù)據(jù)總結(jié)在表l-4中。在同一腫瘤模型中，將廣F]-4-谷氨酸的組織分布與C-14標記的谷氨酸的組織分布進行比較，其中，通過靜脈給藥111kBq的["C]5-谷氨酸，在30、60和240min后(F9)，在15、60和120min后(B16F1)處死動物并進行分析(表5-8)。與這些結(jié)果對比，在兩個腫瘤模型中都對C-14-標記的谷氨酸進行研究。將相應(yīng)的器官分布結(jié)果重現(xiàn)在表5-9中。出人意料地，在靜脈注射["F]4-谷氨酸后(15min)，顯示出腫瘤的最大富集為2.90%ID/g(F9畸胎癌)或3.55%ID/g(B16黑素瘤)，而對于天然底物["C]5-谷氨酸而言，在相似的早期(30min)時的最大腫瘤富集只有0.81%ID/g(F9畸胎癌)，和1.23(B16黑素瘤)。即使在靜脈給藥后1h，所述值(F9畸胎癌為1.75%ID/g且B16Fl黑素瘤為2.14%ID/g)仍明顯高于["C]5-谷氨酸的值(F9畸胎癌僅0.98%ID/g，且B16F1黑素瘤僅1.03%ID/g)。和由生理學(xué)上必不可少的組織或器官的快速排泄有關(guān)的氟化的化合物的較高的腫瘤富集致使["F]4-谷氨酸相對于["C]5-谷氨酸具有顯著改善的腫瘤滑景比值。在B16F1黑素瘤模型中，氟化的化合物的腫瘤/血液商數(shù)為5.3(1hp.i.)和7.9(2hp丄)，并因此比["C]5-谷氨酸分別高出2倍和3.5倍。腫瘤/肝臟商數(shù)是評價PET示蹤劑的適用性的重要參數(shù)，對氟化的化合物而言，在B16F1黑素瘤模型中其為3.6(1hp.i.)和4.4(2hp.i.)，因此與["C]5-谷氨酸相比，分別高出4.6和5.5倍。與C-14-取代的天然底物["C]5-谷氨酸相比，[18巧4-谷氨酸具有顯著改善的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。圖1中，分別表示在1h(a)和2h(b)后，在所選的相關(guān)器官中的腫瘤富集和攝取。圖3表示lh后的分布。圖4表示2h后的分布。圖5表示lh后得到的組織商數(shù)，包括腫瘤/肌肉組織。圖6表示2h后得到的組織商數(shù)，包括腫瘤/肌肉組織。權(quán)利要求1、通式I的化合物以及非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體其中A表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的C1-C5烷氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基C1-C5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，e)N(C1-C5烷基)2，f)NH2，g)N(H)-L，h)O-L，或i)O-Z，G表示a)羥基，b)O-Z，b)支鏈或無支鏈的O-C1-C5烷基，c)支鏈或無支鏈的O-C2-C5烯基，d)支鏈或無支鏈的O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或e)支鏈或無支鏈的O-C2-C5炔基，R1和R2表示a)氫，b)18F，c)支鏈或無支鏈的18F-C1-C5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的18F-C1-C5烷基，e)支鏈或無支鏈的18F-羥基-C1-C5烷基，f)支鏈或無支鏈的18F-C2-C5烯基，或g)支鏈或無支鏈的18F-C2-C5炔基，h)羥基，i)支鏈或無支鏈的C1-C5烷基或j)支鏈或無支鏈的C1-C5烷氧基，條件是取代基R1或R2之一包含恰好一個18F同位素并且在每種情況下另一個取代基都不含18F同位素，L表示a)支鏈或無支鏈的C1-C5烷基，b)支鏈或無支鏈的C2-C5烯基，c)支鏈或無支鏈的C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或d)支鏈或無支鏈的C2-C5炔基，并且Z表示金屬陽離子等價物，其中n＝0、1、2或3。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于A表示OH、甲氧基或NH2。3、如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于A表示OH。4、如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于A表示NH2。5、如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其特征在于R1和f選自氫、18F、"F-甲氧基、"F-乙氧基、18F-丙氧基、"F-甲基、"F-乙基和"F-丙基，條件是取代基R'或R2之一包含恰好一個"F同位素并且在每種情況下另一個取代基是氫。6、如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其特征在于R1選自羥基、CH3、C2Hs和C3H7，且R2表示18F。7、如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其特征在于W選自羥基、CH3、C2H5和C3H7，且R1表示18F。8、如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其特征在于R1表示18F且W表示氫。9、如權(quán)利要求1至4所述的化合物，其特征在于W表示18F且R'表示氫。10、如權(quán)利要求1至9所述的化合物，其特征在于G選自O(shè)H、甲氧基或乙氧基。11、如權(quán)利要求1至IO所述的化合物，其特征在于Z選自Mg2+、Ca2+、Na+禾口K+。12、如權(quán)利要求1至10所述的化合物，其特征在于Z是N產(chǎn)。13、如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>14、通式(II)的化合物以及非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A'表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的d-C5垸氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基Q-C5垸氧基，d)支鏈或無支鏈的0-C廣C5垸基《0-C廣C4烷基)n-0-d-C4垸基e)N(d-Cs烷基)2，f)NH2，g)N(H)-U，h)N(H)-L'，或i)O-L',G'表不a)羥基，b)O-Z'，c)支鏈或無支鏈的0-d-C5垸基，d)支鏈或無支鏈的0-C2-C5烯基，e)支鏈或無支鏈的0-C廣C5垸基"(0-C廣C4垸基VO-d-C4垸基，或f)支鏈或無支鏈的0-C2-CV炔基，R1和R2表示a)氫，b)18F，c)支鏈或無支鏈的"F-d-C5垸氧基，d)支鏈或無支鏈的'SF-d-Cs烷基，e)支鏈或無支鏈的"F-d-C5-羥基烷基，f)支鏈或無支鏈的"F-C2-Cs烯基，g)支鏈或無支鏈的"F-C2-Cs炔基，h)羥基，i)支鏈或無支鏈的Q-Cs垸基，或j)支鏈或無支鏈的C,-C5烷氧基，條件是恰好取代基R1或R2之一包含恰好一個18F同位素并且在每種情況下另一個取代基不包含18F同位素，Q表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基f)N(H)-丙氧基羰基，e)N(H)-2，2,2-三氯乙氧基羰基f)N(H)-l，l-二甲基丙炔基，g)N(H)-l-甲基-l-苯基乙氧基羰基，h)N(H)-l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基:i)N(H)-環(huán)丁基羰基，j)N(H)-l-甲基環(huán)丁基羰基，k)N(H)-乙烯基羰基l)N(H)-烯丙基羰基，m)N(H)-金剛烷基羰基，n)N(H)-二苯基甲基羰基，o)N(H)-肉桂基羰基，p)N(H)-甲?；琿)N(H)-苯甲?；?，r)N(H)-三苯甲基，s)N(H)-對-甲氧基苯基二苯基甲基，t)N(H)-二(對-甲氧基苯基)苯基甲基，/X'v)N-(叔丁氧基羰基)2，L'表示a)支鏈或無支鏈的d-Cs烷基，b)支鏈或無支鏈的CVC5烯基，C)支鏈或無支鏈的C廣C5垸基"(0-d-C4烷基)n-0-CrC4烷基，或d)支鏈或無支鏈的C2-Cs炔基，X"或U表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基:c)芐氧基羰基，d)乙氧基羰基，e)甲氧基羰基或f)丙氧基羰基，X'和X〃相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的d-(V烷基，b)取代的或未取代的芳基或c)芳烷基，并且Z'表示金屬陽離子等價物，其中11=0、1、2或3。15、如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于A'表示OH、支鏈或無支鏈的CVC5垸氧基、-NH-叔丁氧基羰基或NH2。16、如權(quán)利要求14或15所述的化合物，其特征在于A'表示乙氧基。17、如權(quán)利要求14至16所述的化合物，其特征在于A'表示NH2。18、如權(quán)利要求14至17所述的化合物，其特征在于Ri和W選自氫、18F、'8F-甲氧基、"F-乙氧基、'8F-丙氧基、"F-甲基、"F-乙基和"F-丙基，條件是取代基RJ或R2之一包含恰好一個18F同位素且在每種情況下另一個取代基是氫。19、如權(quán)利要求14至17所述的化合物，其特征在于R1選自羥基、CH3、c2H^nc3H7，且R2表示"F。20、如權(quán)利要求14至17所述的化合物，其特征在于R2選自羥基、CH3、C2H^0C3H7，且R"表示"F。21、如權(quán)利要求14至17所述的化合物，其特征在于W表示18F且R2表示氫。22、如權(quán)利要求14至17所述的化合物，其特征在于W表示18F且R1表示氫。23、如權(quán)利要求14至22所述的化合物，其特征在于G'選自O(shè)H、乙氧基、甲氧基和OZ'。24、如權(quán)利要求14至23所述的化合物，其特征在于G'表示乙氧基。25、如權(quán)利要求14至24所述的化合物，其特征在于Z'選自Na+、K+、Ca"和Mg2+。26、如權(quán)利要求14至24所述的化合物，其特征在于Z'是N產(chǎn)。27、如權(quán)利要求14至26所述的化合物，其特征在于Q選自N(H)-叔丁氧基羰基、N(H)-節(jié)氧基羰基和X和X'相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的CVCs烷基，b)取代的或未取代的芳基或c)芳烷基。28、如權(quán)利要求14至27所述的化合物，其特征在于Q表示N(H)-叔丁氧基羰基。29、如權(quán)利要求14至27所述的化合物，其特征在于Q表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>30如權(quán)利要求14所述的化合物,其選自具有下式的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>31、通過使如權(quán)利要求14至30所述的式(II)的化合物的前體化合物與F-18氟化物反應(yīng)制備如權(quán)利要求1至13所述的通式(I)的化合物的方法。32、通過使如權(quán)利要求36所述的式(III)的化合物的前體化合物與F-18氟化物反應(yīng)制備如權(quán)利要求14至30所述的通式(II)的化合物的方法。33、如權(quán)利要求1至30所述的化合物，其用作藥物。34、如權(quán)利要求1至30所述的化合物，其用于腫瘤診斷。35、如權(quán)利要求1至30所述的化合物在制備用于腫瘤診斷的藥物中的應(yīng)用。36、式(III)的化合物以及非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>a)羥基，b)支鏈或無支鏈的d-Cs烷氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基d-C5垸氧基，d)支鏈或無支鏈的0-d-C5烷基"(0-CrC4烷基VO-C-C4烷基:e)N(d-Cs烷基)2，f)NH2，g)N(H)-U'，h)N(H)-L〃或i)0-L/'，其中A''表示G"表示a)羥基，b)0-Z〃，C)支鏈或無支鏈的0-C,-C5烷基，d)支鏈或無支鏈的0-C2-Cs烯基，e)支鏈或無支鏈的0-C,-C5烷基《0-d-C4烷基VO-CrC4烷基，f)支鏈或無支鏈的0-CVC5炔基，或g)三苯基甲氧基，R3和R4表示a)氫，b)支鏈或無支鏈的E-d-Cs垸氧基，c)支鏈或無支鏈的E-d-C5垸基，d)支鏈或無支鏈的E-羥基-d-C5-烷基，e)支鏈或無支鏈的E-C2-C5烯基，f)支鏈或無支鏈的E-CVC5炔基，g)羥基，h)支鏈或無支鏈的C,-C5垸基，或i)支鏈或無支鏈的c,-cv烷氧基，條件是恰好取代基W或R"之一包含E并且在每種情況下另一個取代基不包含E，E表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸?，d)三氟甲磺酰基氧基，e)九氟丁氧基，或f)甲苯磺酰基氧基，Q'表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基，f)N(H)-丙氧基羰基，g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，h)N(H)-l，l-二甲基丙炔基，i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，j)N(H)-1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基，k)N(H)-環(huán)丁基羰基，l)N(H)-l-甲基環(huán)丁基羰基m)N(H)-乙烯基羰基，n)N(H)-烯丙基羰基，o)N(H)-金剛烷基羰基，p)N(H)-二苯基甲基羰基q)N(H)-肉桂基羰基，r)N(H)-甲酰基，s)N(H)-苯甲?；?，t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對-甲氧基苯基二苯基甲基，v)N(H)二(對-甲氧基苯基)苯基甲基，\—/X'X)N-(叔丁氧基羰基)2,L"表示a)支鏈或無支鏈的C,-C5烷基，b)支鏈或無支鏈的CVC5烯基，C)支鏈或無支鏈的C,-C5烷基《0-C,-C4烷基)n-0-C,-C4烷基或d)支鏈或無支鏈的C2-Cs炔基，IT表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基，c)芐氧基羰基，或d)乙氧基羰基，X'和X〃相互獨立地表示a)支鏈或無支鏈的C,-CV烷基，b)取代的或未取代的芳基，c)垸基芳基或d)雜芳基，并且Z"表示金屬陽離子等價物，其中n=0、1或2。37、式(IV)的化合物以及非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體在制備式(I)或式(II)的化合物中的應(yīng)用:.a)羥基，b)支鏈或無支鏈的d-C5垸氧基，c)支鏈或無支鏈的羥基d-C5烷氧基，d)支鏈或無支鏈的0-d-Cs烷基"(0-C,-C4烷基)n-0-d-C4垸基e)N(C廣Cs垸基)2，f)NH2，g)N(H)誦『，h)N(H)-L…或其中A…表示i)0丄…G…表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的O-d-CV烷基，c)支鏈或無支鏈的0-C2-Cs烯基，d)支鏈或無支鏈的0-Cr(V烷基"(0-CrC4垸基)n-0-CrC4垸基，e)支鏈或無支鏈的0-C2-CV炔基，或f)三苯基甲氧基，W和R6表示e)氫或f)E',條件是恰好取代基115或W之一包含E'并且在每種情況下另一個取代基包含氫，E'表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸琩)三氟甲磺?；趸琫)九氟丁氧基或f)甲苯磺?；趸?，Q"表示a)N(H)-叔丁氧基羰基，b)N(H)-烯丙基氧基羰基，c)N(H)-芐氧基羰基，d)N(H)-乙氧基羰基，e)N(H)-甲氧基羰基f)N(H)-丙氧基羰基，g)N(H)-2,2，2-三氯乙氧基羰基，h)N(H)-l,l-二甲基丙炔基，i)N(H)-l-甲基-l-苯基乙氧基羰基，j)N(H)-l-甲基-l-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基k)N(H)-環(huán)丁基羰基l)N(H)-l-甲基環(huán)丁基羰基，m)N(H)-乙烯基羰基，ri)N(H)-烯丙基羰基，o)N(H)-金剛垸基羰基，p)N(H)-二苯基甲基羰基q)N(H)-肉桂基羰基，r)N(H)-甲酰基，s)N(H)-苯甲酰基，t)N(H)-三苯甲基，u)N(H)-對-甲氧基苯基二苯基甲基v)N(H)二(對-甲氧基苯基)苯基甲基\J'X)N-(叔丁氧基羰基)2，L…表示a)支鏈或無支鏈的CrCV烷基，b)支鏈或無支鏈的CH^烯基，c)支鏈或無支鏈的C廣C5烷基《0-C廣C4垸基VO-d-C4烷基，或d)支鏈或無支鏈的C2-C5炔基，U"表示a)叔丁氧基羰基，b)烯丙基氧基羰基，c)芐氧基羰基，或d)乙氧基羰基，X"和X'〃相互獨立地表a)支鏈或無支鏈的d-C5烷基，b)取代的或未取代的芳基，c)烷基芳基，或d)雜芳基，其中11=0、l或2。38、式(V)的化合物以及所有可能的非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體在制備式(I)或式(II)的化合物中的應(yīng)用G…表示a)羥基，b)支鏈或無支鏈的O-d-Cs烷基，c)支鏈或無支鏈的0-C2-C5烯基，d)支鏈或無支鏈的0-d-C5烷基"(0-d-C4烷基)n-0-CrC4烷基，e)支鏈或無支鏈的0-C2-Cs炔基，或f)三苯基甲氧基，R5和R6表示g)氫或h)E',條件是恰好取代基R5或R6之一包含E并且在每種情況下另一個取代基不含E，E'表示a)氯，b)溴，c)甲磺?；趸?，d)三氟甲磺?；趸?，e)九氟丁氧基或0甲苯磺?；趸?，Q…表示a)N-叔丁氧基羰基，b)N-烯丙基氧基羰基，c)N-芐氧基羰基，d)N-乙氧基羰基，e)N-甲氧基羰基，f)N-丙氧基羰基，g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基h)氫，i)N-l-甲基-l-苯基乙氧基羰基，.j)N-l-甲基-l-(4-聯(lián)苯萄乙氧基羰基k)N-環(huán)丁基羰基，l)N-l-甲基環(huán)丁基羰基m)N-乙烯基羰基，n)N-烯丙基羰基，o)N-金剛烷基羰基，p)N-二苯基甲基羰基，q)N-肉桂基羰基，r)N-甲酰基或s)N-苯甲?；渲?1=0、1、2或3。39、如權(quán)利要求1至30所述的化合物，其特征在于所述化合物適于以37-600MBq的劑量范圍用于PET診斷。40、如權(quán)利要求39所述的化合物，其特征在于所述化合物特別適宜的劑量范圍是150MBq—370MBq。全文摘要本發(fā)明記載了式(I)所示的化合物[F-18]-標記的L-谷氨酸、[F-18]-標記的L-谷氨酸鹽及其衍生物，及它們的合成和它們的應(yīng)用。文檔編號C07C271/22GK101595083SQ200780040971公開日2009年12月2日申請日期2007年10月30日優(yōu)先權(quán)日2006年11月1日發(fā)明者H·施密特-維利希,K·格雷厄姆,L·丁克爾博格,L·萊曼,M·伯恩特,M·弗里貝,O·F·庫茲涅左娃,R·N·克拉西科娃,Y·別洛孔申請人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司;俄羅斯科學(xué)院元素有機化合物研究所(IneosRas);俄羅斯科學(xué)院人類大腦研究所(IhbRas)