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作為BET蛋白抑制劑的1H?吡咯并[2,3?c]吡啶?7(6H)?酮和吡唑并[3,4?c]吡啶?7(6H)?酮的制作方法

文檔序號:11141172閱讀:6267來源:國知局

本發(fā)明涉及經(jīng)取代的吡咯并吡啶酮和經(jīng)取代的吡唑并吡啶酮,其為諸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t的BET蛋白的抑制劑且適用于治療諸如癌癥的疾病。

發(fā)明背景

真核生物體的基因組在細(xì)胞核內(nèi)高度組織化。通過包繞組蛋白核心將DNA封裝于染色質(zhì)中以形成核小體。通過聚集和折疊進(jìn)一步壓實(shí)這些核小體以形成高度濃縮的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)??赡艽嬖诙喾N不同的濃縮狀態(tài),且此結(jié)構(gòu)的緊密性在細(xì)胞周期過程中變化,在細(xì)胞分裂過程中最緊湊。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在通過調(diào)控通向DNA的蛋白質(zhì)通路來調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄方面起重要作用。通過主要在組蛋白H3和H4中延伸越過核心核小體結(jié)構(gòu)的尾部內(nèi)對組蛋白進(jìn)行一系列轉(zhuǎn)譯后修飾來控制染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。這些可逆修飾包括乙?;?、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。這些表觀遺傳標(biāo)記是由修飾組蛋白尾部內(nèi)的特定殘基,從而形成表觀遺傳密碼的特定酶來進(jìn)行書寫和擦除。其它核蛋白結(jié)合這些標(biāo)記且通過調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄來實(shí)現(xiàn)由此信息規(guī)定的輸出。越來越多的證據(jù)將基因變化與導(dǎo)致諸如神經(jīng)退化性病癥、代謝疾病、炎癥和癌癥的疾病中的異常組蛋白標(biāo)記的編碼基因的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子和調(diào)控因子相關(guān)聯(lián)。

組蛋白乙?;湫偷嘏c基因轉(zhuǎn)錄的活化相關(guān),因?yàn)樗鲂揎椣魅鮀NA與組蛋白之間的相互作用,從而允許轉(zhuǎn)錄機(jī)制在更大程度上通向DNA。特定蛋白質(zhì)結(jié)合組蛋白內(nèi)的乙酰化賴氨酸殘基以“閱讀”表觀遺傳密碼。稱為溴結(jié)構(gòu)域的高度保守蛋白模塊結(jié)合組蛋白和其它蛋白質(zhì)上的乙?;嚢彼釟埢?。人基因組中存在多于60種含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)。

含BET(溴結(jié)構(gòu)域和額外末端)家族溴結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)包括4種蛋白質(zhì)(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t),所述蛋白質(zhì)共有含有能夠結(jié)合組蛋白和其它蛋白質(zhì)的乙?;嚢彼釟埢拇?lián)N末端溴結(jié)構(gòu)域的保守結(jié)構(gòu)組織。BRD2、BRD3和BRD4得以普遍表達(dá),而BRDt局限于生殖細(xì)胞。BRD蛋白在調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和控制細(xì)胞生長方面起必要但不重疊的作用。BET蛋白質(zhì)與調(diào)控許多基因轉(zhuǎn)錄方面的大蛋白質(zhì)復(fù)合物相關(guān),包括介體、PAFc和超級伸長復(fù)合物。已證實(shí)BRD2和BRD4蛋白在有絲分裂期間保持與染色體復(fù)合,且需要所述蛋白質(zhì)促進(jìn)起始細(xì)胞周期的重要基因(包括周期素D和c-Myc)轉(zhuǎn)錄(Mochizuki J Biol.Chem.2008 283:9040-9048)。BRD4對于將蛋白轉(zhuǎn)譯伸長因子B復(fù)合物募集至誘導(dǎo)基因的啟動子從而使RNA聚合酶II磷酸化且刺激增產(chǎn)性基因轉(zhuǎn)錄和伸長而言為必需的(Jang等人,Mol.Cell2005 19:523-534)。在一些情況下,BRD4的激酶活性可直接使RNA聚合酶II磷酸化和活化(Devaiah等人,PNAS 2012 109:6927-6932)。缺乏BRD4的細(xì)胞顯示細(xì)胞周期進(jìn)展受損。據(jù)報導(dǎo),BRD2和BRD3與組蛋白以及積極轉(zhuǎn)錄基因相關(guān)并且可參與促進(jìn)轉(zhuǎn)錄伸長(Leroy等人,Mol.Cell.2008 30:51-60)。除乙酰化組蛋白以外,已證實(shí)BET蛋白選擇性結(jié)合乙酰化轉(zhuǎn)錄因子,包括NF-kB和GATA1的RelA亞單位,從而直接調(diào)控這些蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性以控制參與發(fā)炎和造血分化的基因的表達(dá)(Huang等人,Mol.Cell.Biol.2009 29:1375-1387;Lamonica Proc.Nat.Acad.Sci.2011 108:E159-168)。

在上皮瘤形成的高度惡性形式中發(fā)現(xiàn)涉及NUT(睪丸中的核蛋白)與BRD3或BRD4的反復(fù)移位形成新穎融合致癌基因BRD-NUT(French等人,Cancer Research 2003 63:304-307;French等人,Journal of Clinical Oncology 2004 22:4135-4139)。選擇性減少此致癌基因可復(fù)原正常細(xì)胞分化且逆轉(zhuǎn)致瘤表型(Filippakopoulos等人,Nature 2010468:1068-1073)。已證實(shí)BRD2、BRD3和BRD4的基因剔除會損害多種血液學(xué)和實(shí)體腫瘤細(xì)胞的生長和活力(Zuber等人,Nature 2011478:524-528;Delmore等人,Cell 2011 146:904-917)。除在癌癥中的作用以外,BET蛋白還調(diào)控對細(xì)菌攻擊的炎性反應(yīng),且BRD2亞等位基因小鼠模型顯示顯著較低水平的炎性細(xì)胞因子和防止肥胖誘導(dǎo)的糖尿病(Wang等人,Biochem J.2009 425:71-83;Belkina等人,J.Immunol 2013)。另外,一些病毒利用這些BET蛋白將其基因組系栓于宿主細(xì)胞染色質(zhì)作為病毒復(fù)制過程的一部分,或使用BET蛋白促進(jìn)病毒基因轉(zhuǎn)錄和阻遏(You等人,Cell 2004 117:349-60;Zhu等人,Cell Reports 2012 2:807-816)。

因此,需要調(diào)節(jié)BET家族蛋白質(zhì)(包括BRD2、BRD3和BRD4)的活性的化合物,所述化合物可用于治療BET蛋白相關(guān)疾病,諸如癌癥。本發(fā)明化合物有助于滿足此需要。

發(fā)明概要

本發(fā)明尤其涉及一種BET蛋白抑制劑,其中所述抑制劑為式I化合物:

或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中所述變量定義于本文中。

本發(fā)明還涉及一種藥物組合物,其包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明還涉及一種治療與BET蛋白相關(guān)的疾病或病狀的方法,其包括向需要此種治療的患者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

發(fā)明詳述

本發(fā)明尤其涉及一種BET蛋白抑制劑,其中所述抑制劑為式I化合物:

或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:

X為C=O或CR8R9;

Y為O、S或NR10

Z為CH或N;

R1和R2各自獨(dú)立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、Cy1、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RA的取代基取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-10環(huán)烷基或4至10元雜環(huán)烷基,各自任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自RA的取代基取代;

R3為H或任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基:鹵基、Cy、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2

R4為H、鹵基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4鹵代烷基、CN、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)Rb3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3或S(O)2NRc3Rd3

R5為H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RB的取代基取代;

R6為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、CN或OH;

R7為H或C1-4烷基;

R8和R9各自獨(dú)立地選自H、鹵基、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基;

R10為H或C1-4烷基;

各RA獨(dú)立地選自Cy1、鹵基、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;

各RB獨(dú)立地選自Cy2、鹵基、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;

各Cy獨(dú)立地選自C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,各基團(tuán)任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RC的取代基取代;

各RC獨(dú)立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)Rb2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2和S(O)2NRc2Rd2

各Cy1獨(dú)立地選自C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,各基團(tuán)任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RD的取代基取代;

各RD獨(dú)立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)Rb1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1;

各Cy2獨(dú)立地選自C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,各基團(tuán)任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RE的取代基取代;

各RE獨(dú)立地選自鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、CN、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)Rb4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4和S(O)2NRc4Rd4;

各Ra1、Rb1、Rc1和Rd1獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、(5至10元雜芳基)-C1-4烷基和(4至10元雜環(huán)烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、(5至10元雜芳基)-C1-4烷基和(4至10元雜環(huán)烷基)-C1-4烷基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5;

或任何Rc1和Rd1與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、5至6元雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5,其中所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基和5至6元雜芳基各自任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5

各Ra2、Rb2、Rc2和Rd2獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、(5至10元雜芳基)-C1-4烷基和(4至10元雜環(huán)烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、(5至10元雜芳基)-C1-4烷基和(4至10元雜環(huán)烷基)-C1-4烷基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5;

或任何Rc2和Rd2與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、5至6元雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5,其中所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基和5至6元雜芳基各自任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5;

各Ra3、Rb3、Rc3和Rd3獨(dú)立地選自H和C1-4烷基;

各Ra4、Rb4、Rc4和Rd4獨(dú)立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、(5至10元雜芳基)-C1-4烷基和(4至10元雜環(huán)烷基)-C1-4烷基,其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基、4至10元雜環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C1-4烷基、(5至10元雜芳基)-C1-4烷基和(4至10元雜環(huán)烷基)-C1-4烷基各自任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5;

或任何Rc4和Rd4與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基、5至6元雜芳基、C1-6鹵代烷基、鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5,其中所述C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、4至7元雜環(huán)烷基、C6-10芳基和5至6元雜芳基各自任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵基、CN、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5和S(O)2NRc5Rd5;

各Ra5、Rb5、Rc5和Rd5獨(dú)立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基,其中所述C1-4烷基、C2-4烯基和C2-4炔基各自任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基;

或任何Rc5和Rd5與其所連接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元雜環(huán)烷基,所述雜環(huán)烷基任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自以下的取代基取代:OH、CN、氨基、鹵基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4鹵代烷基和C1-4鹵代烷氧基;且

各Re1、Re2、Re3、Re4和Re5獨(dú)立地選自H、C1-4烷基和CN。

在一些實(shí)施方案中,X為C=O。

在一些實(shí)施方案中,X為CR8R9。

在一些實(shí)施方案中,Y為O。

在一些實(shí)施方案中,Y為NR10

在一些實(shí)施方案中,Z為CH。

在一些實(shí)施方案中,Z為N。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RA的取代基取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自RA的取代基取代的C3-10環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,其中所述C6-10芳基任選地經(jīng)1或2個鹵基取代,且其中所述C1-3烷基任選地經(jīng)OH取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、吡喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基和2-羥基乙基。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2中一個為H且另一個不為H。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2各自為C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,R1和R2各自為甲基。

在一些實(shí)施方案中,R3為H或任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2和C(=O)ORa2的取代基取代的C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,R3為H、甲基、乙基或丙基,其中所述甲基任選地經(jīng)環(huán)丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。

在一些實(shí)施方案中,R3為甲基。

在一些實(shí)施方案中,R4為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、CN或OH。

在一些實(shí)施方案中,R4為H。

在一些實(shí)施方案中,R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4;其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RB的取代基取代。

在一些實(shí)施方案中,R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。

在一些實(shí)施方案中,R5為S(O)2Rb4

在一些實(shí)施方案中,R6為H。

在一些實(shí)施方案中,R7為C1-4烷基。

在一些實(shí)施方案中,R7為甲基。

在一些實(shí)施方案中,R8和R9各自為H。

在一些實(shí)施方案中,R10為H。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物具有式IIa:

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,Z為CH。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,Z為N。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RA的取代基取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自RA的取代基取代的C3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,其中所述C6-10芳基任選地經(jīng)1或2個鹵基取代,且其中所述C1-3烷基任選地經(jīng)OH取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,且R2各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、吡喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基和2-羥基乙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2中一個為H且另一個不為H。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2各自為C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R1和R2各自為甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R3為H或任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2和C(=O)ORa2的取代基取代的C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R3為H、甲基、乙基或丙基,其中所述甲基任選地經(jīng)環(huán)丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R3為甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R3為乙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4;其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RB的取代基取代。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為S(O)2Rb4

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為S(O)2CH3

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為S(O)2CH2CH3。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為-C(=O)NH2。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R5為-CH2OCH3

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIa,R7為甲基。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物具有式IIb:

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,Z為CH。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,Z為N。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RA的取代基取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自RA的取代基取代的C3-10環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,其中所述C6-10芳基任選地經(jīng)1或2個鹵基取代,且其中所述C1-3烷基任選地經(jīng)OH取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、吡喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基和2-羥基乙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2中一個為H且另一個不為H。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2各自為C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R1和R2各自為甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R3為H或C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R3為H或甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R5為H或S(O)2Rb4

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R5為H或-SO2CH3。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R5為H或-SO2CH2CH3。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R7為甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIb,R10為H。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb:

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-6烷基和Cy1,其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RA的取代基取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自RA的取代基取代的C3-10環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、C1-3烷基、C6-10芳基、C3-10環(huán)烷基、5至10元雜芳基和4至10元雜環(huán)烷基,其中所述C6-10芳基任選地經(jīng)1或2個鹵基取代,且其中所述C1-3烷基任選地經(jīng)OH取代;

或R1和R2與其所連接的碳原子一起形成C3-6環(huán)烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2各自獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、吡喃-4-基、苯基、吡啶-2-基、2-氯-4-苯基和2-羥基乙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2與其所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2中一個為H且另一個不為H。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2各自為C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R1和R2各自為甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R3為H或任選地經(jīng)1、2或3個獨(dú)立地選自Cy、C(=O)NRc2Rd2和C(=O)ORa2的取代基取代的C1-6烷基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R3為H、甲基、乙基或丙基,其中所述甲基任選地經(jīng)環(huán)丙基、吡啶基、-C(=O)NHCH3、-C(=O)NH(4-甲基哌嗪-1-基)或-C(=O)OH取代。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R3為甲基。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R5為H、C1-6烷基、Cy2、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4或S(O)2NRc4Rd4;其中所述C1-6烷基任選地經(jīng)1、2、3、4或5個獨(dú)立地選自RB的取代基取代。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R5為H、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-呋喃基、CN、NO2、甲氧基、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(CH3)、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)-(嗎啉-4-基)、-C(=O)CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHSO2(CH2CH3)、-CH2NHC(=O)CH3、-CH(OH)CH3、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-SO2-(異丙基)、-SO2N(CH3)2、-SO2NH(CH3)、-SO2-NH(異丙基)或-SO2-(哌啶-1-基)。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R5為S(O)2Rb4

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R5為S(O)2CH3。

在一些實(shí)施方案中,其中本發(fā)明的化合物具有式IIIa或IIIb,R5為S(O)2CH2CH3。

應(yīng)了解,個別實(shí)施方案的內(nèi)容中出于明確性目的而描述的某些本發(fā)明特征還可以組合形式提供于單一實(shí)施方案中。相反,單一實(shí)施方案的內(nèi)容中出于簡便目的而描述的各種本發(fā)明特征還可以任何適合的子組合形式單獨(dú)提供。

如本文中所使用,詞組“任選地經(jīng)取代”意謂未經(jīng)取代或經(jīng)取代。如本文中所使用,術(shù)語“經(jīng)取代”意謂氫原子被移除并且由取代基置換。應(yīng)理解,指定原子上的取代受價態(tài)限制。

貫穿定義部分,術(shù)語“Ci-j”指示包括端點(diǎn)的范圍,其中i和j為整數(shù)且指示碳數(shù)目。實(shí)例包括C1-4、C1-6及其類似物。

術(shù)語“z元”(其中z為整數(shù))典型地描述成環(huán)原子數(shù)為z的部分中的成環(huán)原子數(shù)。舉例來說,哌啶基為6元雜環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例,吡唑基為5元雜芳基環(huán)的實(shí)例,吡啶基為6元雜芳基環(huán)的實(shí)例,且1,2,3,4-四氫-萘為10元環(huán)烷基的實(shí)例。

術(shù)語“碳”是指一個或多個碳原子。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j烷基”是指可為直鏈或支鏈且具有i至j個碳的飽和烴基。在一些實(shí)施方案中,烷基含有1至6個碳原子或1至4個碳原子或1至3個碳原子。烷基部分的實(shí)例包括但不限于諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基的化學(xué)基團(tuán)。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j烷氧基”是指具有式-O-烷基的基團(tuán),其中烷基具有i至j個碳。在一些實(shí)施方案中,烷氧基的烷基具有1至3個碳原子。實(shí)例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基和丙氧基(例如正丙氧基和異丙氧基)。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的“Ci-j烯基”是指具有一個或多個碳-碳雙鍵且具有i至j個碳的不飽和烴基。在一些實(shí)施方案中,烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實(shí)例性烯基包括但不限于乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及其類似基團(tuán)。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的“Ci-j炔基”是指具有一個或多個碳-碳三鍵且具有i至j個碳的不飽和烴基。在一些實(shí)施方案中,炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實(shí)例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團(tuán)。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j烷基氨基”是指具有式-NH(烷基)的基團(tuán),其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實(shí)施方案中,烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實(shí)例性烷基氨基包括但不限于甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“二Ci-j烷基氨基”是指具有式-N(烷基)2的基團(tuán),其中兩個烷基各自獨(dú)立地具有i至j個碳原子。在一些實(shí)施方案中,各烷基獨(dú)立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。在一些實(shí)施方案中,二烷基氨基為-N(C1-4烷基)2,諸如二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基或N-甲基-N-丙基氨基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j烷硫基”是指具有式-S-烷基的基團(tuán),其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實(shí)施方案中,烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實(shí)施方案中,烷硫基為C1-4烷硫基,諸如甲硫基或乙硫基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“氨基”是指具有式-NH2的基團(tuán)。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“芳基”是指單環(huán)或多環(huán)(例如具有2個或更多個稠合環(huán))芳烴,諸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基及其類似基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中,芳基為C6-10芳基。在一些實(shí)施方案中,芳基為萘環(huán)或苯基環(huán)。在一些實(shí)施方案中,芳基為苯基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j環(huán)烷基”是指具有i至j個成環(huán)碳原子的非芳族環(huán)烴部分,其可任選地含有一個或多個亞烯基(-C=C-)作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分。環(huán)烷基可包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合環(huán))環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的定義中還包括具有一個或多個與環(huán)烷基環(huán)稠合(即,具有共用鍵)的芳環(huán)的部分,例如環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烷及其類似物的苯并衍生物。環(huán)烷基的一個或多個成環(huán)碳原子可經(jīng)氧化以形成羰基鍵聯(lián)。在一些實(shí)施方案中,環(huán)烷基為C3-10環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基或C5-6環(huán)烷基。例示性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基及其類似基團(tuán)。其它例示性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。其它例示性環(huán)烷基包括環(huán)丙基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j鹵代烷氧基”是指具有i至j個碳原子的具有式-O-鹵代烷基的基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中,鹵代烷氧基僅經(jīng)氟化。在一些實(shí)施方案中,烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。在一些實(shí)施方案中,鹵代烷氧基為C1-4鹵代烷氧基。實(shí)例性鹵代烷氧基為OCF3。另一實(shí)例性鹵代烷氧基為OCHF2

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合的術(shù)語“鹵基”是指選自F、Cl、I或Br的鹵素原子。在一些實(shí)施方案中,“鹵基”是指選自F、Cl或Br的鹵素原子。在一些實(shí)施方案中,鹵基取代基為F。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合使用的術(shù)語“Ci-j鹵代烷基”是指具有1個鹵素原子至2s+1個可能相同或不同的鹵素原子的烷基,其中“s”為烷基中的碳原子數(shù),其中烷基具有i至j個碳原子。在一些實(shí)施方案中,鹵代烷基僅經(jīng)氟化。在一些實(shí)施方案中,烷基具有1至6個或1至4個碳原子。在一些實(shí)施方案中,鹵代烷基為氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些實(shí)施方案中,鹵代烷基為三氟甲基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合的術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)或多環(huán)(例如具有2個或更多個稠合環(huán))芳族雜環(huán)部分,其包含碳原子和一個或多個選自氮、硫和氧的雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜芳基具有1、2、3或4個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜芳基具有1、2或3個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜芳基具有1或2個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜芳基具有1個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜芳基為5至10元或5至6元。在一些實(shí)施方案中,雜芳基為5元。在一些實(shí)施方案中,雜芳基為6元。

當(dāng)雜芳基含有多于一個雜原子環(huán)成員時,雜原子可相同或不同。雜芳基環(huán)中的氮原子可經(jīng)氧化以形成N-氧化物。實(shí)例性雜芳基包括但不限于吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吡咯、吡唑、唑基、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、三唑、四唑、噻二唑、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并異噁唑、咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤、三嗪及其類似基團(tuán)。

5元雜芳基為具有5個成環(huán)原子的雜芳基,其中一個或多個成環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。在一些實(shí)施方案中,5元雜芳基具有1、2或3個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,5元雜芳基具有1或2個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,5元雜芳基具有1個雜原子環(huán)成員。實(shí)例性成環(huán)成員包括CH、N、NH、O和S。實(shí)例性5元環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。

6元雜芳基為具有6個成環(huán)原子的雜芳基,其中一個或多個成環(huán)原子為N。在一些實(shí)施方案中,6元雜芳基具有1、2或3個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,6元雜芳基具有1或2個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,6元雜芳基具有1個雜原子環(huán)成員。實(shí)例性成環(huán)成員包括CH和N。實(shí)例性6元環(huán)雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。

如本文中所使用,單獨(dú)或與其它術(shù)語組合的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指非芳族雜環(huán)系統(tǒng),其可任選地含有一個或多個不飽和度作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分,且其包含碳原子和至少一個獨(dú)立地選自氮、硫和氧的雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜環(huán)烷基具有1、2、3或4個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜環(huán)烷基具有1、2或3個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜環(huán)烷基具有1或2個雜原子環(huán)成員。在一些實(shí)施方案中,雜環(huán)烷基具有1個雜原子環(huán)成員。當(dāng)雜環(huán)烷基在環(huán)中含有多于一個雜原子時,雜原子可相同或不同。實(shí)例性成環(huán)成員包括CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)和S(O)2。雜環(huán)烷基可包括單環(huán)或多環(huán)(例如具有2、3或4個稠合環(huán))環(huán)系統(tǒng),包括螺環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基的定義中還包括具有一個或多個與非芳環(huán)稠合(即,具有共用鍵)的芳環(huán)的部分,例如1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃及其類似物。雜環(huán)烷基環(huán)中的碳原子或雜原子可經(jīng)氧化以形成羰基、亞磺?;蚧酋;?或其它氧化鍵聯(lián))或氮原子可季銨化。在一些實(shí)施方案中,雜環(huán)烷基為5至10元、4至10元、4至7元、4元、5元、6元或7元。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括1,2,3,4-四氫-喹啉、二氫苯并呋喃、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和吡喃。

本文中所描述的化合物可為不對稱的(例如,具有一個或多個立體異構(gòu)中心)。除非另外指出,否則意指所有立體異構(gòu)體,諸如對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。含有經(jīng)不對稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可呈光學(xué)活性或外消旋形式分離。關(guān)于由光學(xué)非活性起始材料制備光學(xué)活性形式的方法為本領(lǐng)域中已知的,諸如通過拆分外消旋混合物或通過立體選擇性合成。許多烯烴幾何異構(gòu)體、C=N雙鍵及其類似物還可存在于本文中所描述的化合物中,且本發(fā)明中涵蓋所有此種穩(wěn)定異構(gòu)體。描述本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體,且其可分離為異構(gòu)體混合物或個別異構(gòu)形式。

當(dāng)本發(fā)明化合物含有手性中心時,所述化合物可為任何可能的立體異構(gòu)體。在具有單一手性中心的化合物中,手性中心的立體化學(xué)性質(zhì)可為(R)或(S)。在具有兩個手性中心的化合物中,手性中心的立體化學(xué)性質(zhì)可各自獨(dú)立地為(R)或(S),因此手性中心的構(gòu)型可為(R)和(R)、(R)和(S)、(S)和(R)或(S)和(S)。在具有三個手性中心的化合物中,三個手性中心各自的立體化學(xué)性質(zhì)可各自獨(dú)立地為(R)或(S),因此手性中心的構(gòu)型可為(R)、(R)和(R);(R)、(R)和(S);(R)、(S)和(R);(R)、(S)和(S);(S)、(R)和(R);(S)、(R)和(S);(S)、(S)和(R);或(S)、(S)和(S)。

可通過本領(lǐng)域中已知的許多方法中的任一種來進(jìn)行化合物外消旋混合物的拆分。實(shí)例性方法包括使用手性拆分酸進(jìn)行分步再結(jié)晶,手性拆分酸為光學(xué)活性成鹽有機(jī)酸。適用于分步再結(jié)晶法的拆分劑為例如光學(xué)活性酸,諸如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲?;剖帷⑿尤仕?、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性樟腦磺酸,諸如β-樟腦磺酸。適用于分步結(jié)晶法的其它拆分劑包括α-甲基苯甲胺的立體異構(gòu)純形式(例如,S和R形式或非立體異構(gòu)純形式)、2-苯基乙醇胺、降麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1,2-二氨基環(huán)己烷及其類似物。

外消旋混合物的拆分還可通過在填充有光學(xué)活性拆分劑(例如二硝基苯甲?;交拾彼?的柱上洗脫來進(jìn)行。適合的洗脫溶劑組成可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。

本發(fā)明化合物還包括互變異構(gòu)形式?;プ儺悩?gòu)形式是由用相鄰雙鍵交換單鍵并且伴隨質(zhì)子遷移而產(chǎn)生?;プ儺悩?gòu)形式包括質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體,其為具有相同經(jīng)驗(yàn)化學(xué)式和總電荷的異構(gòu)質(zhì)子化狀態(tài)。實(shí)例性質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體包括酮-烯醇配對、酰胺-亞胺酸配對、內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺配對、酰胺-亞胺酸配對、烯胺-亞胺配對,和質(zhì)子可占據(jù)雜環(huán)系統(tǒng)的兩個或更多個位置的環(huán)形形式,例如1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚和2H-異吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑?;プ儺悩?gòu)形式可通過適當(dāng)取代而處于平衡狀態(tài)或在空間上鎖定成一種形式。

本發(fā)明化合物還可包括中間物或最終化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。

如本文中所使用的術(shù)語“化合物”意欲包括所描繪的結(jié)構(gòu)的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和同位素。除非另外規(guī)定,否則本文中以名稱或結(jié)構(gòu)確定為一種特定互變異構(gòu)形式的化合物意欲包括其它互變異構(gòu)形式。

所有化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可與諸如水和溶劑的其它物質(zhì)一起存在(例如水合物和溶劑合物),或可經(jīng)分離。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物或其鹽為基本上經(jīng)分離的。“基本上經(jīng)分離”意謂化合物至少部分或基本上與形成或檢測到其的環(huán)境分離。部分分離可包括例如富含本發(fā)明化合物的組合物?;旧戏蛛x可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%本發(fā)明化合物或其鹽的組合物。用于分離化合物及其鹽的方法為本領(lǐng)域中的常規(guī)方法。

本文中使用詞組“藥學(xué)上可接受的”是指化合物、材料、組合物和/或劑型在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適合于與人和動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥,與合理效益/風(fēng)險比相稱。

如本文中所使用的表述“環(huán)境溫度”和“室溫”在本領(lǐng)域中應(yīng)能理解且一般是指約為進(jìn)行反應(yīng)的室內(nèi)的溫度的溫度,例如反應(yīng)溫度,例如約20℃至約30℃的溫度。

本發(fā)明還包括本文中所描述的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。如本文中所使用,“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物,其中通過將現(xiàn)有酸或堿部分轉(zhuǎn)化成其鹽形式對母體化合物進(jìn)行修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基(諸如胺)的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽;酸性殘基(諸如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽;及其類似物。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括例如母體化合物的由無毒無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的常規(guī)無毒鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般而言,此種鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計算量的適當(dāng)堿或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在兩者的混合物中反應(yīng)來制備;一般而言,如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)的非水性介質(zhì)優(yōu)選。適合的鹽的清單參見以下文獻(xiàn):Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418頁;Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19;和Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。

本文中可使用以下縮寫:AcOH(乙酸);Ac2O(乙酸酐);aq.(水溶液);atm.(大氣壓);Boc(叔丁氧基羰基);BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽);br(寬);Cbz(羧基苯甲基);calc.(計算);d(雙重峰);dd(雙重雙重峰);DBU(1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯);DCM(二氯甲烷);DIAD(N,N'-疊氮二甲酸二異丙酯);DIEA(N,N-二異丙基乙胺);DIPEA(N,N-二異丙基乙胺);DIBAL(二異丁基氫化鋁);DMF(N,N-二甲基甲酰胺);Et(乙基);EtOAc(乙酸乙酯);FCC(快速柱色譜法);g(克);h(小時);HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽);HCl(鹽酸);HPLC(高效液相色譜法);Hz(赫茲);J(偶合常數(shù));LCMS(液相色譜-質(zhì)譜法);LDA(二異丙基氨基鋰);m(多重峰);M(摩爾);mCPBA(3-氯過氧基苯甲酸);MS(質(zhì)譜法);Me(甲基);MeCN(乙腈);MeOH(甲醇);mg(毫克);min.(分鐘);mL(毫升);mmol(毫摩爾);N(正);nM(納摩爾);NMP(N-甲基吡咯烷酮);NMR(核磁共振光譜);OTf(三氟甲烷磺酸鹽);Ph(苯基);pM(皮摩爾);RP-HPLC(反相高效液相色譜法);s(單重峰);t(三重峰或叔);TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基);tert(叔);tt(三重三重峰);TFA(三氟乙酸);THF(四氫呋喃);μg(微克);μL(微升);μM(微摩爾);wt%(重量百分比)。

合成

可使用已知有機(jī)合成技術(shù)來制備且可根據(jù)許多可能合成路徑中的任一種來合成本發(fā)明化合物,包括其鹽。

用于制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)可在適合的溶劑中進(jìn)行,所述溶劑可由有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地選擇。適合的溶劑在進(jìn)行反應(yīng)的溫度下,例如可在所述溶劑的凝固溫度至所述溶劑的沸騰溫度范圍內(nèi)的溫度下可基本上不與起始材料(反應(yīng)物)、中間物或產(chǎn)物反應(yīng)。指定反應(yīng)可在一種溶劑或多于一種溶劑的混合物中進(jìn)行。取決于特定反應(yīng)步驟,熟練技術(shù)人員可選擇適用于特定反應(yīng)步驟的溶劑。

本發(fā)明化合物的制備可涉及不同化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。對保護(hù)和脫保護(hù)的需要以及適當(dāng)保護(hù)基的選擇可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。保護(hù)基的化學(xué)作用可參見例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley&Sons,Inc.,New York(2006),所述文獻(xiàn)是以全文引用的方式并入本文中。

可如流程I中所示來制備本發(fā)明化合物??稍跇?biāo)準(zhǔn)鈴木條件下或在標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下(例如在存在諸如四(三苯基膦)鈀(0)的鈀(0)催化劑和堿(例如碳酸氫鹽或碳酸鹽堿)的情況下)或在標(biāo)準(zhǔn)根岸條件下(例如在存在諸如四(三苯基膦)鈀(0)的鈀(0)催化劑的情況下)使中間物(i)(其中X1為鹵基)與(ii)(其中M為硼酸、硼酸酯或經(jīng)適當(dāng)取代的金屬,諸如Sn(Bu)4或Zn)偶合,得到經(jīng)保護(hù)的衍生物(iii)。可在標(biāo)準(zhǔn)條件((例如用于脫除甲苯磺?;Wo(hù)的NaOH和用于脫除SEM保護(hù)的TFA)下移除保護(hù)基(例如P為甲苯磺酰基或SEM),得到本發(fā)明化合物。

或者,(i)的X1鹵基可轉(zhuǎn)化成適當(dāng)經(jīng)取代的金屬(iv)(例如M為B(OH)2、Sn(Bu)4或Zn),且隨后在標(biāo)準(zhǔn)鈴木條件下或在標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下(例如在存在諸如四(三苯基膦)鈀(0)的鈀(0)催化劑和堿(例如碳酸氫鹽或碳酸鹽堿)的情況下)或在標(biāo)準(zhǔn)根岸條件下(例如在存在諸如四(三苯基膦)鈀(0)的鈀(0)催化劑的情況下)與雜環(huán)鹵化物(v)(X1為鹵基)偶合,得到經(jīng)保護(hù)的衍生物(iii),所述經(jīng)保護(hù)的衍生物可脫除保護(hù)以產(chǎn)生本發(fā)明化合物。

流程I

可如流程II中所示來制備本發(fā)明化合物??捎弥T如N-氯丁二酰亞胺、N-溴丁二酰亞胺、Br2或N-碘丁二酰亞胺的適合試劑將硝基苯酚(i)鹵化,得到鹵化物,其中X1=Cl、Br或I,且隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如Fe或Zn)下還原硝基可得到氨基中間物(ii)。使用標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件用X2C(=O)C(R1R2)-Br(iii)(其中X2為C1-4烷氧基,諸如乙氧基)對(ii)進(jìn)行烷基化可得到醚,可使所述醚原地或在加熱后環(huán)化,獲得二環(huán)衍生物(iv)?;蛘撸跇?biāo)準(zhǔn)?;瘲l件下用BrC=OCR1R2-Br(iii)對胺(ii)進(jìn)行?;傻玫锦0罚墒顾鲺0吩鼗蛟诩訜岷蟓h(huán)化,獲得二環(huán)衍生物(iv)。在任選地進(jìn)行N-烷基化步驟以引入R3之后,可使化合物(iv)與中間物(v)(其中M為硼酸、硼酸酯或適當(dāng)經(jīng)取代的金屬,諸如Sn(Bu)4或Zn)在如上文所提及的標(biāo)準(zhǔn)鈴木條件或標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下偶合,得到經(jīng)保護(hù)的衍生物(vi)?;蛘?,可在形成衍生物(vi)之后經(jīng)由烷基化引入R3。舉例來說,可通過與R3-X1(其中X1=鹵基(Br、Cl或I))和堿(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)反應(yīng)對吡啶酮(vi)進(jìn)行烷基化,且隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如用于脫除甲苯磺?;Wo(hù)的NaOH和用于脫除SEM保護(hù)的TFA)下脫除保護(hù),獲得本發(fā)明化合物(vii)。

任選地,用諸如硼烷的還原劑還原(iv)的羰基,隨后用R3-X1和堿進(jìn)行烷基化可得到本發(fā)明化合物(ix)??墒惯@些化合物與(v)在標(biāo)準(zhǔn)鈴木條件或標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下偶合,得到經(jīng)保護(hù)的衍生物,隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫除保護(hù)基,獲得本發(fā)明化合物(viii)。

流程II

可如流程III中所示來形成本發(fā)明化合物??捎弥T如N-氯丁二酰亞胺、N-溴丁二酰亞胺或Br2或N-碘丁二酰亞胺的適合試劑對硝基化合物(i)進(jìn)行鹵化,得到鹵化物,其中X1=Cl、Br或I。硝基鹵化物(ii)與諸如RO2CCR1R2-Y1(其中R為C1-4烷基且Y1為OH或NR10)的酯(iii)反應(yīng)可得到硝基中間物衍生物,在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如Fe或Zn)下還原硝基后可得到相應(yīng)胺,隨后可原地或在加熱后進(jìn)行環(huán)化,得到二環(huán)衍生物(iv)??墒够衔?iv)與中間物(v)(其中M為硼酸、硼酸酯或適當(dāng)經(jīng)取代的金屬,諸如Sn(Bu)4或Zn)在標(biāo)準(zhǔn)鈴木條件或標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下偶合,得到經(jīng)保護(hù)的衍生物(vi)??赏ㄟ^與R3-X1(其中X1=Br、Cl或I)和諸如三乙胺、NaH或Na2CO3的堿反應(yīng)對吡啶酮(vi)進(jìn)行烷基化。隨后可在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫除保護(hù)基,得到本發(fā)明化合物(vii)。

任選地,可首先用R3-X1對化合物(iv)進(jìn)行烷基化,隨后在標(biāo)準(zhǔn)鈴木條件或標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下與(v)偶合,得到經(jīng)保護(hù)的衍生物(vi)。隨后可在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫除保護(hù)基,得到本發(fā)明化合物(vii)。用諸如甲硼烷的還原劑還原(vii)的羰基可得到本發(fā)明化合物(viii)。

流程III

可如流程IV中所示制備用于制造本發(fā)明化合物的中間物。可用Rb4X1(其中X1=Br、Cl或I)和堿(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)對硫代苯酚(i)進(jìn)行烷基化,得到硫醚,可用諸如mCPBA或H2O2或雙氧環(huán)乙烷的適合試劑將其氧化,得到亞砜,可用諸如mCPBA或H2O2或雙氧環(huán)乙烷的氧化劑進(jìn)一步氧化,得到砜(ii)??稍跇?biāo)準(zhǔn)條件(例如HNO3,有或無Fe或H2SO4催化劑)下對砜(ii)進(jìn)行硝化,得到硝基苯酚(iii)??墒褂昧鞒蘄I中所描述的方法由中間物(iii)合成本發(fā)明化合物。

流程IV

可如流程V中所示來制備本發(fā)明化合物??捎眠m合試劑(例如LiBH4或甲硼烷)還原氰基苯酚(i),得到胺(ii),可在標(biāo)準(zhǔn)條件下對其進(jìn)行?;?、芳基化或烷基化?;蛘撸捎弥T如DIBAL的還原劑將氰基苯酚(i)還原成醛(v),且隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如,NaCNBH4、HNRR,其中各R獨(dú)立地為例如C1-6烷基、-C(=O)(C1-6烷基)、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或其經(jīng)取代的衍生物及其類似物)下還原胺化,得到氨基衍生物(iii)。還可在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如,具有式R-MgX1(X1=鹵基)的格氏試劑)下對醛(v)進(jìn)行烷基化,得到醇(vi),可將其轉(zhuǎn)化成諸如甲磺酸酯的離去基,且用胺HNRR置換,得到衍生物(iii)。另外,可使氰基苯酚(i)水解成其羧酸(iv),且隨后使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶合劑(例如,HBTU、HATU或EDC)與胺HNRR偶合,得到酰胺(vii)??墒褂昧鞒蘄I中所描述的方法由這些硝基苯酚衍生物(i-vii)合成本發(fā)明化合物。

流程V

可如流程VI中所示來制備本發(fā)明化合物??墒果u化物衍生物(i)與M-R5(其中M為硼酸、硼酸酯或適當(dāng)經(jīng)取代的金屬,諸如Sn(Bu)4或Zn-R5)在標(biāo)準(zhǔn)鈴木條件或標(biāo)準(zhǔn)斯蒂爾條件下偶合,得到衍生物(ii)。M-R5還可為含胺的雜環(huán)(其中M為H且連接于雜環(huán)R5的胺氮),通過與堿一起或在布赫瓦爾德/哈特維希條件下(例如在存在諸如四(三苯基膦)鈀(0)的鈀(0)催化劑和堿(例如醇鹽堿)的情況下)加熱與鹵化物(i)偶合,得到衍生物(ii)??墒褂昧鞒蘄I中所描述的方法由中間物(ii)合成本發(fā)明化合物。

流程VI

可如流程VII中所示制造用于制備本發(fā)明化合物的中間物。可使吡啶基衍生物(i)與1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺反應(yīng),得到烯烴(ii)。在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如Fe或Zn)下還原硝基得到氨基化合物,可使其原地或在加熱后環(huán)化,獲得二環(huán)衍生物(iii)??稍跇?biāo)準(zhǔn)條件(例如甲苯磺酰氯或SEM-Cl)下用適合保護(hù)基P保護(hù)(iii)的氨基,其中舉例來說,P為甲苯磺?;騍EM,得到經(jīng)保護(hù)的雜環(huán)(iv)。醚的酸水解和在標(biāo)準(zhǔn)條件下用R7-X1(其中X1=鹵基)和堿(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)對酰胺進(jìn)行烷基化可獲得吡啶酮(v)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下將(v)的溴化物轉(zhuǎn)化成金屬(例如M為B(OR)2、SnR3、Zn)可得到中間物(vi)??墒褂昧鞒蘄-III中所描述的方法由(vi)合成本發(fā)明化合物。(另參見WO2013/097601,第92頁)。

流程VII

可如流程VIII中所示制造用于制備本發(fā)明化合物的中間物。可在標(biāo)準(zhǔn)條件下用R7-X1(其中X1=Br、Cl或I)和堿(諸如三乙胺、NaH或Na2CO3)對吡啶基衍生物(i)進(jìn)行烷基化,得到吡啶酮(ii)。在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如Fe或Zn)下還原(ii)的硝基可得到氨基化合物,其在與亞硝酸戊酯反應(yīng)后可原地或在加熱后環(huán)化,獲得二環(huán)衍生物(iv)。可在標(biāo)準(zhǔn)條件(例如甲苯磺酰氯或SEM-Cl)下用適合保護(hù)基保護(hù)雜環(huán)胺(iv),得到經(jīng)保護(hù)的雜環(huán)(v)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下將(v)的溴化物轉(zhuǎn)化成金屬M(fèi)(例如M為B(OR)2、SnR3、Zn)可得到中間物(vi)??墒褂昧鞒蘄-III中所描述的方法由中間物(vi)合成本發(fā)明化合物。(另參見WO 2013/097601,第92頁)。

流程VIII

對于特定化合物的合成,可對上述通用方案進(jìn)行修改。舉例來說,可對產(chǎn)物或中間物進(jìn)行修飾以引入特定官能基?;蛘?,可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法在總合成的任何步驟修飾取代基,例如,如以下文獻(xiàn)所描述:Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations(Wiley,1999);和Katritzky等人(編),Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon Press 1996)。

本文中未描述其合成的起始材料、試劑和中間物是購自市面,為文獻(xiàn)中已知的,或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解,所描述的方法并非可合成本發(fā)明化合物的唯一手段,且許多合成有機(jī)反應(yīng)可用于合成本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉如何選擇和實(shí)現(xiàn)適當(dāng)合成途徑??赏ㄟ^參考文獻(xiàn)來確定起始材料、中間物和產(chǎn)物的適合合成方法,包括諸如以下的參考文獻(xiàn)來源:Advances in Heterocyclic Chemistry,第1-107卷(Elsevier,1963-2012);Journal of Heterocyclic Chemistry第1-49卷(Journal of Heterocyclic Chemistry,1964-2012);Carreira等人(編),Science of Synthesis,第1-48卷(2001-2010)和知識更新KU2010/1-4、2011/1-4、2012/1-2(Thieme,2001-2012);Katritzky等人(編),Comprehensive Organic Functional Group Transformations,(Pergamon Press,1996);Katritzky等人(編),Comprehensive Organic Functional Group Transformations II(Elsevier,第2版,2004);Katritzky等人(編),Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984);Katritzky等人,Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996);Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第6版(Wiley,2007);Trost等人(編),Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。

使用方法

本發(fā)明化合物為BET蛋白抑制劑,且因而適用于治療與BET蛋白活性相關(guān)的疾病和病癥。對于本文中所描述的用途,可使用任何本發(fā)明化合物,包括其任何實(shí)施方案。

本發(fā)明化合物可抑制BET蛋白BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t中的一種或多種。在一些實(shí)施方案中,相對于另一種BET蛋白,本發(fā)明化合物選擇性地抑制一種或多種BET蛋白?!斑x擇性”意謂與諸如另一BET蛋白的參考相比,所述化合物分別以較大親和力或效能結(jié)合或抑制BET蛋白。舉例來說,相對于BRD3、BRD4和BRD-t,所述化合物可對BRD2具有選擇性;相對于BRD2、BRD4和BRD-t,對BRD3具有選擇性;相對于BRD2、BRD3和BRD-t,對BRD4具有選擇性;或相對于BRD2、BRD3和BRD4,對BRD-t具有選擇性。在一些實(shí)施方案中,所述化合物抑制兩種或更多種BET蛋白或所有BET蛋白。一般而言,選擇性可為至少約5倍、至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。

本發(fā)明化合物因此適用于治療BET蛋白介導(dǎo)的病癥。術(shù)語“BET介導(dǎo)”是指諸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRD-t的BET蛋白中的一種或多種或其突變體起作用或疾病或病狀與一種或多種BET蛋白的表達(dá)或活性相關(guān)的任何疾病或病狀。因此本發(fā)明化合物可用于治療已知諸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRD-t的BET蛋白或其突變體起作用的疾病和病狀或減輕其嚴(yán)重程度。

可使用本發(fā)明化合物治療的疾病和病狀包括但不限于癌癥和其它增殖性病癥、自體免疫性疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、敗血癥和病毒感染。所述疾病可通過向需要治療的個體(例如患者)施用治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其任何實(shí)施方案或其藥物組合物加以治療。本公開還提供本發(fā)明化合物或其任何實(shí)施方案或其藥物組合物,其是用于治療BET介導(dǎo)的疾病或病癥。還提供本發(fā)明化合物或其任何實(shí)施方案或其藥物組合物的用途,其是用于制造用以治療BET介導(dǎo)的疾病或病癥的藥劑。

可用本發(fā)明化合物治療的疾病包括癌癥。癌癥可包括但不限于腎上腺癌、腺泡細(xì)胞癌、聽神經(jīng)瘤、肢端小痣性黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜曙紅性白血病、急性類紅細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、急性巨核母細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞性白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺瘤樣牙原性腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織贅瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK細(xì)胞白血病、AIDS相關(guān)淋巴瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟部分肉瘤、釉母細(xì)胞纖維瘤、退行性大細(xì)胞淋巴瘤、退行性甲狀腺癌、血管免疫胚細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、非典型畸胎樣桿狀腫瘤、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞前淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、基底細(xì)胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細(xì)胞瘤、骨癌、布倫納氏腫瘤、布朗氏腫瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳癌、腦癌、癌瘤、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、牙骨質(zhì)瘤、脊髓肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、腎透明細(xì)胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、德戈斯氏病、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤、無性細(xì)胞瘤、胚胎癌、內(nèi)分泌腺贅瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤、食道癌、胎內(nèi)胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、胃腸癌、生殖細(xì)胞腫瘤、妊娠期絨毛膜癌、巨細(xì)胞纖維母細(xì)胞瘤、骨巨細(xì)胞腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、大腦膠質(zhì)瘤病、升糖素瘤、性腺母細(xì)胞瘤、粒膜細(xì)胞瘤、兩性胚細(xì)胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細(xì)胞白血病、血管母細(xì)胞瘤、頭頸癌、血管外皮瘤、血液學(xué)惡性病、肝母細(xì)胞瘤、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性小痣、致命性中線癌、白血病、萊氏細(xì)胞腫瘤、脂肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘腫瘤、惡性蠑螈腫瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、肥大細(xì)胞白血病、縱隔生殖細(xì)胞腫瘤、胸部髓性癌、骨髓甲狀腺癌、髓母細(xì)胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、梅克爾細(xì)胞癌、間皮瘤、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、混合型苗勒腫瘤、粘質(zhì)腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、肌肉組織贅瘤、蕈樣真菌病、粘液樣脂肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)瘤、結(jié)節(jié)性黑素瘤、眼癌、寡突星形細(xì)胞瘤、寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、嗜酸性腺瘤、視神經(jīng)鞘腦膜瘤、視神經(jīng)腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特腫瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經(jīng)節(jié)瘤、松果體母細(xì)胞瘤、松果體細(xì)胞瘤、垂體細(xì)胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、多胚瘤、前體T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、原發(fā)性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、腎細(xì)胞癌、腎髓性癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、里克特氏轉(zhuǎn)型、直腸癌、肉瘤、施萬瘤病、精原細(xì)胞瘤、塞氏細(xì)胞腫瘤、性索腺基質(zhì)腫瘤、印戒細(xì)胞癌、皮膚癌、小藍(lán)圓細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜肉瘤、塞札瑞氏病、小腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、T細(xì)胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、移行性細(xì)胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宮癌、疣狀癌、視路神經(jīng)膠質(zhì)瘤、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥、沃辛氏腫瘤和維爾姆斯瘤。在一些實(shí)施方案中,癌癥可為腺癌、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤、膀胱癌、母細(xì)胞瘤、骨癌、乳癌、腦癌、癌瘤、脊髓肉瘤、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、胃腸癌、多形性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膽囊癌、胃癌、頭頸癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腸癌、腎癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、眼癌、視神經(jīng)腫瘤、口腔癌、卵巢癌、垂體腫瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腎細(xì)胞癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、脊髓腫瘤、小腸癌、胃癌、T細(xì)胞淋巴瘤、睪丸癌、甲狀腺癌、咽喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宮癌、陰道癌或維爾姆斯瘤。

在一些實(shí)施方案中,癌癥為血液學(xué)癌癥。

在一些實(shí)施方案中,癌癥為多發(fā)性骨髓瘤、急性骨髓性白血病(AML)或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。

可使用本發(fā)明化合物治療的疾病還包括MYC依賴性癌癥,其中所述癌癥與myc RNA表達(dá)或MYC蛋白表達(dá)中的至少一者相關(guān)??赏ㄟ^測定癌組織或細(xì)胞中的myc RNA表達(dá)或MYC蛋白表達(dá)來確定患者以便進(jìn)行此種治療。

可用本發(fā)明化合物治療的疾病還包括非癌性增殖性病癥。可治療的增殖性病癥的實(shí)例包括但不限于良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦和脊髓腫瘤、眼瞼和眼眶腫瘤、肉芽瘤、脂瘤、腦膜瘤、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤、鼻息肉、垂體瘤、泌乳素瘤、假性腦瘤、皮脂溢性角化癥、胃息肉、甲狀腺節(jié)結(jié)、胰臟膀胱贅瘤、血管瘤、聲帶節(jié)結(jié)、息肉和囊腫、卡斯特曼病、慢性藏毛病、皮膚纖維瘤、毛發(fā)囊腫、膿性肉芽腫和青少年息肉綜合征。

可用本發(fā)明化合物治療的疾病和病狀還包括慢性自體免疫性和炎性病狀??芍委煹淖泽w免疫性和炎性病狀的實(shí)例包括急性、超急性或慢性移植器官排斥、急性痛風(fēng)、急性炎性反應(yīng)(諸如急性呼吸窘迫綜合征和局部缺血/再灌注損傷)、阿狄森氏病、無γ球蛋白血癥、過敏性鼻炎、過敏反應(yīng)、脫發(fā)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、闌尾炎、動脈粥樣硬化、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮炎、自體免疫性脫發(fā)、自體免疫性溶血性和血小板減少性狀態(tài)、自體免疫性垂體機(jī)能減退、自體免疫性多腺性疾病、白塞氏病、大皰性皮膚病、膽囊炎、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、退化性關(guān)節(jié)疾病、抑郁、皮炎、皮肌炎、濕疹、腸炎、腦炎、胃炎、腎小球腎炎、巨細(xì)胞性動脈炎、古德帕斯徹氏綜合征、格林-巴利綜合征、齒齦炎、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、肝炎、垂體炎、炎性腸病(克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、炎性盆腔病、過敏性腸綜合征、川崎氏病、LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素性休克、腦膜炎、多發(fā)性硬化、心肌炎、重癥肌無力、蕈樣真菌病、肌炎、腎炎、骨髓炎、胰腺炎、帕金森氏病、心包炎、惡性貧血、肺炎、原發(fā)性膽汁性硬化性膽管炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動脈炎、銀屑病、視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、硬皮瘤、硬皮病、竇炎、休格倫氏病、敗血癥、敗血性休克、曬斑、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、組織移植排斥、甲狀腺炎、I型糖尿病、高安氏動脈炎、尿道炎、葡萄膜炎、血管炎、血管炎(包括巨細(xì)胞性動脈炎)、涉及器官的血管炎(諸如腎小球腎炎)、白斑病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥和韋格納肉芽腫。

可用本發(fā)明化合物治療的疾病和病狀還包括涉及對細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲或其毒素感染的炎性反應(yīng)的疾病和病狀,諸如敗血癥、敗血癥綜合征、敗血性休克、內(nèi)毒素血癥、系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、多器官官能障礙綜合征、中毒性休克綜合征、急性肺損傷、ARDS(成人呼吸窘迫綜合征)、急性腎衰竭、暴發(fā)型肝炎、燒傷、急性胰炎、手術(shù)后綜合征、結(jié)節(jié)病、赫克斯海默反應(yīng)、腦炎、脊髓炎、腦膜炎、瘧疾、與諸如流感、帶狀皰疹、單純性皰疹和冠狀病毒的病毒感染相關(guān)的SIRS。

可用本發(fā)明化合物治療的其它疾病包括病毒感染??芍委煹牟《靖腥镜膶?shí)例包括愛-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、皰疹病毒、人免疫缺陷病毒、人乳頭狀瘤病毒、腺病毒、痘病毒和其它基于游離體的DNA病毒。所述化合物因此可用于治療諸如單純性皰疹感染和再活化、唇皰疹、帶狀皰疹感染和再活化、水痘、帶狀皰疹、人乳頭狀瘤病毒、子宮頸瘤形成、腺病毒感染的疾病和病狀,包括急性呼吸道疾病和痘病毒感染,諸如牛痘和天花和非洲豬瘟病毒。在一個特定實(shí)施方案中,指示本發(fā)明化合物用于治療皮膚或子宮頸上皮的人乳頭狀瘤病毒感染。

可用本發(fā)明化合物治療的疾病和病狀還包括與局部缺血-再灌注損傷相關(guān)的病狀。此種病狀的實(shí)例包括但不限于諸如心肌梗死、腦血管局部缺血(中風(fēng))、急性冠狀動脈綜合征、腎再灌注損傷、器官移植、冠狀動脈旁路移植、心肺旁路程序和肺、腎、肝、胃腸或周圍肢栓塞的病狀。

本發(fā)明化合物還適用于經(jīng)由調(diào)節(jié)APO-A1來治療脂類代謝病癥,諸如高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化和阿茲海默氏病。

本發(fā)明化合物還適用于治療纖維化病狀,諸如特發(fā)性肺纖維化、腎纖維化、手術(shù)后狹窄、瘢痕瘤形成、硬皮病和心臟纖維化。

本發(fā)明化合物還可用于治療眼科適應(yīng)癥,諸如干眼癥。

本發(fā)明化合物還可用于治療心臟病,諸如心臟衰竭。

如本文中所使用,術(shù)語“接觸”是指在活體外系統(tǒng)或活體內(nèi)系統(tǒng)中使所指示的部分在一起。舉例來說,使BET蛋白與本發(fā)明化合物“接觸”包括向具有BET蛋白的個體或患者(諸如人)施用本發(fā)明化合物,以及例如將本發(fā)明化合物引入含有含BET蛋白的細(xì)胞制劑或純化制劑的樣品中。

如本文中所使用,術(shù)語“個體”或“患者”可互換使用,其是指任何動物,包括哺乳動物,優(yōu)選為小鼠、大鼠、其它嚙齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物,且最優(yōu)選為人。

如本文中所使用,詞組“治療有效量”是指在組織、系統(tǒng)、動物、個體或人中引發(fā)研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物劑的量。

如本文中所使用,術(shù)語“治療”或“處理”是指抑制疾??;例如在正經(jīng)歷或呈現(xiàn)疾病、病狀或病癥的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個體中抑制疾病、病狀或病癥(即,阻止病理學(xué)和/或癥狀學(xué)進(jìn)一步發(fā)展)或改善疾?。焕缭谡?jīng)歷或呈現(xiàn)疾病、病狀或病癥的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個體中改善疾病、病狀或病癥(即,逆轉(zhuǎn)病理學(xué)和/或癥狀學(xué)),諸如降低疾病的嚴(yán)重程度。

如本文中所使用,術(shù)語“預(yù)防”是指預(yù)防疾??;例如在可能易感染疾病、病狀或病癥但尚未經(jīng)歷或呈現(xiàn)疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的個體中預(yù)防疾病、病狀或病癥。

組合療法

本發(fā)明化合物可用于組合治療,其中本發(fā)明化合物是連同諸如施用一種或多種其它治療劑的其它治療一起施用。其它治療劑典型地為正常情況下用于治療欲治療的特定病狀的那些治療劑。其它治療劑可包括例如用于治療BET蛋白相關(guān)疾病、病癥或病狀的化學(xué)治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑,以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK和JAK激酶抑制劑。可同時或依序向患者施用一種或多種其它藥物劑。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物可與靶向表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的治療劑組合使用。表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的實(shí)例包括組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙?;?、組蛋白乙?;负虳NA甲基轉(zhuǎn)移酶。組蛋白去乙酰基酶抑制劑包括例如伏立諾他(vorinostat)。

為了治療癌癥和其它增殖性疾病,本發(fā)明化合物可與化學(xué)治療劑或其它抗增殖劑組合使用。本發(fā)明化合物還可與諸如手術(shù)或放射療法(例如γ輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近程放射療法和系統(tǒng)性放射性同位素)的醫(yī)學(xué)療法組合使用。適合的化學(xué)治療劑的實(shí)例包括以下各項(xiàng)中的任一項(xiàng):阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、蓓薩羅丁(bexarotene)、博來霉素(bleomycin)、硼替佐必(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈用白消安、口服白消安、二甲睪酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)爾巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達(dá)替肝素鈉(dalteparin sodium)、達(dá)沙替尼(dasatinib)、道諾霉素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-2(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多烯紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌氮芥(estramustine)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、依托泊苷(etoposide)、依西斯坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟脲苷(floxuridine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸組氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達(dá)比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲酰四氫葉酸(leucovorin)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋四咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、氨甲蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂霉素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、光輝霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲霉素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、馬來酸舒尼替尼、他莫西芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內(nèi)酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、拓樸替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他和唑來膦酸鹽(zoledronate)。

為了治療癌癥和其它增殖性疾病,本發(fā)明化合物可與魯索替尼組合使用。

為了治療自體免疫性或炎性病狀,本發(fā)明化合物可與諸如曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松、氟輕松、可體松、潑尼松龍或氟甲隆(flumetholone)的皮質(zhì)類固醇組合施用。

為了治療自體免疫性或炎性病狀,本發(fā)明化合物可與諸如醋酸氟輕松利美索龍(AL-2178、Vexol、Alcon)或環(huán)孢霉素的免疫抑制劑組合施用。

為了治療自體免疫性或炎性病狀,本發(fā)明化合物可與選自以下的一種或多種其它藥劑組合施用:DehydrexTM(Holles Labs)、Civamide(Opko)、透明質(zhì)酸鈉(Vismed,Lantibio/TRB Chemedia)、環(huán)孢霉素(ST-603,Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睪酮,Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特鈉(ecabet sodium)(Senju-Ista)、吉法酯(gefarnate)(Santen)、15-(s)-羥基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西維美林(cevilemine)、強(qiáng)力霉素(ALTY-0501,Alacrity)、米諾環(huán)素、iDestrinTM(NP50301,Nascent Pharmaceuticals)、環(huán)孢霉素A(Nova22007,Novagali)、氧四環(huán)素(耐久霉素,MOLI1901,Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羥基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-氧雜環(huán)戊烷-2-氨甲?;?,Can-Fite Biopharma)、伏環(huán)孢素(voclosporin)(LX212或LX214,Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成消退素類似物,Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、利格列酮(rivoglitazone)(DE011,Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、催淚蛋白(Lacritin)(Senju)、瑞巴匹特(rebamipide)(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania和Temple University)、毛果蕓香堿、他克莫司、吡美莫司(pimecrolimus)(AMS981,Novartis)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、利妥昔單抗、地夸磷索四鈉(diquafosol tetrasodium)(INS365,Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脫氫表雄甾酮、阿那白滯素(anakinra)、依法利珠單抗(efalizumab)、霉酚酸鈉(mycophenolate sodium)、依那西普(etanercept)羥氯奎、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙利度胺。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物可與選自以下的一種或多種藥劑組合施用:抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、麻醉劑、消炎劑(包括類固醇消炎劑和非類固醇消炎劑)和抗過敏劑。適合的藥劑的實(shí)例包括氨基糖苷,諸如阿米卡星(amikacin)、慶大霉素(gentamycin)、托普霉素(tobramycin)、鏈霉素(streptomycin)、奈替霉素(netilmycin)和卡那霉素(kanamycin);氟喹諾酮,諸如賽普沙辛、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和依諾沙星;萘啶;磺酰胺;多粘菌素;氯霉素;新霉素;巴龍霉素;甲磺酸粘菌素;桿菌肽;萬古霉素;四環(huán)素;利福平和其衍生物(“利福平類”);環(huán)絲氨酸;β-內(nèi)酰胺;頭孢菌素;兩性霉素;氟康唑;氟胞嘧啶;納他霉素;霉康唑;酮康唑;皮質(zhì)類固醇;雙氯芬酸;氟比洛芬;酮咯酸;舒洛芬;色甘酸;洛度沙胺;左卡巴司?。惠吝蜻?;安他唑啉;非尼拉敏;或氮雜內(nèi)酯類抗生素。

還可與所提供的化合物組合的一種或多種藥劑的其它實(shí)例包括:針對阿茲海默氏病的治療諸如多奈哌齊(donepezil)和利斯的明(rivastigmine);針對帕金森氏病的治療,諸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環(huán)肽、培高利特、三己芬迪和金剛烷胺;用于治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑,諸如β干擾素(例如和)、醋酸格拉替雷和米托蒽醌;針對哮喘的治療,諸如舒喘寧和孟魯司特;用于治療精神分裂癥的藥劑,諸如再普樂(zyprexa)、利司培酮(risperdal)、思樂康(seroquel)和氟哌丁苯;消炎劑,諸如皮質(zhì)類固醇,諸如地塞米松或潑尼松、TNF阻斷劑、IL-1RA、咪唑硫嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶;免疫調(diào)節(jié)劑,包括免疫抑制劑,諸如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、咪唑硫嘌呤和柳氮磺胺吡啶;神經(jīng)營養(yǎng)因子,諸如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑或抗帕金森病劑;用于治療心血管疾病的藥劑,諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或他??;用于治療肝病的藥劑,諸如皮質(zhì)類固醇、消膽胺、干擾素和抗病毒劑;用于治療血液病癥的藥劑,諸如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑或生長因子;或用于治療免疫缺陷病癥的藥劑,諸如γ球蛋白。

在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明化合物是與JAK激酶抑制劑(例如魯索替尼、托法替尼、巴瑞克替尼、CYT387、GLPG0634、來他替尼、帕克利替尼、TG101348或JAK1選擇性抑制劑)、Pim激酶抑制劑(包括PIM1、PIM2和PIM3中的一個或多個的抑制劑)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性抑制劑和廣譜PI3K抑制劑)、MEK抑制劑、周期素依賴性激酶抑制劑、b-RAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米、卡非佐米)、HDAC抑制劑(例如帕比司他、伏立諾他)、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、地塞米松、美法侖或免疫調(diào)節(jié)劑(例如來那度胺、泊馬度胺)組合施用。

制劑、劑型和施用

當(dāng)用作藥物時,本發(fā)明化合物可呈藥物組合物形式施用。這些組合物可用藥物技術(shù)中眾所周知的方式制備,且可通過多種途徑施用,取決于局部治療或全身治療和欲治療的區(qū)域。施用可為局部(包括經(jīng)皮、經(jīng)表皮、經(jīng)眼和經(jīng)粘膜,包括經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)陰道和經(jīng)直腸遞送)、經(jīng)肺(例如通過吸入或吹入粉劑或氣霧劑,包括通過噴霧器;經(jīng)氣管內(nèi)或經(jīng)鼻內(nèi))、經(jīng)口或非經(jīng)腸。非經(jīng)腸施用包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)或注射或輸注;或顱內(nèi)(例如鞘內(nèi))或心室內(nèi)施用。非經(jīng)腸施用可呈單次推注劑量形式,或可例如通過連續(xù)灌注泵。用于局部施用的藥物組合物和制劑可包括經(jīng)皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體和粉劑。常規(guī)藥物載體、水溶液、粉劑或油性基質(zhì)、增稠劑及其類似物可為必需的或合乎需要的。

本發(fā)明還包括含有作為活性成分的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(賦形劑)的組合的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中,所述組合物適合于局部施用。在制造本發(fā)明的組合物時,典型地將活性成分與賦形劑混合,通過賦形劑稀釋或囊封于例如呈膠囊、藥囊、紙張或其它容器形式的載體內(nèi)。當(dāng)賦形劑充當(dāng)稀釋劑時,其可為固體、半固體或液體材料,其充當(dāng)活性成分的媒介物、載體或介質(zhì)。因而,所述組合物可呈片劑、丸劑、粉劑、糖丸、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處于液體介質(zhì)中)、例如含多達(dá)10重量%活性化合物的軟膏、軟膠囊和硬膠囊、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝粉劑形式。

在制備制劑時,可研磨活性化合物以提供適當(dāng)粒度,隨后與其它成分組合。如果活性化合物基本上不可溶,則其可研磨至小于200目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水,則可通過研磨以便在制劑中提供基本上均勻分布來調(diào)節(jié)粒度,例如約40目。

本發(fā)明化合物可使用諸如濕磨的已知研磨程序進(jìn)行研磨,以獲得適合于片劑形成和其它制劑類型的粒度。本發(fā)明化合物的精細(xì)分散(納米微粒)制劑可通過本領(lǐng)域中已知的方法來制備,例如,參見國際申請第WO 2002/000196號。

適合的賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。所述制劑可另外包含:潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油;潤濕劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑,諸如苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯;甜味劑;和調(diào)味劑??膳渲票景l(fā)明的組合物以便在通過使用本領(lǐng)域中已知的程序施用患者之后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。

所述組合物可經(jīng)配制而呈單位劑量形式,各劑量含有約5至約1,000mg(1g),更通常含有約100mg至約500mg活性成分。術(shù)語“單位劑量形式”是指適合作為用于人類個體和其它哺乳動物的單位劑量的物理離散單元,各單元含有經(jīng)計算能產(chǎn)生所要治療效果且與適合的藥物賦形劑締合的預(yù)定量的活性材料。

活性化合物在較寬劑量范圍內(nèi)可為有效的且一般以藥學(xué)上有效的量施用。然而應(yīng)理解,實(shí)際上施用的化合物的量通常將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情形(包括欲治療的病狀、所選施用途徑、所施用的實(shí)際化合物、個別患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度和其類似因素)來確定。

為了制備諸如片劑的固體組合物,將主要活性成分與藥物賦形劑混合,以形成含有本發(fā)明化合物的均質(zhì)混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提及這些預(yù)配制組合物為均質(zhì)時,活性成分典型地均勻分散于整個組合物中,使得所述組合物可容易地再分成同樣有效的單位劑型,諸如片劑、丸劑和膠囊劑。隨后將此固體預(yù)制劑再分成含有例如約0.1至約1000mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。

本發(fā)明的片劑或丸劑可經(jīng)涂布或以其它方式混配以提供能獲得延長作用時間優(yōu)勢的劑型。舉例來說,片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分,后者呈處于前者上的封套形式。所述兩種組分可由腸衣層隔開,所述腸衣層用于在胃中抵抗崩解且允許內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用于此類腸衣層或包衣層,此類材料包括許多聚合酸和聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的材料的混合物。

可摻入本發(fā)明的化合物和組合物以便經(jīng)口或通過注射施用的液體形式包括水溶液、適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水或油懸浮液和含諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的可食用油以及酏劑和類似藥物媒介物的調(diào)味乳液。

用于吸入或吹入的組合物包括處于藥學(xué)上可接受的水性溶劑或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液和粉末。液體或固體組合物可含有如上文所描述的適合的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實(shí)施方案中,所述組合物是通過經(jīng)口或經(jīng)鼻呼吸途徑施用以達(dá)成局部或全身效應(yīng)。組合物可利用惰性氣體進(jìn)行霧化。霧化的溶液可由霧化裝置直接呼吸,或霧化裝置可連接于面罩幕或間歇性正壓呼吸機(jī)。溶液、懸浮液或粉劑組合物可從以適當(dāng)方式遞送制劑的裝置經(jīng)口或經(jīng)鼻施用。

局部制劑可含有一種或多種常規(guī)載體。在一些實(shí)施方案中,軟膏可含有水和選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物的一種或多種疏水性載體。乳膏的載體組合物可基于水與甘油和一種或多種其它組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯和鯨蠟基硬脂醇)的組合。凝膠可使用適當(dāng)?shù)嘏c諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物的其它組分組合的異丙醇和水來配制。在一些實(shí)施方案中,局部制劑含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5重量%本發(fā)明化合物。局部制劑可適當(dāng)?shù)胤庋b于管中,例如,100g,其任選地附帶關(guān)于治療所選適應(yīng)癥(例如銀屑病或其它皮膚病狀)的說明書。

施用患者的化合物或組合物的量將取決于施用何物、施用目的(諸如預(yù)防或治療)、患者狀態(tài)、施用方式及其類似因素。在治療性應(yīng)用中,可施用已罹患疾病的患者的組合物的量足以治愈或至少部分阻遏所述疾病及其并發(fā)癥的癥狀。有效劑量將取決于所治療的疾病病狀以及由護(hù)理醫(yī)師視諸如疾病嚴(yán)重程度、患者的年齡、體重和一般狀況及其類似因素的因素而作出的判斷。

施用患者的組合物可呈上述藥物組合物形式。這些組合物可通過常規(guī)滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌,或可進(jìn)行無菌過濾。水溶液可經(jīng)封裝以供依原樣使用,或經(jīng)凍干,凍干制劑可在施用前與無菌水性載體組合?;衔镏苿┑膒H值典型地將介于3與11之間,更優(yōu)選為5至9且最優(yōu)選為7至8。應(yīng)理解,使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將形成藥物鹽。

本發(fā)明化合物的治療劑量可根據(jù)例如進(jìn)行治療的特定用途、施用化合物的方式、患者的健康狀況和病狀以及處方醫(yī)師的判斷而變化。本發(fā)明化合物在藥物組合物中的比例或濃度可視許多因素而變化,包括劑量、化學(xué)特征(例如疏水性)和施用途徑。舉例來說,本發(fā)明化合物可以含有約0.1至約10%w/v化合物的水性生理學(xué)緩沖溶液形式提供以用于非經(jīng)腸施用。一些典型劑量范圍為每日約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實(shí)施方案中,劑量范圍為每日約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能取決于諸如疾病或病癥的類型和進(jìn)展程度、特定患者的總體健康狀態(tài)、所選化合物的相對生物學(xué)效力、賦形劑的配方及其施用途徑的變數(shù)。有效劑量可由得自于活體外或動物模型測試系統(tǒng)的劑量反應(yīng)曲線外推。

本發(fā)明的組合物可還包括一種或多種其它藥物劑,諸如化學(xué)治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑,其實(shí)例列于上文中。

經(jīng)標(biāo)記的化合物和分析方法

本發(fā)明的另一方面涉及不僅適用于成像技術(shù)而且適用于活體外和活體內(nèi)檢定的經(jīng)標(biāo)記的本發(fā)明化合物(經(jīng)放射標(biāo)記、熒光標(biāo)記等),其是用于對組織樣品(包括人)中的BET蛋白進(jìn)行定位和定量,和用于通過抑制經(jīng)標(biāo)記化合物的結(jié)合來鑒別BET蛋白。因此,本發(fā)明包括含有所述經(jīng)標(biāo)記化合物的BET蛋白檢定。

本發(fā)明還包括經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。經(jīng)“同位素”或“放射標(biāo)記”的化合物為本發(fā)明化合物,其中一個或多個原子由原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中典型地發(fā)現(xiàn)(即,天然存在)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子置換或取代??蓳饺氡景l(fā)明化合物中的適合放射性核素包括但不限于3H(也寫作T,即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入本發(fā)明的經(jīng)放射性標(biāo)記的化合物中的放射性核素將取決于所述經(jīng)放射性標(biāo)記的化合物的特定應(yīng)用。舉例來說,對于活體外BET蛋白標(biāo)記和競爭檢定,摻入3H、14C、82Br、125I、131I或35S的化合物一般將為最適用的。對于放射成像應(yīng)用,11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將為最適用的。

應(yīng)理解,“經(jīng)放射性標(biāo)記”或“經(jīng)標(biāo)記的化合物”為已摻入至少一個放射性核素的化合物。在一些實(shí)施方案中,放射性核素選自由以下各項(xiàng)組成的群:3H、14C、125I、35S和82Br。在一些實(shí)施方案中,所述化合物摻入1、2或3個氘原子。

本發(fā)明可還包括用于將放射性同位素?fù)饺氡景l(fā)明化合物中的合成方法。用于將放射性同位素?fù)饺胗袡C(jī)化合物中的合成方法在本領(lǐng)域中為熟知的,且本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地辨別適用于本發(fā)明化合物的方法。

本發(fā)明的經(jīng)標(biāo)記化合物可用于篩選檢定以鑒別/評估化合物。舉例來說,新合成或鑒別的經(jīng)標(biāo)記化合物(即,測試化合物)可通過追蹤標(biāo)記從而監(jiān)測其在與BET蛋白接觸時的濃度變化來評估其結(jié)合BET蛋白的能力。舉例來說,可評估測試化合物(經(jīng)標(biāo)記)減少已知可結(jié)合BET蛋白的另一化合物(即,標(biāo)準(zhǔn)化合物)的結(jié)合的能力。因此,測試化合物與標(biāo)準(zhǔn)化合物競爭結(jié)合BET蛋白的能力與其結(jié)合親和力直接相關(guān)。相反,在一些其它篩選檢定中,標(biāo)準(zhǔn)化合物經(jīng)標(biāo)記而測試化合物未經(jīng)標(biāo)記。因此,監(jiān)測經(jīng)標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)化合物的濃度以便評估標(biāo)準(zhǔn)化合物與測試化合物之間的競爭,且因而確定測試化合物的相對結(jié)合親和力。

將利用特定實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。以下實(shí)施例是出于說明目的而提供,且不意欲以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地辨別多個非重要參數(shù),所述參數(shù)可變化或修改以產(chǎn)生基本上相同的結(jié)果。發(fā)現(xiàn)實(shí)施例的化合物為一種或多種如下文所述的BET蛋白的抑制劑。

實(shí)施例

以下提供本發(fā)明化合物的實(shí)驗(yàn)程序。在Waters質(zhì)量定向分餾系統(tǒng)上對所制備的一些化合物進(jìn)行制備型LC-MS純化。在文獻(xiàn)中已詳細(xì)描述用于操作這些系統(tǒng)的基本設(shè)備設(shè)定、方案和控制軟件。參見例如“Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS”,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002);“Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification”,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003);和“Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004)。典型地在以下條件下對所分離的化合物進(jìn)行分析型液相色譜質(zhì)譜法(LCMS)以進(jìn)行純度分析:儀器:Agilent 1100系列,LC/MSD;柱:Waters SunfireTM C18 5μm,2.1×50mm;緩沖液:移動相A:0.025%TFA/水和移動相B:乙腈;梯度2%至80%B,3分鐘,流速2.0mL/min。

同樣如實(shí)施例中所指示,通過利用MS檢測器的反相高效液相色譜法(RP-HPLC)或快速色譜法(硅膠)在制備規(guī)模下分離所制備的一些化合物。典型制備型反相高效液相色譜(RP-HPLC)柱條件如下:

pH=2純化:Waters SunfireTM C18 5μm,19×100mm柱,用如下移動相洗脫:移動相A:0.1%TFA(三氟乙酸)/水和移動相B:乙腈;流速為30mL/min,使用如文獻(xiàn)中所描述的化合物特異性方法優(yōu)化方案對各化合物的分離梯度進(jìn)行優(yōu)化[參見“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地,與30×100mm柱一起使用的流速為60mL/min。

pH=10純化:Waters XBridge C18 5μm,19×100mm柱,用如下移動相洗脫:移動相A:0.15%NH4OH/水和移動相B:乙腈;流速為30mL/min,使用如文獻(xiàn)中所描述的化合物特異性方法優(yōu)化方案對各化合物的分離梯度進(jìn)行優(yōu)化[參見“Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization”,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004)]。典型地,與30×100mm柱一起使用的流速為60mL/min。

實(shí)施例1. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 8-溴-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將2-氨基-6-溴苯酚(0.10g,0.53mmol)(Frinton,目錄號FR-2404)和α-溴-苯乙酸甲酯(0.084mL,0.53mmol)(Aldrich,目錄號365270)與N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)和1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.080mL,0.53mmol)組合于密封管中。在微波中將混合物加熱至140℃后維持5分鐘。隨后冷卻反應(yīng)混合物,溶解于乙酸乙酯中,且用1N HCl、鹽水洗滌,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到深色油。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的8-溴-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.1g,60%)。對于C14H11BrNO2,LCMS計算值:(M+H)+:m/z=304.0,306.0;實(shí)測值:303.8,305.8。

步驟2. 8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將8-溴-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.02g,0.06mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.028g,0.066mmol)(WO2013097601,第92頁)合并于1,4-二噁烷(1.5mL)與含碳酸鉀(0.018g,0.13mmol)的水(0.50mL)的混合物中。利用氮?dú)鈱Ψ磻?yīng)物進(jìn)行脫氣,且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1:1)(0.005g,0.006mmol)。在密封管中將反應(yīng)物加熱至100℃后維持2小時。將混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈深色油狀的8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.025g,83%)。對于C29H24N3O5S,LCMS計算值:(M+H)+:m/z=526.1;實(shí)測值:526.1。

步驟3. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶解于乙醇(3.0mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1.0mL)的混合物中,且在油浴中加熱至80℃后維持1h。隨后將混合物冷卻至室溫且用三氟乙酸(TFA)酸化。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(25mg)。對于C22H18N3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=372.1;實(shí)測值:372.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.03(s,1H),7.28(ddd,J=8.5,6.4,3.9Hz,5H),7.17(t,J=2.8Hz,1H),7.06(s,1H),7.05-6.89(m,3H),6.02-5.95(m,1H),5.73(s,1H),3.47(s,3H)。

實(shí)施例2至4.

以下表1中闡述實(shí)施例2至實(shí)施例4的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表1

實(shí)施例5. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽

步驟1.溴(吡啶-2-基)乙酸甲酯

將過氧苯甲酰(80mg,0.3mmol)一次性添加至2-吡啶基乙酸甲酯(500mg,3mmol)(Aldrich,目錄號M78305)和N-溴丁二酰亞胺(600mg,3mmol)于四氯化碳(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱至100℃后持續(xù)1h,冷卻至室溫且過濾以移除固體。蒸發(fā)溶劑,得到呈暗黃色半固體狀的溴(吡啶-2-基)乙酸甲酯。對于C8H9BrNO2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=229.9,231.9;實(shí)測值=229.9,231.8。

步驟2. 8-溴-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在微波中在140℃下將2-氨基-6-溴苯酚(100mg,0.5mmol)、溴(吡啶-2-基)乙酸甲酯(100mg,0.5mmol)和1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(80μL,0.5mmol)于N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的混合物加熱10min。使反應(yīng)物冷卻,用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈粗產(chǎn)物形式的8-溴-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.15g,90%)。對于C13H10BrN2O2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=304.9 306.9;實(shí)測值=305.0,307.0。

步驟3. 8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽

將8-溴-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(15mg,0.049mmol)和6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(25mg,0.059mmol)溶解于1,4-二噁烷(2mL)與含碳酸鉀(10mg,0.07mmol)的水(0.8mL)的混合物中。利用氮?dú)鈱Ψ磻?yīng)物進(jìn)行脫氣,且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1:1)(5mg,0.006mmol)。在100℃下將反應(yīng)物加熱4h,使其冷卻,且分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。在C-18柱上利用制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色固體狀的8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.015g,58%)。對于C28H23N4O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=527.1;實(shí)測值527.1。

步驟4. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽

將8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮2,2,2-三氟乙酸鹽(0.015g,0.028mmol)溶解于乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)的混合物中,且在80℃下攪拌2h。在C-18柱上通過制備型HPLC純化反應(yīng)混合物而不進(jìn)行處理,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.004g,30%)。對于C21H17N4O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=373.1;實(shí)測值=373.0。

實(shí)施例6. 2-環(huán)丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1.溴(環(huán)丙基)乙酸乙酯

在室溫下將亞硫酰氯(0.46mL,6.3mmol)逐滴添加至環(huán)丙基乙酸(0.5g,5mmol)(Oakwood,目錄號003710)于1,2-二氯乙烷(5.2mL)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱至回流后維持2h,隨后使其冷卻至室溫,此時相繼添加N-溴丁二酰亞胺(1.12g,6.27mmol)和溴化氫(2μL,0.04mmol)(48%水溶液)。將所得混合物加熱至回流后維持2天。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,添加乙醇(4mL),且在室溫下將反應(yīng)物再攪拌2h。隨后濃縮反應(yīng)混合物,得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶解于四氯化碳中,且通過短凝膠柱并且濃縮,得到呈油狀的溴(環(huán)丙基)乙酸乙酯(0.70g,70%)。

步驟2. 2-環(huán)丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例5類似的方法,但使用溴(環(huán)丙基)乙酸乙酯,制得標(biāo)題化合物且在C-18柱上通過制備型HPLC加以純化,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的2-環(huán)丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.007g,40%)。對于C19H18N3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=336.1;實(shí)測值=336.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),10.36(s,1H),6.92(d,J=3.5Hz,2H),6.66(d,J=4.6Hz,2H),6.55(q,J=4.7,4.1Hz,1H),5.83(t,J=2.3Hz,1H),3.72(d,J=8.3Hz,1H),3.20(s,3H),0.82(ddt,J=13.0,8.2,4.3Hz,1H),0.21(t,J=9.2Hz,1H),0.14--0.05(m,3H)。

實(shí)施例7. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1.四氫-2H-吡喃-4-基乙酸甲酯

將四氫-2H-吡喃-4-基乙酸(500mg,3mmol)(Combi Blocks,目錄號AM-1005)和硫酸(20μL,0.4mmol)于甲醇(10μL)中的混合物加熱至回流后維持12h。隨后冷卻混合物并濃縮以移除甲醇。將所得殘余物溶解于EtOAc中,用飽和NaHCO3洗滌,干燥并濃縮,以得到呈粗產(chǎn)物形式的四氫-2H-吡喃-4-基乙酸甲酯(510mg,100%)。

步驟2.溴(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯

在-78℃下將正丁基鋰的己烷溶液1.6M(2mL,3mmol)逐滴添加至N,N-二異丙基乙胺(0.6mL,3mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30min,且隨后添加至四氫-2H-吡喃-4-基乙酸甲酯(500mg,3mmol)于四氫呋喃(5mL)中的冷溶液中。將混合物攪拌1h,隨后添加三甲基氯硅烷(0.4mL,3mmol)。使所得混合物升溫至室溫后維持1h,冷卻至-78℃,且添加N-溴丁二酰亞胺(0.6g,3mmol)。使反應(yīng)物升溫至室溫且再攪拌2h。使懸浮液通過硅膠墊進(jìn)行過濾,且用乙醚洗滌固體。濃縮有機(jī)溶液,得到呈油狀的粗制溴(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯(0.30g,40%)。

步驟3. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例5類似的方法,但使用溴(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯,制備呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(0.008g,40%)。對于C21H22N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=380.1;實(shí)測值=380.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.73(s,1H),7.25(d,J=3.9Hz,2H),7.03-6.97(m,2H),6.88(dd,J=6.6,2.7Hz,1H),6.21-6.11(m,1H),4.45(d,J=4.7Hz,1H),3.73(t,J=10.8Hz,2H),3.54(s,3H),3.24-3.12(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.46-1.26(m,4H)。

實(shí)施例8. 2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 2-乙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將實(shí)施例4的2-乙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg,0.04mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中,添加處于礦物油中的氫化鈉(2mg,0.08mmol),并且將混合物攪拌10min。添加甲基碘(4μL,0.06mmol)且將混合物再攪拌30min。隨后使反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈玻璃狀的粗制2-乙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg,100%)。對于C26H26N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=492.1;實(shí)測值=491.9。

步驟2. 2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將粗制2-乙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg,0.04mmol)溶解于乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)的混合物中,且在80℃下將反應(yīng)混合物加熱1h。隨后在C-18柱上以制備型LC-MS純化反應(yīng)混合物而不進(jìn)行處理,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色固體狀的2-乙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(6mg,40%)。對于C19H20N3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=338.1;實(shí)測值=338.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.24(d,J=5.3Hz,2H),7.19-7.03(m,3H),6.14(s,1H),4.54(dd,J=8.0,4.2Hz,1H),3.53(s,3H),3.31(s,3H),1.81(dd,J=11.5,7.2Hz,1H),1.65(dt,J=14.4,7.6Hz,1H),0.76(t,J=7.3Hz,3H)。

實(shí)施例9. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在密封管中將2-氨基-6-溴-4-甲氧基苯酚(0.1g,0.4mmol)(Aldrich,目錄號653705)和2-溴-3-甲基丁酸乙酯(0.11mL,0.69mmol)(Alpha,目錄號B22525)與1,8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14mL,0.92mmol)合并于N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)中。在微波中將反應(yīng)混合物加熱至140℃后維持15分鐘。隨后冷卻反應(yīng)混合物且分配在乙酸乙酯與1N HCl之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到深色油。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g,30%)。對于C12H15BrNO3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=300.1,302.1;實(shí)測值=300.0,302.0。

步驟2. 2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g,0.1mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.043g,0.10mmol)合并于1,4-二噁烷(2.5mL)和含碳酸鉀(0.031g,0.22mmol)的水(0.84mL)中。利用氮?dú)鈱Ψ磻?yīng)物進(jìn)行脫氣,且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1:1)(0.009g,0.01mmol)。在密封管中將反應(yīng)物加熱至100℃后維持2小時。隨后將混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈深色油狀的2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g,60%)。對于C27H28N3O6S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=522.1;實(shí)測值=522.1。

步驟3. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.03g,0.06mmol)溶解于乙醇(5.1mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1.7mL)的混合物中,且在油浴中加熱至80℃后維持1h。隨后將混合物冷卻至室溫且用TFA酸化。在C-18柱上通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(0.02g,50%)。對于C20H22N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=368.1;實(shí)測值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.61(s,1H),7.35-7.20(m,2H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.9Hz,1H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),4.30(d,J=4.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),2.28-2.09(m,1H),0.80(dd,J=11.7,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例9A.2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體1)

實(shí)施例9B.2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體2)

使用以下手性分離條件,通過制備型手性柱色譜法分離實(shí)施例9的對映異構(gòu)體:柱:Chiralpak IA C-2 5μm,21,2×250mm;移動相:30%EtOH/己烷;梯度條件:等度,14mL/min;負(fù)載量:1.0mg,900μL;運(yùn)作時間:17min;峰時間:11.0和14.4min。

實(shí)施例9A,峰1,呈固體殘余物形式(11.0min)。對于C20H22N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=368.1;實(shí)測值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.61(s,1H),7.35-7.20(m,2H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.9Hz,1H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),4.30(d,J=4.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),2.28-2.09(m,1H),0.80(dd,J=11.7,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例9B,峰2,呈固體殘余物形式(14.4)。對于C20H22N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=368.1;實(shí)測值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.61(s,1H),7.35-7.20(m,2H),6.57(d,J=2.9Hz,1H),6.45(d,J=2.9Hz,1H),6.20(d,J=2.1Hz,1H),4.30(d,J=4.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),2.28-2.09(m,1H),0.80(dd,J=11.7,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例10. 2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例8的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例10的化合物。LCMS實(shí)測值(M+H)+:382.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.27(d,J=4.5Hz,2H),6.71(d,J=2.7Hz,1H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.19(bs,1H),4.32(d,J=4.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.53(s,3H),3.31(s,3H),2.22-2.10(m,1H),0.77(dd,J=15.1,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例11.[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸

步驟1.(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯

在室溫和氮?dú)庀聦?shí)施例10的8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.15g,0.50mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL,26mmol)中。添加處于礦物油中的氫化鈉(0.024g,0.60mmol)且將反應(yīng)物攪拌15分鐘。隨后添加溴乙酸1,1-二甲基乙酯(0.11mL,0.75mmol),并且在室溫下將所得混合物攪拌1h。隨后用水將反應(yīng)混合物淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈半固體狀的粗產(chǎn)物。在硅膠上通過FCC純化粗產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈玻璃狀的(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯(0.15g,95%)。對于C18H25BrNO5,LCMS計算值(M+H)+:m/z=414.1,416.1;實(shí)測值=358.1,360.1(M+H-叔丁基)。

步驟2.(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯

將(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯(0.030g,0.072mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.031g,0.072mmol)合并于1,4-二噁烷(1.8mL)和含碳酸鉀(0.022g,0.16mmol)的水(0.61mL)中。利用氮?dú)鈱旌衔镞M(jìn)行脫氣,且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1:1)(0.006g,0.008mmol)。在密封管中將反應(yīng)混合物加熱至100℃后維持1h。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈深色油狀的(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯(0.04g,85%)。對于C33H38N3O8S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=636.2;實(shí)測值=636.2。

步驟3.[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]乙酸

將(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯(0.04g,0.06mmol)溶解于乙醇(3.7mL)和1.0M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)中。在油浴中將混合物加熱至80℃后維持1h,使其冷卻至室溫,且用TFA酸化。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.02g,65%)。對于C22H24N3O6,LCMS計算值(M+H)+:m/z=426.1;實(shí)測值=426.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),12.03(s,1H),7.37-7.21(m,2H),6.66(d,J=2.7Hz,1H),6.58(d,J=2.7Hz,1H),6.20(bs,1H),4.64(s,2H),4.34(d,J=5.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.54(s,3H),2.13(dd,J=12.3,6.5Hz,1H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.74(d,J=6.7Hz,3H)。

實(shí)施例12. 2-[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基乙酰胺

步驟1. 2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸

在室溫下將實(shí)施例11的2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸叔丁酯(0.190g,0.459mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)中后維持2h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物,得到呈油狀的粗制2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(0.163g,100%)。對于C14H17BrNO5,LCMS計算值(M+H)+:m/z=358.1,360.1;實(shí)測值=358.0,360.0。

步驟2. 2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺

將2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)乙酸(0.05g,0.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中,且添加2.0M甲胺的甲醇溶液(0.35mL,0.70mmol)、N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(0.064g,0.17mmol)(Oakwood,目錄號023926)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h,且隨后分配在乙酸乙酯與水之間。用1N HCl、鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈油狀的粗制2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.05g,100%)。對于C15H20BrN2O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=371.1,373.1;實(shí)測值=371.0,373.0。

步驟3. 2-(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺

將2-(8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.027g,0.072mmol)與6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(0.031g,0.072mmol)合并于1,4-二噁烷(1.8mL)和含碳酸鉀(0.022g,0.16mmol)的水(0.61mL)中。利用氮?dú)鈱旌衔镞M(jìn)行脫氣,且添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1:1)(0.006g,0.008mmol)。隨后在密封管中將反應(yīng)混合物加熱至100℃后維持1h,冷卻至室溫,且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈深色油狀的粗制2-(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.035g,83%)。對于C30H33N4O7S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=593.1;實(shí)測值=593.2。

步驟4. 2-[2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基]-N-甲基乙酰胺

將2-(2-異丙基-6-甲氧基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-2,3-二氫-4H-1,4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基乙酰胺(0.035g,0.059mmol)溶解于乙醇(3.7mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1.2mL)的混合物中,并且在油浴中加熱至80℃后維持1h。隨后將混合物冷卻至室溫且用TFA酸化。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(0.015g,47%)。對于C23H27N4O5,LCMS計算值(M+H)+:m/z=439.1;實(shí)測值=439.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),8.09(d,J=4.7Hz,1H),7.27(d,J=2.6Hz,2H),6.65(d,J=2.7Hz,1H),6.44(d,J=2.7Hz,1H),6.23-6.14(m,1H),4.58-4.38(m,2H),4.35(d,J=5.0Hz,1H),3.72(s,3H),3.54(s,3H),2.63(d,J=4.5Hz,3H),2.16(dd,J=11.9,6.9Hz,1H),0.81(d,J=6.9Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)。

實(shí)施例13至16.

以下表2中闡述實(shí)施例13至實(shí)施例16的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表2

實(shí)施例17. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈

步驟1. 3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈

在室溫下將溴(500mg,3mmol)添加至4-羥基-3-硝基苯甲腈(500mg,3mmol)(Aldrich,目錄號344575)、氯化鐵(100mg,0.9mmol)和乙酸(20mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至50℃后維持2h,使其冷卻至室溫且添加水(100mL)。緩慢形成沉淀物,收集,用水洗滌并且干燥,獲得呈黃色固體狀的3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈(0.50g,70%)。對于C7H4BrN2O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=242.9,244.9;實(shí)測值=242.9,244.9。

步驟2. 3-氨基-5-溴-4-羥基苯甲腈

將鐵屑(300mg,5mmol)添加至3-溴-4-羥基-5-硝基苯甲腈(400mg,2mmol)于乙酸(20mL)中的混合物中。隨后用氮?dú)鈱旌衔镞M(jìn)行脫氣且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應(yīng)混合物以移除乙酸,且使殘余物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾并濃縮,得到呈深色固體狀的粗制3-氨基-5-溴-4-羥基苯甲腈(250mg,70%)。對于C7H6BrN2O,LCMS計算值(M+H)+:m/z=212.9,214.9;實(shí)測值=212.9,214.9。

步驟3. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用3-氨基-5-溴-4-羥基苯甲腈,制備標(biāo)題化合物并且在C-18柱上通過制備型HPLC加以純化,以經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.007g,40%)。對于C20H19N4O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=363.1;實(shí)測值=363.0。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.01(s,1H),7.46(d,J=2.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.27(t,J=2.7Hz,1H),7.18(d,J=2.0Hz,1H),6.24-6.13(m,1H),4.62(d,J=3.8Hz,1H),3.53(s,3H),2.29-2.16(m,1H),0.78(dd,J=6.8,3.9Hz,6H)。

實(shí)施例18. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈

步驟1. 8-溴-2-異丙基-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈

將處于礦物油中的氫化鈉(2mg,0.07mmol)添加至實(shí)施例17的8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(20mg,0.07mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘,添加甲基碘(5.1μL,0.081mmol),并且將反應(yīng)混合物再攪拌1h。隨后使反應(yīng)物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈玻璃狀的粗制8-溴-2-異丙基-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.020g,100%)。對于C13H14BrN2O2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=309.1,311.1;實(shí)測值=308.9,310.7。

步驟2. 2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈

將8-溴-2-異丙基-4-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(16mg,0.051mmol)和6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26mg,0.061mmol)溶解于1,4-二噁烷(2mL)與含碳酸鉀(10mg,0.08mmol)的水(0.9mL)中,且用氮?dú)鈱旌衔镞M(jìn)行脫氣。添加催化劑[1,1'-雙(二苯膦)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1:1)(5mg,0.006mmol),并且在100℃下將混合物加熱4h。隨后使反應(yīng)混合物冷卻且分配在水與乙酸乙酯之間。用MgSO4干燥所合并的有機(jī)層并且濃縮,得到呈玻璃狀的粗制2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.027g,100%)。對于C28H27N4O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=531.1;實(shí)測值=531.2。

步驟3. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈

將2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(0.027g,0.051mmol)溶解于乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)的混合物中。隨后在80℃下將混合物加熱1h。在C-18柱上通過制備型HPLC純化反應(yīng)混合物而不進(jìn)行處理,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(0.005g,26%)。對于C21H21N4O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=377.1;實(shí)測值=377.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.65(d,J=1.9Hz,1H),7.56(d,1H),7.34(s,1H),7.30-7.25(m,1H),6.21-6.14(m,1H),4.62(d,J=4.2Hz,1H),3.54(s,3H),3.34(s,3H),2.27-2.18(m,1H),0.75(d,J=6.8Hz,6H)。

實(shí)施例19. 2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺

將實(shí)施例18的2-異丙基-4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈溶解于乙醇(2mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL)的混合物中。隨后在80℃下將混合物加熱4h。在C-18柱上通過制備型HPLC純化反應(yīng)混合物而不進(jìn)行處理,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(0.007g,20%)。對于C21H23N4O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=395.1;實(shí)測值=395.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.27(t,J=2.5Hz,1H),6.15(t,J=2.1Hz,1H),4.51(d,J=4.3Hz,1H),3.55(s,3H),3.36(s,3H),2.21(dd,J=11.4,6.7Hz,1H),0.77(dd,J=6.6Hz,6H)。

實(shí)施例20. 2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺

步驟1. 8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸

在100℃下將8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(得自實(shí)施例18,30mg,0.1mmol)于濃鹽酸(1mL,30mmol)中的溶液加熱10h。冷卻反應(yīng)混合物且在真空中濃縮,隨后分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈固體殘余物狀的粗制8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸(30mg,100%)。對于C12H13BrNO4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=314.0,316.0;實(shí)測值=313.9,315.9。

步驟2. 8-溴-2-異丙基-N-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺

將N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽(54mg,0.14mmol)和N,N-二異丙基乙胺(30μL,0.2mmol)添加至8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸(30mg,0.1mmol)于DMF(2mL)中的溶液中。添加處于乙醇中的甲胺(3M,48μL,0.14mmol)且在室溫下將反應(yīng)物攪拌1h。隨后使反應(yīng)混合物分配在1N HCl與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈玻璃狀的粗制8-溴-2-異丙基-N-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(30mg,90%)。對于C13H16BrN2O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=327.1,329.1;實(shí)測值=327.0,329.0。

步驟3. 2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟2的8-溴-2-異丙基-N-甲基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺,制備標(biāo)題化合物并且在C-18柱上通過制備型HPLC加以純化,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的2-異丙基-N-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酰胺(5mg,30%)。對于C21H23N4O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=395.1;實(shí)測值=395.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.84(s,1H),8.38-8.28(m,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=1.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.27-7.23(m,1H),6.18(s,1H),4.49(d,J=4.1Hz,1H),3.55(s,3H),2.73(d,J=4.4Hz,3H),2.27-2.14(m,1H),0.79(dd,J=6.9,2.0Hz,6H)。

實(shí)施例21. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例9的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例21的化合物。LCMS實(shí)測值(M+H)+:383.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.11(s,1H),7.90(d,J=2.8Hz,1H),7.73(d,J=2.8Hz,1H),7.36-7.22(m,2H),6.23(s,1H),4.70(d,J=3.6Hz,1H),3.55(s,3H),2.30-2.19(m,1H),0.80(d,J=6.8Hz,6H)。

實(shí)施例22. 4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-

實(shí)施例22. 4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

步驟1. 8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪

在室溫下將處于甲苯(400μL,0.7mmol)中的2.0M硼烷-二甲硫醚復(fù)合物(Aldrich,目錄號194824)逐滴添加至實(shí)施例9的8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(100mg,0.4mmol)的混合物中,且隨后在60℃下將混合物加熱隔夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用MeOH稀釋,且在60℃下再加熱30min。隨后將混合物冷卻至室溫并濃縮,以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠上通過FCC純化粗產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈透明油狀的8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪(70mg,70%)。對于C12H17BrNO2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=286.1,288.1;實(shí)測值=286.0,288.0。

步驟2. 4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

使用與實(shí)施例8中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的8-溴-2-異丙基-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪,制備標(biāo)題化合物并且在C-18柱上通過制備型HPLC加以純化,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的4-(2-異丙基-6-甲氧基-4-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(5mg,30%)。對于C21H26N3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=368.1;實(shí)測值=368.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.21(t,J=2.7Hz,1H),7.16(s,1H),6.24(d,J=2.8Hz,1H),6.18(d,J=2.8Hz,1H),6.12(d,J=2.1Hz,1H),3.75-3.67(m,1H),3.67(s,3H),3.51(s,3H),3.30(d,J=9.5Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.85(s,3H),1.68-1.57(m,1H),0.82(d,J=6.8Hz,3H),0.75(d,J=6.7Hz,3H)。

實(shí)施例23至24.

以下表3中闡述實(shí)施例23至實(shí)施例24的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表3

實(shí)施例24A.6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體1)

實(shí)施例24B.6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體2)

使用以下條件,通過制備型手性HPLC分離實(shí)施例24的對映異構(gòu)體:柱:Phenomenex Lux Cellulose C-4,5μm,21.2×25mm;移動相:30%乙醇/己烷;梯度:18mL/min;負(fù)載量:2mg,1800μL;運(yùn)作時間:28min;峰滯留時間:20.9和24.0分鐘。

實(shí)施例24A,峰1(20.9min),呈固體殘余物形式。對于C23H20N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=402.1;實(shí)測值:402.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.90(s,1H),7.28-7.17(m,4H),7.13(t,J=2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.49(d,J=2.9Hz,1H),6.46(d,J=2.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.61(s,1H),3.65(s,3H),3.42(s,3H)。

實(shí)施例24B,峰2(24.0min),呈固體殘余物形式。對于C23H20N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=402.1;實(shí)測值:402.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),10.90(s,1H),7.28-7.17(m,4H),7.13(t,J=2.7Hz,1H),7.02(s,1H),6.49(d,J=2.9Hz,1H),6.46(d,J=2.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.61(s,1H),3.65(s,3H),3.42(s,3H)。

實(shí)施例25. 2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1.溴(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯

將(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(100mg,0.5mmol)(Acros Organics,目錄號30478)和N-溴丁二酰亞胺(90mg,0.5mmol)于四氯化碳(0.7mL)中的溶液加熱至100℃后維持1h。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,過濾且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈淡黃色半固體狀的粗制溴(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯(120mg,90%)。

步驟2. 2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的溴(2-氯-4-氟苯基)乙酸甲酯,制備標(biāo)題化合物且在C-18柱上通過制備型HPLC加以純化,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的2-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(4mg,20%)。對于C23H18ClFN3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=454.1;實(shí)測值=454.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),11.00(s,1H),7.52-7.40(m,2H),7.36-7.13(m,2H),7.11(s,1H),6.55(s,1H),6.13(s,1H),5.87(s,1H),3.74(s,3H),3.46(s,3H)。

實(shí)施例26. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(0.081g,0.20mmol)(WO2013097601),制備呈油狀的標(biāo)題化合物。對于C25H35N4O5Si,LCMS計算值(M+H)+:m/z=499.2;實(shí)測值=499.2。

步驟2. 2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將2-異丙基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮溶解于二氯甲烷與TFA的混合物(2:1)中,且在室溫下攪拌3h。在真空中濃縮反應(yīng)混合物,得到油性殘余物。將此殘余物溶解于乙醇(3mL)和氫氧化銨(1mL)中,且在室溫下將混合物攪拌隔夜。隨后在真空中濃縮混合物,得到玻璃狀殘余物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(25mg,42%)。對于C19H21N4O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=369.1;實(shí)測值=369.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),7.80(s,1H),7.36(s,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),6.48(d,J=2.6Hz,1H),4.39(d,J=3.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.56(s,3H),2.28-2.11(m,1H),0.76(dd,J=6.6,3.4Hz,6H)。

實(shí)施例27. 6-甲氧基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例9的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例27的化合物,得到白色非晶固體(15mg,25%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+:354.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.59(s,1H),7.26(t,J=2.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.56(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.22-6.12(m,1H),3.70(s,3H),3.54(s,3H),1.30(s,6H)。

實(shí)施例28. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯酚

將4-溴-2-硝基苯酚(1.0g,4.6mmol)(Aldrich,目錄號309877)與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(1.0g,5.0mmol)(Acros Organics,目錄號38296)合并于1,4-二噁烷(20mL)和含氟化銫(1.5g,10mmol)的水(10mL)中。用氮?dú)鈱旌衔镞M(jìn)行脫氣,添加催化劑4-(二叔丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(0.1g,0.2mmol),并且在密封管中將混合物加熱至100℃后維持1h。隨后使混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,產(chǎn)生深色油。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈黃色固體狀的4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯酚(0.20g,20%)。對于C10H10N3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=220.1;實(shí)測值=220.1。

步驟2. 2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯酚

將4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基苯酚(0.10g,0.46mmol)溶解于乙酸(3.9mL)中,且添加含氯化鐵(0.01g,0.09mmol)的水(0.56mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物,隨后添加含溴(0.073g,0.46mmol)的乙酸(2mL)。在室溫下將所得混合物再攪拌2h,隨后用水稀釋以產(chǎn)生漿液。過濾此漿液且用水洗滌固體并且干燥。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯酚(0.12g,85%)。對于C10H9BrN3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=298.1,300.1;實(shí)測值=297.9,299.9。

步驟3. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟2的2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基苯酚,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(18mg,30%)。對于C23H24N5O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=418.2;實(shí)測值=418.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.71(s,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.29(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.17(d,J=1.9Hz,1H),6.97(d,J=1.9Hz,1H),6.19(s,1H),4.38(d,J=4.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.55(s,3H),2.29-2.11(m,1H),0.87-0.73(m,6H)。

實(shí)施例29. 6-甲氧基-2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例9和實(shí)施例26的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例29的化合物,得到呈非晶白色固體狀的標(biāo)題化合物(22mg,37%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+:355.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.80(s,1H),7.29(s,1H),6.60(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,J=2.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.56(s,3H),1.30(s,6H)。

實(shí)施例30. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

步驟1. 1-(2-溴-6-硝基苯氧基)環(huán)丙烷甲酸甲酯

將處于礦物油中的氫化鈉(22mg,0.94mmol)添加至1-羥基環(huán)丙烷甲酸甲酯(40mg,0.4mmol)(Acros Organics,目錄號30211)于四氫呋喃(2mL)中的溶液中。在10min之后,添加15-冠-5(5μL,0.02mmol)和1-溴-2-氟-3-硝基苯(100mg,0.4mmol)(Ark Pharma,目錄號AK-35754)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌隔夜,隨后用甲醇(1mL)淬滅且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的1-(2-溴-6-硝基苯氧基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(50mg,40%)。對于C11H11BrNO5,LCMS計算值(M+H)+:m/z=316.1,318.1;實(shí)測值=315.9,318.0。

步驟2. 8-溴螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將鐵粉(40mg,0.8mmol)添加至1-(2-溴-6-硝基苯氧基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(50mg,0.2mmol)于乙酸(20mL)中的混合物中,用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。在60℃下將反應(yīng)混合物加熱2h,且隨后濃縮以移除乙酸。使所得殘余物分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到8-溴螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(40mg,100%)。對于C10H9BrNO2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=254.1,256.1;實(shí)測值=253.9,256.0。

步驟3. 8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將8-溴螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(13mg,0.050mmol)和6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26mg,0.060mmol)溶解于1-丁醇(4mL)與含氟化銫(26mg,0.17mmol)的水(1mL)的混合物中。隨后用氮?dú)鈱Ψ磻?yīng)混合物進(jìn)行脫氣,且添加4-(二叔丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(20mg,0.02mmol)。將所得混合物加熱至100℃后維持3h。隨后使此混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(20mg,63%)。對于C25H22N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=476.1;實(shí)測值=476.1。

步驟4. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮溶解于乙醇(4mL)與1.0M氫氧化鈉水溶液(2mL)的混合物中,且在80℃下將所得混合物加熱1h。隨后濃縮反應(yīng)混合物且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(7mg,40%)。對于C18H16N3O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=322.1;實(shí)測值=322.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.82(s,1H),7.25(t,J=2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.07-6.95(m,2H),6.91(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),6.09(t,J=2.2Hz,1H),3.51(s,3H),1.25-1.14(m,2H),1.09-0.99(m,2H)。

實(shí)施例31. 2,2-二甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例1的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例31的化合物,得到呈非晶白色固體狀的標(biāo)題化合物(15mg,25%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+:324.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.66(s,1H),7.26(t,J=2.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.00(s,1H),6.99(d,J=2.1Hz,1H),6.88(dd,J=5.7,3.6Hz,1H),6.13(s,1H),3.54(s,3H),1.33(s,6H)。

實(shí)施例32. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮

步驟1. 2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯

將碳酸氫鈉(70mg,0.83mmol)添加至1-溴-2-氟-3-硝基苯(100mg,0.4mmol)和2-氨基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(90mg,0.6mmol)(Aldrich,目錄號A8754)于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的溶液中,且將所得溶液加熱至100℃隔夜。隨后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗殘余物。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯(50mg,30%)。對于C11H14BrN2O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=317.1,319.1;實(shí)測值=317.0,319.0。

步驟2. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮

使用與實(shí)施例30中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的2-[(2-溴-6-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(4mg,20%)。對于C18H19N4O2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=323.1;實(shí)測值=323.1。

實(shí)施例33至34.

以下表4中闡述實(shí)施例33至實(shí)施例34的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表4

實(shí)施例35. 2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1.溴(環(huán)戊基)乙酸乙酯

在室溫下將亞硫酰氯(0.35mL,4.8mmol)逐滴添加至環(huán)戊烷乙酸(0.5g,4mmol)(Alfa Aesar,目錄號A15696)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至回流后維持2h,隨后冷卻至室溫,此時相繼添加N-溴丁二酰亞胺(850mg,4.8mmol)和溴化氫(5μL,0.09mmol)(48%水溶液)。隨后將此混合物加熱至回流后維持2天。隨后將混合物冷卻至室溫,添加乙醇(5mL,80mmol),且在室溫下將所得混合物再攪拌2h。隨后濃縮反應(yīng)混合物,得到粗殘余物。使此殘余物懸浮于四氯化碳中,通過短硅膠墊并且濃縮,得到呈油狀的粗制溴(環(huán)戊基)乙酸乙酯(0.8g,90%)。對于C9H16BrO2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=235.1;實(shí)測值=235.1。

步驟2. 2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的溴(環(huán)戊基)乙酸乙酯,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(8mg,40%)。對于C22H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=394.1;實(shí)測值=394.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),10.56(s,1H),7.27(s,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.63-1.18(m,8H)。

實(shí)施例35A.2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體1)

實(shí)施例35B.2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體2)

使用以下條件,通過手性柱HPLC分離實(shí)施例35的化合物的對映異構(gòu)體:柱:Phenomenex Lux Cellulose C-4,5μm,21.2×250mm;移動相:60%乙醇/己烷;梯度:18mL/min,等度;負(fù)載量:1mg,900μL;運(yùn)作時間:11min;滯留時間:7.7和8.7分鐘。

實(shí)施例35A,峰1(7.7min)。對于C22H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=394.1;實(shí)測值=394.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),10.56(s,1H),7.27(s,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.63-1.18(m,8H)。

實(shí)施例35B,峰2(8.7min)。對于C22H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=394.1;實(shí)測值=394.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),10.56(s,1H),7.27(s,2H),6.58(d,J=2.9Hz,1H),6.47(d,J=2.9Hz,1H),6.20(s,1H),4.36(d,J=6.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.54(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.63-1.18(m,8H)。

實(shí)施例36. 6-(羥基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將氯甲酸異丁酯(50μL,0.38mmol)逐滴添加至8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲酸(得自實(shí)施例20,100mg,0.3mmol)于四氫呋喃(10mL)和三乙胺(53μL,0.38mmol)中的冷卻至0℃的溶液中。在0℃下將所得混合物攪拌2h,隨后添加至四氫硼酸鈉(40mg,1mmol)于水(4mL)中的溶液中。使此混合物升溫至室溫且再攪拌18h。隨后使用1N HCl對混合物進(jìn)行酸化,且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(80mg,80%)。對于C12H15BrNO3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=300.1,302.1;實(shí)測值=300.0,302.1。

步驟2. 6-(羥基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用步驟1的8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(50mg,70%)。對于C20H22N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=368.1;實(shí)測值=368.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),10.69(s,1H),7.32-7.22(m,2H),6.95(d,J=1.9Hz,1H),6.84(d,J=1.8Hz,1H),6.24-6.15(m,1H),4.45(d,J=4.2Hz,1H),4.42(s,2H),3.53(s,3H),2.29-2.11(m,1H),0.89-0.72(m,6H)。

實(shí)施例37. 2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 8-溴-2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

用對甲苯磺酸單水合物(10mg,0.07mmol)處理實(shí)施例36的8-溴-6-(羥基甲基)-2-異丙基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg,0.07mmol)于甲醇(2mL,50mmol)中的溶液,且在90℃下在微波中將所得混合物加熱40min。使此混合物冷卻至室溫,濃縮且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈透明油狀的8-溴-2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(20mg,100%)。對于C13H17BrNO3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=314.1,316.1;實(shí)測值=314.0,316.1。

步驟2. 2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的8-溴-2-異丙基-6-(甲氧基甲基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)TFA緩沖達(dá)pH 2的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(6mg,30%)。對于C21H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=382.1;實(shí)測值=382.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),10.69(s,1H),7.30-7.23(m,2H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),6.84(d,J=1.9Hz,1H),6.18(t,J=2.3Hz,1H),4.39(d,J=4.2Hz,1H),4.34(s,2H),3.54(s,3H),3.28(s,3H),2.25-2.17(m,1H),0.82(dd,J=15.5,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例38. 6-(氨基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1.[(8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯

向8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-甲腈(得自實(shí)施例17,100mg,0.3mmol)于甲醇(5mL)中的冰冷溶液中添加二碳酸二叔丁酯(100mg,0.7mmol)和六水合氯化鎳(8mg,0.03mmol),隨后逐份添加四氫硼酸鈉(90mg,2mmol)。在0℃下將所得黑色溶液攪拌30min,隨后升溫至室溫且攪拌隔夜。隨后添加N1-(2-氨基乙基)乙烷-1,2-二胺(10mg,0.1mmol),并且將混合物濃縮至干燥。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯中且依序用10%檸檬酸和飽和碳酸氫鈉洗滌。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的[(8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,70%)。對于C17H23BrN2O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=399.1,401.1;實(shí)測值=399.1,401.0。

步驟2. 6-(氨基甲基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的[(8-溴-2-異丙基-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(5mg,50%)。對于C20H23N4O3,LCMS計算值(M+H)+:m/z=367.1;實(shí)測值=367.2。

實(shí)施例39.N-{[2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]甲基}乙磺酰胺

步驟1. 6-(氨基甲基)-2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽

在室溫下將實(shí)施例38的[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)溶解于4M氯化氫的二噁烷溶液(5mL)中,并且將混合物攪拌2h。隨后濃縮反應(yīng)物,得到呈白色鹽狀的粗制6-(氨基甲基)-2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(100mg,100%)。對于C27H29N4O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=521.1;實(shí)測值=521.2。

步驟2.N-[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]乙磺酰胺

在0℃下將乙磺酰氯(4.1mg,0.032mmol)添加至6-(氨基甲基)-2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(16mg,0.029mmol)于二氯甲烷(1.0mL)和三乙胺(8μL,0.06mmol)中的溶液中,且在0℃下將混合物攪拌30min。使混合物分配在乙酸乙酯與水之間。隨后用鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈半固體狀的粗制N-[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]乙磺酰胺(15mg,85%)。對于C29H33N4O7S2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=613.1;實(shí)測值=613.2。

步驟3.N-{[2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基]甲基}乙磺酰胺

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟2的N-[(2-異丙基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)甲基]乙磺酰胺,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(6mg,40%)。對于C22H27N4O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=459.1.1;實(shí)測值=459.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),10.74(s,1H),7.57(t,J=6.2Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.25(s,1H),7.01(d,J=1.9Hz,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.23(d,J=2.5Hz,1H),4.37(d,J=4.3Hz,1H),4.06(d,J=6.2Hz,2H),3.54(s,3H),2.94(q,J=7.3Hz,2H),2.29-2.12(m,1H),1.16(t,J=7.4Hz,3H),0.81(dd,J=14.0,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例40至41.

以下表5中闡述實(shí)施例40至實(shí)施例41的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表5

實(shí)施例42. 2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例35和實(shí)施例26的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例42的化合物,得到呈非晶白色固體狀的標(biāo)題化合物(50mg,50%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+=395.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。

實(shí)施例42A.2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體1)

實(shí)施例42B.2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體2)

步驟1. 2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例42中的條件類似的方法,制備呈一對對映異構(gòu)體形式的中間產(chǎn)物2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮。使用以下條件,通過手性柱HPLC分離對映異構(gòu)體:柱:Phenomenex Lux Cellulose C-4,5μm,21.2×250mm;移動相:60%乙醇/己烷;梯度:18mL/min,等度;負(fù)載量:1mg,900μL;運(yùn)作時間:7min;滯留時間:2.9和5.0分鐘。

中間物峰1(2.9分鐘)。對于C27H37N4O5Si,LCMS計算值(M+H)+:m/z=525.1;實(shí)測值=525.2。

中間物峰2(5.0分鐘)。對于C27H37N4O5Si,LCMS計算值(M+H)+:m/z=525.1;實(shí)測值=525.2。

步驟2. 2-環(huán)戊基-6-甲氧基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例42中的條件類似的方法,但使用步驟1的經(jīng)純化對映異構(gòu)體,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物。

實(shí)施例42A.峰1。對于C21H23N4O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=395.1;實(shí)測值=395.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。

實(shí)施例42B.峰2。對于C21H23N4O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=395.1;實(shí)測值=395.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),7.80(s,1H),7.35(s,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),6.49(d,1H),4.44(d,J=5.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.26(s,3H),2.39-2.23(m,1H),1.59-1.19(m,8H)。

實(shí)施例43. 6-(2-呋喃基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例28的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例43的化合物,得到呈非晶白色固體狀的標(biāo)題化合物(15mg,25%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+=404.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),10.76(s,1H),7.74(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.31(d,J=20.1Hz,2H),7.02(d,J=8.3Hz,1H),6.85(s,2H),6.77(s,1H),4.38(d,J=5.4Hz,1H),3.59(s,3H),2.24-2.10(m,1H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H)。

實(shí)施例44. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 2-[2-羥基-5-(甲基磺?;?苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

將鄰苯二甲酸酐(1.7g,12mmol)添加至2-氨基-4-(甲基磺?;?苯酚(2.0g,11mmol)(TCI,目錄號A2198)于乙酸(40.0mL)中的溶液中,并且將所得混合物加熱至120℃后維持18h。隨后將反應(yīng)物冷卻至室溫并且傾倒于水(150mL)上,其在水上緩慢形成沉淀物。收集固體并且干燥,得到呈褐色結(jié)晶固體狀的2-[2-羥基-5-(甲基磺?;?苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.0g,80%)。對于C15H12NO5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=318.1;實(shí)測值=318.0。

步驟2. 2-[3-溴-2-羥基-5-(甲基磺?;?苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

在室溫下將含溴(0.52mL,10mmol)的乙酸(2mL)緩慢添加至2-[2-羥基-5-(甲基磺?;?苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.2g,10.mmol)于乙酸(160mL)中的溶液和氯化鐵(0.3g,2mmol)于水(32mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2h,且隨后用水稀釋,產(chǎn)生漿液。濾出固體,用水洗滌并且干燥,得到呈灰白色粉末狀的2-[3-溴-2-羥基-5-(甲基磺?;?苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.1g,78%)。對于C15H11BrNO5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=396.1,398.1;實(shí)測值=396.0,398.0。

步驟3. 2-氨基-6-溴-4-(甲基磺?;?苯酚

在室溫下將肼(0.48mL,15mmol)添加至2-[3-溴-2-羥基-5-(甲基磺?;?苯基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.0g,7.6mmol)于乙醇(150mL)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘,形成漿液。隨后將混合物加熱至100℃后維持18h,冷卻至室溫,過濾并且在真空中濃縮母液,產(chǎn)生半固體殘余物。使此殘余物懸浮于乙酸乙酯中,過濾并濃縮,得到呈粘性油狀的2-氨基-6-溴-4-(甲基磺?;?苯酚(1.8g,90%)。對于C7H9BrNO3S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=266.1,268.1;實(shí)測值=265.9,267.9。

步驟4. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的2-氨基-6-溴-4-(甲基磺?;?苯酚,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(55mg,68%)。對于C20H22N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=416.1;實(shí)測值=416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.03(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.29(t,J=2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.62(d,J=3.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20(s,3H),2.32-2.18(m,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。

實(shí)施例44A.2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

實(shí)施例44B.2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用以下條件,通過制備型手性柱色譜法分離實(shí)施例44的化合物的對映異構(gòu)體:柱:phenomenex Lux Cellulose C-4,5μm,21,2×250mm;移動相:80%EtOH/己烷;梯度條件:等度,18mL/min;負(fù)載量:1.5mg,900μL;運(yùn)作時間:17min;峰滯留時間:11.6和14.8min。

實(shí)施例44A.峰1(11.6min),呈固體殘余物形式。對于C20H22N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=416.1;實(shí)測值=416.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.03(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.29(t,J=2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.62(d,J=3.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20(s,3H),2.32-2.18(m,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。

實(shí)施例44B.峰2(14.8min),呈固體殘余物形式。對于C20H22N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=416.1;實(shí)測值=416.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),11.03(s,1H),7.55(d,J=2.2Hz,1H),7.38(s,2H),7.29(t,J=2.6Hz,1H),6.21(s,1H),4.62(d,J=3.9Hz,1H),3.55(s,3H),3.20(s,3H),2.32-2.18(m,1H),0.80(d,J=6.7Hz,6H)。

實(shí)施例45至47.

以下表6中闡述實(shí)施例45至實(shí)施例47的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表6

實(shí)施例47A.2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

實(shí)施例47B.2-異丙基-4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用以下條件,通過制備型手性柱色譜法分離實(shí)施例47的化合物的對映異構(gòu)體:柱:Chiralpak IA,5μm,21,2×250mm;移動相:80%EtOH/己烷;梯度條件:等度,8mL/min;負(fù)載量:16.0mg,900μL;運(yùn)作時間:70min;峰滯留時間:27.3和51.3min。

實(shí)施例47A,峰1(27.3min)。對于C21H24N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=430.1;實(shí)測值=430.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),6.15(d,J=2.8Hz,1H),4.59(d,J=4.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),2.25-2.13(m,1H),0.73(dd,J=6.7,4.8Hz,6H)。

實(shí)施例47B,峰2(51.3min)。對于C21H24N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=430.1;實(shí)測值=430.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.58(d,J=2.1Hz,1H),7.52(d,J=2.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),6.15(d,J=2.8Hz,1H),4.59(d,J=4.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),2.25-2.13(m,1H),0.73(dd,J=6.7,4.8Hz,6H)。

實(shí)施例48至49.

以下表7中闡述實(shí)施例48至實(shí)施例49的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表7

實(shí)施例50. 6-(1-羥基乙基)-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在室溫下將6-乙酰基-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(得自實(shí)施例49,0.050g,0.13mmol)溶解于甲醇(5.0mL)中,且添加四氫硼酸鈉(0.010g,0.26mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1h且在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物而不進(jìn)行處理,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(25mg,50%)。對于C21H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=382.1;實(shí)測值:382.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),10.61(s,1H),7.25-7.13(m,2H),6.93(dd,J=5.3,1.9Hz,1H),6.82(dd,J=5.8,1.9Hz,1H),6.14(s,1H),5.09(d,J=3.9Hz,1H),4.68-4.52(m,1H),4.30(d,J=3.7Hz,1H),3.49(s,3H),2.23-2.05(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,3H),0.76(dd,J=12.5,6.8Hz,6H)。

實(shí)施例51. 6-(乙基磺?;?-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 4-(乙硫基)苯酚

將4-巰基苯酚(0.5g,4mmol)(Aldrich,目錄號559938-5)溶解于丙酮(10.0mL)中,且添加碳酸鉀(0.684g,4.95mmol)和碘乙烷(0.396mL,4.95mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h,用乙酸乙酯稀釋,并且過濾。在真空中濃縮有機(jī)層,產(chǎn)生黃色油。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈透明梯度油狀的4-(乙硫基)苯酚,其在靜置后結(jié)晶(0.5g,80%)。

步驟2. 4-(乙基磺?;?苯酚

在室溫下將過硫酸氫鉀(0.99g,6.5mmol)(Aldrich,目錄號22803-6)逐份添加至4-(乙硫基)苯酚(0.50g,3.2mmol)于乙醇(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌18h,隨后分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥,且在真空中濃縮,得到呈半固體狀的4-(乙基磺?;?苯酚(0.58g,96%)。對于C8H11O3S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=187.0;實(shí)測值:187.0。

步驟3. 4-(乙基磺?;?-2-硝基苯酚

在室溫下將硝酸(0.1mL,3mmol)添加至4-(乙基磺?;?苯酚(0.5g,3mmol)于乙酸(9mL)中的混合物中。將混合物加熱至80℃后維持3h,隨后冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。使產(chǎn)物從乙醚中結(jié)晶,得到呈淺黃色固體狀的4-(乙基磺?;?-2-硝基苯酚(0.59g,100%)。對于C8H10NO5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=232.1;實(shí)測值:232.0。

步驟4. 2-溴-4-(乙基磺?;?-6-硝基苯酚

在室溫下將含溴(0.41g,2.6mmol)的乙酸(5mL)添加至4-(乙基磺?;?-2-硝基苯酚(0.6g,2mmol)于乙酸(20mL)中的溶液和氯化鐵(0.08g,0.5mmol)于水(0.3mL)中的溶液中,并且將所得混合物攪拌4h。隨后用水(70mL)稀釋此混合物,形成漿液。收集固體,用水洗滌,并且干燥,得到呈灰白色粉末狀的2-溴-4-(乙基磺?;?-6-硝基苯酚(0.72g,80%)。對于C8H9BrNO5,LCMS計算值(M+H)+:m/z=310.0,312.0;實(shí)測值:310.0,311.9。

步驟5. 2-氨基-6-溴-4-(乙基磺?;?苯酚

將2-溴-4-(乙基磺酰基)-6-硝基苯酚(0.20g,0.64mmol)溶解于乙醇(7.0mL,120mmol)中,用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣,且添加雷氏鎳(75mg)。在氫氣氛圍下將反應(yīng)混合物攪拌2h。傾析混合物除去固體且在真空中濃縮,得到呈玻璃狀的2-氨基-6-溴-4-(乙基磺?;?苯酚(0.11g,47%)。對于C8H11BrNO3S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=280.1,282.1;實(shí)測值:280.0,282.0。

步驟6. 6-(乙基磺?;?-2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例44中的條件類似的方法,但使用得自步驟5的2-氨基-6-溴-4-(乙基磺?;?苯酚,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(25mg,20%)。對于C21H24N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=430.1;實(shí)測值430.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),10.95(bs,1H),7.43(d,J=2.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.27(dd,J=10.2,2.4Hz,2H),6.14(d,J=2.7Hz,1H),4.57(d,J=3.8Hz,1H),3.50(s,3H),3.21(q,2H),2.28-2.12(m,1H),1.07(t,J=7.3Hz,3H),0.76(d,J=6.7Hz,6H)。

實(shí)施例52-56.

以下表8中闡述實(shí)施例52至實(shí)施例56的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表8

實(shí)施例57. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

步驟1. 1-溴-2-氟-5-(甲基磺?;?-3-硝基苯

將溴(1g,9mmol)逐滴添加至1-氟-4-(甲基磺?;?-2-硝基苯(2g,9mmol)(Oakwood,目錄號009288)于硫酸(10mL)中的溶液中,隨后逐滴添加硝酸(0.42mL,10.mmol)。將所得混合物加熱至80℃后維持5h,隨后冷卻并傾倒于冰上。用二氯甲烷萃取水層,且用飽和Na2S2O3、鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈玻璃狀的1-溴-2-氟-5-(甲基磺?;?-3-硝基苯(0.80g,30%)。對于C7H6BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=298.1,300.1;實(shí)測值277.9,299.7。

步驟2. 1-[2-溴-4-(甲基磺酰基)-6-硝基苯氧基]環(huán)丙烷甲酸甲酯

將處于礦物油中的氫化鈉(45mg,1.9mmol)添加至1-羥基環(huán)丙烷甲酸甲酯(40mg,0.3mmol)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中。在10min之后,添加15-冠-5(10μL,0.05mmol)和1-溴-2-氟-5-(甲基磺?;?-3-硝基苯(100mg,0.3mmol)。在室溫下將此混合物攪拌隔夜,且隨后用MeOH(1mL)淬滅。使所得混合物分配在乙酸乙酯與水之間,且用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈玻璃狀的1-[2-溴-4-(甲基磺酰基)-6-硝基苯氧基]環(huán)丙烷甲酸甲酯(45mg,30%)。對于C12H13BrNO7S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=394.1,396.1;實(shí)測值393.7,395.8。

步驟3. 8-溴-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將鐵屑(20mg,0.4mmol)添加至1-[2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯氧基]環(huán)丙烷甲酸甲酯(40mg,0.1mmol)于乙酸(3mL)中的溶液中。在60℃下將反應(yīng)物加熱3h,用乙酸乙酯稀釋,過濾并且濃縮。隨后將殘余物溶解于乙酸乙酯中且用飽和NaHCO3洗滌。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈粗物質(zhì)形式的8-溴-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮。對于C11H11BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=332.0,334.0;實(shí)測值331.8,333.8。

步驟4. 8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例44中的條件類似的方法,但使用得自步驟3的8-溴-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(10mg,30%)。對于C19H18N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=400.1;實(shí)測值=400.0。

實(shí)施例58. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺?;?-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮

步驟1. 2-{[2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯

在100℃下將得自實(shí)施例57的1-溴-2-氟-5-(甲基磺?;?-3-硝基苯(70mg,0.2mmol)、2-氨基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(50mg,0.3mmol)(Sigma Aldrich,目錄號A8754)和碳酸氫鈉(40mg,0.5mmol)于N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的混合物加熱隔夜。隨后使混合物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈玻璃狀的2-{[2-溴-4-(甲基磺酰基)-6-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯(60mg,60%)。對于C12H16BrN2O6S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=395.1,397.1;實(shí)測值=395.0,397.0。

步驟2. 3,3-二甲基-5-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-7-(甲基磺酰基)-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮

使用與實(shí)施例57中的條件類似的方法,但使用得自步驟1的2-{[2-溴-4-(甲基磺酰基)-6-硝基苯基]氨基}-2-甲基丙酸甲酯,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(12mg,30%)。對于C19H21N4O4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=401.1;實(shí)測值=401.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),10.58(s,1H),7.31-7.24(m,3H),7.21(s,1H),6.02(s,1H),5.68(s,1H),3.55(s,3H),3.11(s,3H),1.24(s,6H)。

實(shí)施例59至62.

以下表9中闡述實(shí)施例59至實(shí)施例62的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表9

實(shí)施例63. 4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

步驟1. 1-溴-2-氟-5-(甲基磺?;?-3-硝基苯

將硝酸(0.42mL,10.mmol)逐滴添加至1-氟-4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯(2g,9mmol)于硫酸(10mL)和溴(1g,9mmol)中的溶液中,并且將反應(yīng)物加熱至80℃后維持5小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫且傾倒于冰上。用二氯甲烷萃取水層。用飽和Na2S2O3、鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,獲得呈白色固體狀的1-溴-2-氟-5-(甲基磺酰基)-3-硝基苯(0.80g,30%)。

步驟2. 1-[2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯氧基]環(huán)丙烷甲酸甲酯

在0℃下將處于礦物油中的氫化鈉(110mg,4.7mmol)添加至1-羥基環(huán)丙烷甲酸甲酯(100mg,0.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在5min之后,添加1-溴-2-氟-5-(甲基磺?;?-3-硝基苯(250mg,0.84mmol)且在0℃下將反應(yīng)物攪拌1h。用MeOH(3mL)淬滅反應(yīng)物且分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈黃色油狀的1-[2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯氧基]環(huán)丙烷甲酸甲酯(0.10g,67%)。對于C12H13BrNO7S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=394.0 396.0;實(shí)測值:394.0,395.9。

步驟3. 8-溴-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將鐵粉(500mg,8mmol)添加至1-[2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯氧基]環(huán)丙烷甲酸甲酯(700mg,2mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中,用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。在60℃下將反應(yīng)物加熱3小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫,用乙酸乙酯稀釋,過濾并濃縮。使殘余物分配在乙酸乙酯與飽和NaHCO3之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈固體狀的粗物質(zhì)(0.50g,90%)。對于C11H11BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=331.9,333.9;實(shí)測值:331.9,333.8。

步驟4. 8-溴-4-甲基-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

在0℃下將處于礦物油中的氫化鈉(30.mg,1.3mmol)添加至8-溴-6-(甲基磺酰基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(280mg,0.84mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中。將反應(yīng)物攪拌20min且添加甲基碘(63μL,1.0mmol)并且在室溫下攪拌30min。用甲醇淬滅反應(yīng)物且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈半固體狀的8-溴-4-甲基-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(0.286g,96%)。對于C12H13BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=346.1和348.1;實(shí)測值:346.1,348.1。

步驟5. 4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-6-(甲基磺?;?螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將8-溴-4-甲基-6-(甲基磺酰基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(260mg,0.75mmol)和6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(390mg,0.90mmol)溶解于1,4-二噁烷(40mL)與含氟化銫(300mg,2mmol)的水(10mL)中,且用氮?dú)鈱Ψ磻?yīng)物進(jìn)行脫氣。添加催化劑4-(二叔丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(200mg,0.2mmol),用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣并且將反應(yīng)物加熱至100℃后維持2小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層且經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈固體殘余物狀的4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-6-(甲基磺酰基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮(0.27g,63%)。對于C27H26N3O7S2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=568.1;實(shí)測值:568.1。

步驟6. 4-甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮

將1.0M氫氧化鈉水溶液(2mL,2mmol)添加至4-甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-6-(甲基磺酰基)螺[1,4-苯并噁嗪-2,1'-環(huán)丙]-3(4H)-酮于乙醇(6mL)中的溶液中。在80℃下將反應(yīng)物攪拌2h,隨后使其冷卻至室溫。在C-19柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物而不進(jìn)行處理,用經(jīng)緩沖達(dá)pH10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(0.12g,39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),7.62(d,J=2.1Hz,1H),7.60(d,J=2.1Hz,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.14(d,J=2.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.42(s,3H),3.29(s,3H),1.32-1.25(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。對于C20H20N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=414.1;實(shí)測值:414.1。

實(shí)施例64. 8'-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6'-(甲基磺?;?-1',4'-二氫-3'H-螺[環(huán)己烷-1,2'-喹喔啉]-3'-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例58的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例64的化合物,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(5mg,10%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+=441.2。

實(shí)施例65至66.

以下表10中闡述實(shí)施例65至實(shí)施例66的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表10

實(shí)施例67. 2-異丙基-N,N-二甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺

步驟1. 4-羥基-N,N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺

在室溫下將2.0M二甲胺的THF溶液(0.2mL,0.4mmol)添加至4-羥基-3-硝基苯磺酰氯(100mg,0.4mmol)(Matrix,目錄號084425)和4-N,N-二甲基氨基吡啶(50mg,0.4mmol)于四氫呋喃(5mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌隔夜,隨后分配在乙酸乙酯與1N HCl之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈固體狀的粗制4-羥基-N,N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(90mg,90%)。對于C8H11N2O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=247.1;實(shí)測值=247.0。

步驟2. 3-溴-4-羥基-N,N-二甲基-5-硝基苯磺酰胺

在室溫下將溴(10μL,0.2mmol)添加至4-羥基-N,N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺(50mg,0.2mmol)于乙酸(2mL)中的溶液和氯化鐵(7mg,0.04mmol)于水(0.5mL)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)物攪拌隔夜,隨后分配在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈玻璃狀的粗制3-溴-4-羥基-N,N-二甲基-5-硝基苯磺酰胺(60mg,80%)。對于C8H10BrN2O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=325.1,327.1;實(shí)測值=324.9,326.9。

步驟3. 3-氨基-5-溴-4-羥基-N,N-二甲基苯磺酰胺

在巴氏振蕩瓶中,將雷氏鎳(25mg)添加至3-溴-4-羥基-N,N-二甲基-5-硝基苯磺酰胺(50mg,0.2mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中。用氮?dú)鈱旌衔镞M(jìn)行脫氣且裝入30psi氫氣。將混合物振蕩2h,過濾并且濃縮,得到呈黃色油狀的粗制3-氨基-5-溴-4-羥基-N,N-二甲基苯磺酰胺(40mg,90%)。對于C8H12BrN2O3S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=295.1,297.1;實(shí)測值=295.0,297.0。

步驟4. 2-異丙基-N,N-二甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-3-氧代-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-6-磺酰胺

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟3的3-氨基-5-溴-4-羥基-N,N-二甲基苯磺酰胺,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(4mg,40%)。對于C21H25N4O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=445.1;實(shí)測值=445.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.1(s,1H),7.35(s,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),6.16(d,J=2.7Hz,1H),4.4(d,1H),3.54(s,3H),2.62(s,3H),2.48(s,3H),2.3-2.2(m,1H),0.80(dd,6H)。

實(shí)施例75. 2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 4-(甲硫基)苯酚

將4-巰基苯酚(0.5g,4mmol)(Aldrich,目錄號559938-5)溶解于丙酮(10.0mL)中,隨后添加碳酸鉀(0.684g,4.95mmol)和碘甲烷(0.396mL,4.95mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2h,用乙酸乙酯稀釋,并且過濾。在真空中濃縮有機(jī)層,產(chǎn)生黃色油。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈透明油狀的4-(甲硫基)苯酚,其在靜置后結(jié)晶(0.55g,80%)。

步驟2. 4-(甲基磺?;?苯酚

在室溫下將過硫酸氫鉀(0.99g,6.5mmol)(Aldrich,目錄號22803-6)逐份添加至4-(甲硫基)苯酚(0.50g,3.2mmol)于乙醇(10.0mL)和水(10.0mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌18h,隨后分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥,且在真空中濃縮,得到呈半固體狀的4-(甲基磺?;?苯酚(0.60g,96%)。對于C7H9O3S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=173.0;實(shí)測值:173.0。

步驟3. 4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯酚

在室溫下將硝酸(0.1mL,3mmol)添加至4-(甲基磺酰基)苯酚(0.5g,3mmol)于乙酸(9mL)中的混合物中。將混合物加熱至80℃后維持3h,隨后冷卻至室溫且分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,產(chǎn)生粗產(chǎn)物。使產(chǎn)物從乙醚中結(jié)晶,得到呈淺黃色固體狀的4-(甲基磺?;?-2-硝基苯酚(0.59g,100%)。對于C7H8NO5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=218.1;實(shí)測值:218.0。

步驟4. 2-溴-4-(甲基磺酰基)-6-硝基苯酚

在室溫下將含溴(0.41g,2.6mmol)的乙酸(5mL)添加至4-(甲基磺酰基)-2-硝基苯酚(0.63g,2mmol)于乙酸(20mL)中的溶液和氯化鐵(0.08g,0.5mmol)于水(0.3mL)中的溶液中,并且將所得混合物攪拌4h。隨后用水(70mL)稀釋此混合物,形成漿液。收集固體,用水洗滌,并且干燥,得到呈灰白色粉末狀的2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯酚(0.75g,80%)。對于C7H7BrNO5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=295.9,297.9;實(shí)測值:296.0,298.0。

步驟5. 2-氨基-6-溴-4-(甲基磺?;?苯酚

將2-溴-4-(甲基磺?;?-6-硝基苯酚(0.20g,0.64mmol)溶解于乙醇(7.0mL,120mmol)中,用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣,且隨后添加雷氏鎳(75mg)。在氫氣氛圍下將反應(yīng)混合物攪拌2h。傾析混合物除去固體且在真空中濃縮,得到呈玻璃狀的2-氨基-6-溴-4-(甲基磺?;?苯酚(0.19g,95%)。對于C7H9BrNO3S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=266.1,268.1;實(shí)測值:266.0,268.0。

步驟6. 8-溴-2,2-二甲基-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在室溫下將2-溴-2-甲基-丙酰溴(0.41mL,3.4mmol)(Aldrich,目錄號252271)緩慢添加至2-氨基-6-溴-4-(甲基磺?;?苯酚(0.75g,2.8mmol)于乙腈(49.7mL)中的溶液和碳酸鉀(1.6g,11mmol)于水(16mL)中的溶液中。將反應(yīng)物攪拌1h并且在油浴中加熱至80℃以進(jìn)行環(huán)化。將反應(yīng)物加熱18h且使其冷卻至室溫。使反應(yīng)物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到深色油。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈固體狀的8-溴-2,2-二甲基-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.84g,89%)。對于C11H13BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=334.1,336.1;實(shí)測值:334.0,336.0。

步驟7. 8-溴-2,2,4-三甲基-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在室溫下,在氮?dú)庀聦浠c(0.12g,2.9mmol)添加至8-溴-2,2-二甲基-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.82g,2.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(23.4mL)中的溶液中。將反應(yīng)物攪拌30分鐘且添加甲基碘(0.30mL,4.9mmol)。在攪拌1h之后,使反應(yīng)物分配在乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌有機(jī)層,經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮,得到呈固體殘余物狀的8-溴-2,2,4-三甲基-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.83g,97%)。對于C12H15BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=348.1,350.1;實(shí)測值:348.0,350.0。

步驟8. 2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

使用與實(shí)施例9中的條件類似的方法,但使用得自步驟7的8-溴-2,2,4-三甲基-6-(甲基磺酰基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮,制備粗產(chǎn)物。在C-18柱上通過制備型HPLC純化產(chǎn)物,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈灰白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(25mg,30%)。對于C20H22N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=416.1;實(shí)測值416.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),7.63(d,J=1.7Hz,1H),7.59(d,J=1.9Hz,1H),7.30(d,J=2.7Hz,2H),6.15(d,J=2.1Hz,1H),3.56(s,3H),3.40(s,3H),3.28(s,3H),1.38(s,6H)。

實(shí)施例76. 6-(乙基磺?;?-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

步驟1. 8-溴-6-(乙基磺?;?-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將碳酸鉀(200mg,1mmol)添加至得自實(shí)施例51步驟5的2-氨基-6-溴-4-(乙基磺?;?苯酚(180mg,0.64mmol)于乙腈(2mL)和2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(520mg,2.7mmol)中的溶液中。將反應(yīng)物加熱至80℃后維持3小時。過濾反應(yīng)物,濃縮并且在硅膠上通過FCC加以純化,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,得到呈白色固體狀的8-溴-6-(乙基磺?;?-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(124mg,54%)。對于C12H15BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=348.1,350.1;實(shí)測值:347.8,349.9。

步驟2. 8-溴-6-(乙基磺?;?-2,2,4-三甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

在0℃下將處于礦物油中的氫化鈉(19mg,0.78mmol)添加至8-溴-6-(乙基磺?;?-2,2-二甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(180mg,0.52mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中。將反應(yīng)物攪拌20min且添加甲基碘(39μL,0.62mmol)并且在室溫下攪拌30min。用MeOH淬滅反應(yīng)物且分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌所合并的有機(jī)層,經(jīng)MgSO4干燥,過濾并濃縮,得到呈泡沫狀物形式的粗制8-溴-6-(乙基磺酰基)-2,2,4-三甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(280mg,96%)。對于C13H17BrNO4S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=362.0,364.0;實(shí)測值:362.0,364.0。

步驟3. 6-(乙基磺?;?-2,2,4-三甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將8-溴-6-(乙基磺?;?-2,2,4-三甲基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(200mg,0.6mmol)和6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊環(huán)-2-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(280mg,0.66mmol)溶解于1,4-二噁烷(30mL)與含氟化銫(200mg,2mmol)的水(10mL)中,且用氮?dú)膺M(jìn)行脫氣。添加催化劑4-(二叔丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯鈀(2:1)(100mg,0.2mmol),用N2進(jìn)行脫氣,并且將反應(yīng)物加熱至100℃后維持2h。使反應(yīng)物冷卻至室溫,用乙酸乙酯稀釋且用水、鹽水洗滌,并且經(jīng)MgSO4干燥,隨后過濾并濃縮,得到粗物質(zhì)。在硅膠上通過FCC純化產(chǎn)物,用己烷:乙酸乙酯梯度洗脫,獲得呈玻璃狀的6-(乙基磺酰基)-2,2,4-三甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(200mg,60%)。對于C28H30N3O7S2,LCMS計算值(M+H)+:m/z=584.1;實(shí)測值:584.2。

步驟4. 6-(乙基磺酰基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

將1.0M氫氧化鈉水溶液(1mL,1mmol)添加至所獲得的6-(乙基磺?;?-2,2,4-三甲基-8-{6-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?;鵠-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基}-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮于乙醇(4mL)中的溶液中。在80℃下將反應(yīng)物攪拌2h,使其冷卻至室溫且在C-18柱上通過制備型HPLC加以純化而不進(jìn)行處理,用經(jīng)緩沖達(dá)pH 10的水:乙腈梯度洗脫,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(110mg,50%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.58(d,J=1.9Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=2.6Hz,2H),6.13(d,J=2.1Hz,1H),3.56(s,3H),3.39(s,3H),3.34(q,J=7.4Hz,2H),1.38(s,6H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。對于C21H24N3O5S,LCMS計算值(M+H)+:m/z=430.1;實(shí)測值:430.1。

實(shí)施例68至83.

以下表11中闡述實(shí)施例68至實(shí)施例83的化合物和用于制備其的實(shí)驗(yàn)程序。

表11

實(shí)施例83A.6-(1-羥基乙基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體1)

實(shí)施例83B.6-(1-羥基乙基)-2,2,4-三甲基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(對映異構(gòu)體2)

使用以下條件,通過制備型手性柱色譜法分離實(shí)施例83的化合物的對映異構(gòu)體:柱:phenomenex Lux Cellulose C-2,5μm,21,2×250mm;移動相:60%EtOH/己烷,梯度條件:等度,18mL/min;負(fù)載量:9.0mg,900μL;運(yùn)作時間:11min;峰滯留時間:6.4和8.5min。

實(shí)施例83A,峰1(6.4min),對于C21H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=382.1;實(shí)測值:382.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.22(t,J=2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.04(s,2H),6.08(t,J=2.3Hz,1H),5.14(d,J=4.3Hz,1H),4.77-4.60(m,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,3H),1.27(s,6H)。

實(shí)施例83B,峰2(8.5min),對于C21H24N3O4,LCMS計算值(M+H)+:m/z=382.1;實(shí)測值:382.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.22(t,J=2.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.04(s,2H),6.08(t,J=2.3Hz,1H),5.14(d,J=4.3Hz,1H),4.77-4.60(m,1H),3.50(s,3H),3.27(s,3H),1.30(d,J=6.4Hz,3H),1.27(s,6H)。

實(shí)施例84. 2-異丙基-8-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-6-(甲基磺?;?-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮

根據(jù)與用于合成實(shí)施例44和實(shí)施例26的化合物的程序類似的實(shí)驗(yàn)程序來合成實(shí)施例84的化合物,得到呈白色非晶固體狀的標(biāo)題化合物(12mg,20%)。LCMS實(shí)測值(M+H)+=417.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.86(bs,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.44(bs,1H),7.41(d,J=2.0Hz,1H),4.71(d,J=3.7Hz,1H),3.58(s,3H),3.22(s,3H),2.33-2.17(m,1H),0.78(d,J=6.7Hz,3H),0.72(d,J=6.9Hz,3H)。

分析數(shù)據(jù)

下文在表12中提供實(shí)施例2至4、實(shí)施例13至16、實(shí)施例23至24、實(shí)施例33至34、實(shí)施例40至41、實(shí)施例45至49、實(shí)施例52至56、實(shí)施例59至62、實(shí)施例65至66和實(shí)施例68至83的化合物的1H NMR數(shù)據(jù)(Varian Inova 500光譜儀、Mercury 400光譜儀或Varian(或Mercury)300光譜儀)和LCMS質(zhì)譜數(shù)據(jù)(MS)。

表12

實(shí)施例A1:BRD4AlphaScreenTM分析

BRD4AlphaScreenTM分析

在白色384孔聚苯乙烯板中進(jìn)行BRD4-BD1和BRD4-BD2檢定,最終體積為40μL(BD1)和60μL(BD2)。首先在DMSO中連續(xù)稀釋抑制劑且將抑制劑添加至板孔中,隨后添加其它反應(yīng)組分。在所述檢定中,DMSO的最終濃度為1.25%(BD1)和0.83%(BD2)。在室溫下,在含有50nM經(jīng)生物素標(biāo)記的四乙?;M蛋白H4肽(H4Ac4)和濃度小于1nM的BRD4-BD1或BRD4-BD2蛋白的分析緩沖液(50mM Tris-HCl pH 7.5、0.01%Tween-20、0.01%BSA、5mM DTT)中進(jìn)行所述檢定。在弱光下培育75min,隨后添加20μL檢定緩沖液,所述檢定緩沖液補(bǔ)充有抗生蛋白鏈菌素供體珠粒(PerkinElmer 6760002)和GSH受體珠粒(PerkinElmer-AL109C),最終濃度為2-4μg/mL。在板密封之后,在室溫下在暗處將板培育75min,隨后在PHERAstar FS板讀數(shù)器(BMG Labtech)上讀數(shù)。通過使用GraphPad Prism 5.0軟件擬合對照活性百分比對抑制劑濃度對數(shù)的曲線來進(jìn)行IC50測定。

實(shí)施例的IC50數(shù)據(jù)提供于表13中,如通過檢定A1所測定(欄符號:+是指≤100nM;++是指>100nM且≤1000nM;+++是指>1000nM且≤10,000nM)。

表13

實(shí)施例B1:KMS.12.BM細(xì)胞活力檢定

KMS.12.BM細(xì)胞系(人骨髓瘤)是購自JCRB(Osaka,Japan),且將其維持在含10%FBS培養(yǎng)基的RPMI中。為了通過ATP定量來測量化合物的細(xì)胞毒性活性,在存在或不存在一定濃度范圍的測試化合物的情況下,將KMS.12.BM細(xì)胞于RPMI培養(yǎng)基中以5000個細(xì)胞/孔/100μL涂鋪于96孔聚苯乙烯透明黑色組織培養(yǎng)板(Greiner-bio-one,VWR,NJ)中。在3天后,在室溫下將100mL Cell Titer-GLO Luminescent(Promega,Madison,WI)細(xì)胞培養(yǎng)劑添加至各孔中后維持10分鐘以穩(wěn)定發(fā)光信號。此舉基于對所存在的ATP進(jìn)行定量來確定培養(yǎng)物中的活細(xì)胞數(shù)目,ATP會發(fā)出存在代謝活性細(xì)胞的信號。利用Top Count 384(Packard Bioscience,Perkin Elmer,Boston,MA)測量發(fā)光。確定相對于在無藥物下培養(yǎng)的細(xì)胞的化合物抑制,且IC50報告為50%細(xì)胞死亡所需的化合物濃度。實(shí)施例的IC50數(shù)據(jù)提供于表14中,如通過檢定B1所測定(欄符號:+是指≤1000nM;++是指>1000nM且≤10,000nM;NA指示數(shù)據(jù)無法獲得)。

表14

實(shí)施例C1:KMS.12.BM C-myc ELISA分析

KMS.12.BM細(xì)胞系(人骨髓瘤)是購自JCRB(Osaka,Japan),且將其維持在含10%FBS培養(yǎng)基的RPMI中。為了測量化合物的C-myc抑制活性,在存在或不存在一定濃度范圍的測試化合物的情況下,將KMS.12.BM細(xì)胞于RPMI培養(yǎng)基中以75000個細(xì)胞/孔/200μL涂鋪于96孔平底聚苯乙烯組織培養(yǎng)板(Corning,VWR,NJ)中。在2小時后,使細(xì)胞沉淀并且在蛋白酶抑制劑(Life Technologies,Grand Island,NY;和Sigma,St Louis,MO)存在下用細(xì)胞提取緩沖液(BioSource,Carlsbad,CA)溶解。在C-myc市售ELISA(Life Technologies,Grand Island,NY)中測試澄清溶解物。確定相對于在無藥物下培養(yǎng)的細(xì)胞的化合物抑制,且IC50報告為50%C-myc抑制所需的化合物濃度。

除本文中所描述的修改以外,本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)以上描述將顯而易知對本發(fā)明的各種修改。此類修改也意欲屬于所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本申請中所引用的各參考文獻(xiàn)(包括所有專利、專利申請和出版物)是以全文引用的方式并入本文中。

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