專利名稱：二[o-(14-苯甲酰烏頭寧-8-基)]酯的制作方法
二
酉旨本發(fā)明涉及新型化合物，即涉及
部分的生物堿類。此外，本發(fā)明涉及生產(chǎn)這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物和其在癌癥治療中的應(yīng)用。盡管當前有多種可用的抗癌藥，但是從植物提取的具有抗增殖活性的新的天然物質(zhì)居于領(lǐng)先地位。就這點而言，僅僅少量可用的植物已被研究，并且天然生物多樣性為潛在抗癌藥的發(fā)現(xiàn)提供了無限廣泛的領(lǐng)域。另外，應(yīng)該注意許多植物提取物目前已用于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，并且它們的活性組分從來沒有被分離和鑒定過。在新藥中，據(jù)報道生物堿類的天然產(chǎn)品和半合成衍生物具有抗增殖活性。這些天然產(chǎn)品的一個實例是在吉爾吉斯共和國生長的傳統(tǒng)藥用植物，其已被初步篩選。更確切地說，該植物屬于烏頭屬毛莨科，并且因為在該國該植物多年來傳統(tǒng)的抗癌應(yīng)用，其已被選擇進行詳細研究。實際上，在一些傳統(tǒng)的吉爾吉斯藥物的處方中，多根烏頭 (Aconitum karakolicum)的根已被用于抗癌。多根烏頭是具有高多葉莖(70-130cm)的多年生草本植物，其在長的、壓縮的總狀花序上具有紫色或藍色兩側(cè)對稱花。該植物的地下部分呈現(xiàn)出測量為2. 0-2. 5X0. 7-1. Ocm 的錐形小塊莖，其彼此附著并排生長。烏頭屬種類的所有部分包含二萜類的生物堿類。生物堿類的最大含量已在植物生長期(八月-十月)后的小塊莖中發(fā)現(xiàn)。在該植物種鑒定的主要生物堿類是-烏頭堿(0.8-1%)，公知其具有強毒性，通過阻止鈉通正常道關(guān)閉顯示中心和外周的作用，-多根烏頭堿(0.05%)，-10-羥在多根烏頭堿(karakolidine) (0. 05% )，-準葛爾烏頭堿(0.)，和-zongoramine (0.01%)。也已經(jīng)鑒定歐烏頭堿、烏頭芬堿、乙酰歐烏頭堿和karakonitine。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些化合物沒有一種具有任何抗增殖活性，然而植物提取物卻具有抗增殖活性。因此，一項分離和鑒定多根烏頭根的提取物——其負責(zé)抗增殖活性——中存在的化合物的研究已經(jīng)進行，并且在A. Chodoeva等人的名稱為“8_0_壬二酰_14_苯甲酰烏頭寧一種來自多根烏頭根的新的生物堿以及增殖活性”("8-0-Azeloyl-14-benzoyl aconine :A new alkaloid from the roots of Aconitum Karakolicum Rapes and its proliferative activities" ) ；Bioorg. Med. Chem. Q005)，13，6493-6501 的出版物中詳述。實際上，該出版物公開了一種新型化合物8-0-壬二酰-14-苯甲酰烏頭寧，其具有以下結(jié)構(gòu)(1)
權(quán)利要求
1.具有通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是被包括在4和8之間的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η等于5、6或7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物是二
-辛二酸酯。
5.生產(chǎn)具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物的方法，其中所述方法包括下列步驟a)在等于或低于80°C的溫度下，在溶劑例如DMF中攪拌烏頭堿和二羧酸，b)在室溫下，攪動所獲得的混合物，以便進行酯交換反應(yīng)，c)減壓下蒸發(fā)所述溶劑，和d)純化在步驟c)最后獲得的油狀殘留物以分離所述化合物(I)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述二羧酸具有2至12個碳原子，優(yōu)選地具有5 至12個，更優(yōu)選地具有6至10個碳原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述二羧酸選自庚二酸、辛二酸和壬二酸。
8.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其還包括適當?shù)乃帉W(xué)上可接受的稀釋劑或載體物質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到4任一項所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療腫瘤疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述藥物被用于治療結(jié)腸癌、肺癌或乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的新型化合物。本發(fā)明的另一目的是化合物(I)在制備用于治療腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P35/00GK102227410SQ200980147940
公開日2011年10月26日 申請日期2009年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月1日
發(fā)明者伊莎貝爾·福爾法, 克里斯汀·雅里, 安于拉·肖多埃瓦, 讓·居隆, 讓-雅克·博斯克, 雅克·羅伯特 申請人:維克托謝閣蘭波爾多第二大學(xué)