專利名稱：苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定的衍生物及其制備和使用它們的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物，它們用來減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患、神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患和疼痛的癥狀。本發(fā)明化合物便于通過化學(xué)合成法得到。因此，本發(fā)明還涉及制備苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物的方法，以及含有這些衍生物的藥物組合物。
苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定是已知的柯卡因代謝產(chǎn)物(參見，例如，S.M.Roberts等，“An Assay for Cocaethylene and Other Cocaine Metabolites in Liver Using High-Performance Liquid Chromatography”，Anal.Biochem.，202，PP.256-61(1992);D.T.Chia和J.A.Gere，“Rapid Drug Screening Using Toxi-Lab Extraction Followed by Capillary Gas Chromatography/Mars spectroscopy”，Clin.Biochem.，20，PP.303-06(1987)).它們的制備路線已被確定(參見，例如，A.H.Lewin等，“2β-Sub-stituted Analogues of Cocaine.Synthesis and Binding to the Cocaine Receptor”，J.Med.Chem.，35，PP.135-40(1992);M.R.Bell和S.Archer，“L(+)-2-Tropinone”，J.Amer.Chem.Soc.，82，PP.4642-44(1960).
我們論證了苯甲?；孔訅A和芽子堿治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的藥用功效(參見，例如，美國專利4，469，700，4，512，996和4，556，663)。令人遺憾的是，對這些化合物抱有的最初希望沒有充分地實現(xiàn)。由于它們在血流中的低吸收率和在溶液中的低的可溶解性，使得有效劑量必須比較高并使某些用藥方式(例如局部用藥)具有較小的實用性。另外，無論苯甲?；孔訅A或芽子堿都不能穿過血/腦障壁。因此，這些化合物不能有效地治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾患。
所有上述的限制限定了苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定的許多可能應(yīng)用。因此，存在一種對這些化合物的易合成的穩(wěn)定的衍生物的需要，它們將更易于被吸收到血流中而無有害的副作用，同時保留高水平的治療功效。
本發(fā)明的首要目的是提供易合成的;穩(wěn)定的苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定衍生物，它們克服了上述問題，并用來減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患和疼痛的癥狀。
本發(fā)明的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物分別用式Ⅰ，1Ⅱ和Ⅲ表示
其中R1選自H;支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地地被OH，SH，NH2或鹵素取代;COCH3;COPh;和COBn;
R2選自支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;芳基;HeT和芐基;
R3選自支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;
R4選自H;支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;
X選自O(shè)H;SH;NH2;和鹵素。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物的便于合成的方法。
本發(fā)明的進一步的目的是提供含有式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物及其混合物的物組合物。
本發(fā)明的更進一步的目的是提供使用本文描述的化合物和藥物組合物減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患和疼痛癥狀的方法。
根據(jù)本發(fā)明，使用了下列定義文本使用了下列縮寫詞Bn＝芐基;和Ph＝苯基。
術(shù)語“芐基”是指環(huán)中具有4至7個碳原子的，并且可以被具有1至6個碳的支鏈或無支鏈的烷基取代的芳香烴。優(yōu)選的是，環(huán)具有6個碳原子。該芳基可通過任意的環(huán)原子連接以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。這類化合物的例子有甲苯基，二甲苯基，甲基·異丙苯基，2，4，6-三甲苯基和苯基。最優(yōu)選的芳基是苯基。
術(shù)語“苯甲?；孔訅A”，“芽子堿”和“芽子定”不但指那些化合物，而且還指式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物的2-β酸(即它們的水解產(chǎn)物)。例如，式Ⅰ化合物的2-β酸在本文中將被稱為苯甲酰基芽子堿化合物。
術(shù)語“支鏈或無支鏈的烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴。這類烷基的例子有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，新戊基，己基和異己基。
術(shù)語“支鏈或無支鏈烯基”和“支鏈或無支鏈炔基”是指具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的烯基或炔基。烯基可以是順式，反式，E-或Z-形式。這類烯基的例子有乙烯基和乙烯，丙烯，異丁烯，2-丁烯和2-戊烯的基。炔基的例子有乙炔，丙炔，3-甲基-1-丁炔，4-丙基-2-庚炔和3-己炔的基。
術(shù)語“Het”是指穩(wěn)定的5-7元單環(huán)的或8-11元雙環(huán)的雜環(huán)，其或是飽和的或是不飽和的，并且當(dāng)是單環(huán)時可任意被苯并稠合。每個雜環(huán)由碳原子和1至4個選自氮，氧和硫的雜原子組成。如文中使用的，術(shù)語“氮和硫雜原子”包括處于其任意氧化狀態(tài)的氮和硫，以及任何堿性氮的季銨化形式。Het基因可通過任一環(huán)原子連接以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的Het基團包括，例如，苯并咪唑基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基(quinoxolyl)，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，β-咔啉基，四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基(benzofuanoyl)，硫代嗎啉基砜，苯并噁唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代氮雜
，氮雜
，異噁唑基，四氫吡喃基，噻二唑基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯硫基，四氫苯硫基和四氫噻吩砜基。
術(shù)語“任意被取代”是指，在未取代部分上的一個或多個氫原子要被取代。優(yōu)選的是，該部分在1至3個位置上要被取代。更優(yōu)選的是，該部分僅在一個位置上要被取代。
術(shù)語“藥用有效量”是指能有效地減緩哺乳動物，包括人體的免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患和疼痛的癥狀的量。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體或輔藥”是指可以與本發(fā)明的化合物，混合物或組合物一起用藥于哺乳動物，包括人體的載體或輔藥，它們是無毒的，并且不破壞本發(fā)明化合物，混合物或組合物的藥物活性。
本發(fā)明的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物分別用式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ表示
其中R1選自H;支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;COCH3;COPh;和COBn;
R2選自支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;芳基;Het和芐基;
R3選自支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;
R4選自H;支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;
X選自O(shè)H;SH;NH2和鹵素。
優(yōu)選的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物是這些化合物其中R1選自H和支鏈或無支鏈的具有多至4個碳原子的烷基，該烷基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;R2選自苯基和支鏈或無支鏈的烷基，該烷基，烯基和炔基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;R3選自支鏈或無支鏈的具有多至4個碳原子的烷基，該烷基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;R4選自H和支鏈或無支鏈的具有多至4個碳原子的烷基，該烷基可任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;X選自O(shè)H;SH;NH2和鹵素。
較優(yōu)選的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物是這些化合物其中R1選自H和CH3;R2選自CH3和苯基;R3選自CH3，乙基和異丙基;R4選自H和CH3;X選自O(shè)H和NH2。
最優(yōu)選的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物分別是2-烴基丙基苯甲?；孔訅A(化合物Ⅳ)，2-羥基丙基芽子堿(化合物Ⅴ)和2-羥基丙基芽子定(化合物Ⅵ)
式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物(包括優(yōu)選的式Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ化合物)可用來減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患和疼痛的癥狀。作為有經(jīng)驗的人員會意識到兩種或多種式Ⅰ，Ⅱ和/或Ⅲ化合物的混合物也將適用于任何單一的式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物使用的場合。
在不希望受到理論的約束的同時，我們相信本發(fā)明化合物可用作前藥。我們認為在生理條件下，這些化合物的2-β酯基團會慢慢發(fā)生水解作用，分別導(dǎo)致相應(yīng)的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物的形成。然而，本發(fā)明的化合物以其初始的未水銀的形式也可顯示功效。
式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物由于其增加的親油性，較相應(yīng)的苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定化合物能更迅速地被吸收到血流中。我們認為2-β-(2-X衍生的)任意地被取代的烷基部分提高了本發(fā)明化合物的親油性，同時保留或增強了所需的相應(yīng)苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物的性質(zhì)(例如，螯合能力)。將本發(fā)明化合物用藥于患者，較之用同樣劑量水平的苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定化合物自身用藥，會有更多量的活性成份進入血流中并到達目標區(qū)域。因此，在較低劑量水平下，苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物的藥物作用將被增強而沒有附加的副作用。
此外，以前用特殊用藥方式(例如局部用藥)達不到的藥用效果現(xiàn)在由于降低了所需劑量水平而能夠?qū)崿F(xiàn)了。并且由于它們在溶液中的溶解性提高了，使得含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的實際用藥量將減少，組合物的制備更易進行，且治療方式更易被病人接受。因此，有可能以多種劑量形式有效地使用本發(fā)明化合物。
并且，式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物能夠以有效治療某些CNS疾患(例如帕金森病)的量進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(“CNS”)。不會引起有害的通常與常規(guī)中樞活性藥物有關(guān)的副作用(例如欣快感，心動過速和血管收縮)。我們認為以前藥形式，2-β酯能透入血腦障壁，然后再水解成相應(yīng)的2-β酸(它們不能通過血腦障壁)。以這種方式，藥物有效量的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物能成功地將CNS作為目標。
我們相信式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物以其原始的未水解的形式也可以用來減緩上述疾患的癥狀。作為2-β酯，例如，這些化合物可進行外周作用，促進向害病區(qū)域的循環(huán)。另外，通過提高外周循環(huán)的多巴胺的量(例如，防止突觸體上多巴胺再吸收)，本發(fā)明化合物可以產(chǎn)生化學(xué)性交感神經(jīng)阻斷術(shù)。
盡管本發(fā)明化合物的準確作用方式并不知道，但一種理論是式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物與肌肉和關(guān)節(jié)囊的纖維質(zhì)進行螯合反應(yīng)，使結(jié)締組織的纖維質(zhì)放松并被拉長。這種結(jié)締組織纖維質(zhì)的伸長通過提高循環(huán)作用和肌肉活性以及通過促進關(guān)節(jié)運動會導(dǎo)致消退炎癥。這個理論解釋了由患有關(guān)節(jié)，神經(jīng)肌肉，結(jié)締組織和循環(huán)系統(tǒng)疾患的病人所得到的陽性治療結(jié)果。
另一方面，式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物可用作體內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)或輔因子(例如，鈣，鈉和鉀離子)的螯合劑。自由神經(jīng)遞質(zhì)和輔因子的血量直接對離子管的行使機能有影響，從而，對各種刺激素的細胞內(nèi)應(yīng)答(例如兒茶酚胺應(yīng)答通過CAMP體系的細胞內(nèi)間介作用)也有影響。因此，螯合復(fù)合物的形成在本發(fā)明化合物的藥物活性中起著重要的作用。
在這些螯合理論中，2-ε-碳上羥基，硫羥基，氨基或鹵素部分的存在是非常重要的，因為我們認為螯合作用是在該位置上發(fā)生的。我們優(yōu)選羥基在該位置上，我們也優(yōu)選多羥基化合物，尤其是1，2-或1，3-二羥基化合物(即在Zeta-或eta-碳上具有第二個羥基的本發(fā)明化合物)。在螯合理論中，這些多羥基化合物(包括優(yōu)選的二羥基化合物)，就其多個螯合位置來說，將具有顯著的活性。
另一個理論涉及本發(fā)明化合物的細胞內(nèi)降解作用。導(dǎo)致某些止痛、抗氧化劑和抗炎化合物的生成(例如苯甲酸和水楊酸)。這些藥物活性化合物的體內(nèi)生成將獲得這些試劑的好處而同時避免許多與其用藥有關(guān)的副作用(例如胃腸和腎的毒性)?？寡趸瘎┑捏w內(nèi)合成解釋了本發(fā)明化合物表現(xiàn)出的令人印象深刻的免疫調(diào)節(jié)作用。同樣地，止痛和抗炎劑的體內(nèi)生成也將有助于解釋本發(fā)明化合物減緩疼痛的作用方式。
另一種可能的作用方式涉及通過抑制磷脂酶的作用而減少前列腺素的合成。在發(fā)炎、疼痛、發(fā)燒和血小板聚集的癥狀中，花生四烯酸被磷脂酶A2從細胞膜的磷脂成分中釋放出來。然后花生四烯酸轉(zhuǎn)化成其它產(chǎn)物，例如中間體環(huán)狀橋過氧化物前列腺素。這些中間體產(chǎn)生疼痛，炎癥和血管收縮。前列腺素具有許多其它的生理作用，包括能夠產(chǎn)生紅斑，水腫，疼痛，發(fā)燒，血管舒張和子宮收縮。因此，抑制前列腺素的合成，可以實現(xiàn)許多預(yù)期的實際效果。
其它可能的作用方式包括抑制受炎性反應(yīng)牽連的細胞的趨藥性，抑制溶酶體膜的活化作用，對非前列腺素的遞質(zhì)(例如組胺和緩激肽)的拮抗作用，抑制粘多糖的生物合成，解除氧化性磷酸化作用，溶解纖維蛋白的活性和巰基二硫化物穩(wěn)定作用。
我們開發(fā)了一種簡單而方便的獲得苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定及它們的2-羥基丙基衍生物的混合物(為簡單起見我們將稱該混合物為“衍生物混合物”)的合成路線。我們發(fā)現(xiàn)該衍生物混合物尤其適合于本文描述的治療應(yīng)用。在該合成路線中，將基物柯卡因溶于丙二醇(大約5%的基物柯卡因?qū)Υ蠹s90%的丙二醇，w/w)，然后加入大約5%的水(w/w)。將該溶液在大約25℃至大約100℃的溫度下加熱直至基本上所有柯卡因都進行了反應(yīng)，并且不再有產(chǎn)物生成(一般在100℃下反應(yīng)大約1小時，或在50℃下反應(yīng)大約12天)。根據(jù)所用的確切反應(yīng)條件，反應(yīng)時間可在大致1小時至大致3星期的范圍內(nèi)變化。我們優(yōu)選將反應(yīng)在大約50℃下進行大致12天。
反應(yīng)完成時，丙二醇和水可任意地用常規(guī)手段(例如真空蒸餾)除去。是否去除丙二醇和水將取決于所使用的用藥途徑。例如，當(dāng)局部使用產(chǎn)品混合物時，一般將不除去丙二醇和水。但是，對于其它的用藥途徑(例如口服或靜脈內(nèi)用藥)，則應(yīng)除去丙二醇和水。我們優(yōu)選不除去溶劑，將衍生物混合物以丙二醇的局部用藥溶液形式直接用于皮膚，或者，以另一種方式，以斑貼形式對皮膚用藥。
我們還開發(fā)了一種簡單的制備2-羥基丙基芽子堿和2-羥基丙基芽子定的混合物的合成路線。在該反應(yīng)路線中，將芽子堿溶于丙二醇中，在大約25℃至大約115℃的溫度下加熱溶液，直至基本上所有的芽子堿都進行了反應(yīng)，不再有產(chǎn)物生成(一般，在100℃下反應(yīng)大致7天)。然后用常規(guī)手段(例如真空蒸餾)除去丙二醇。如果需要，可使用常規(guī)技術(shù)(例如分餾收集色譜法或分餾重結(jié)晶法)從混合物中很容易地分離各單一化合物并純化。
我們還開發(fā)了一種簡單的制備2-羥基丙基苯甲?；孔訅A的合成路線。在該合成路線中，將柯卡因堿溶于丙二醇中，不加水。然后在大約25℃至大約115℃的溫度下加熱溶液直至所有的柯卡因都進行了反應(yīng)，不再有產(chǎn)物生成(一般，在100℃下反應(yīng)大致4天)。然后用常規(guī)手段(例如真空蒸餾)除去丙二醇。用常規(guī)技術(shù)(例如重結(jié)晶)將產(chǎn)物純化。
作為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認識到上述簡單的合成路線可被改進以制備任何的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物。這些改進包括改變起始物料(例如使用非丙二醇的二元醇，或在酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的惰性溶劑中使用醇)，或者添加其它的合成步驟(例如官能基團的變換)。根據(jù)合成路線的如何改進，其特定的反應(yīng)條件(例如準確的溫度和反應(yīng)時間)也應(yīng)需改變。由于反應(yīng)的進程能容易地被下列技術(shù)監(jiān)控，例如高效液體色譜，氣相色譜，質(zhì)譜，薄層色譜，核磁共振譜等，這些改進在本技術(shù)領(lǐng)域中是熟知的。
本發(fā)明化合物及其混合物可以單獨用藥，或與其它化合物，例如苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定化合物共同用藥。當(dāng)式Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ化合物或其混合物與苯甲?；孔訅A，芽子堿或芽子定共同用藥時，后者化合物的治療功效被提高。我們優(yōu)選含有本發(fā)明化合物或其混合物，并與苯甲?；孔訅A，芽子堿和/或芽子定混合的藥物組合物，其中含有至少5%，較優(yōu)選的至少10%的一種或多種式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物(w/w)。我們還優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物，其中的混合物中含有不多于0.1%的柯卡因(w/w)。
本發(fā)明還預(yù)計式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物與常規(guī)的治療劑聯(lián)合用藥。有利的是，這種聯(lián)合治療法使用較低劑量的常規(guī)治療劑，這樣避免了所使用的那些制劑單獨治療時帶來的可能毒性和有害的副作用。例如，本發(fā)明化合物可與下列藥物聯(lián)合使用常規(guī)的腫瘤藥物(例如甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，順鉑，考的松，氮芥，噻替派和亞硝基脲)，關(guān)節(jié)炎藥物(例如非甾族類抗炎試劑，青霉胺，甲氨喋呤，考的松和金鹽)及神經(jīng)系統(tǒng)的試劑(例如金剛胺，L-DOPA和CNS抗膽堿能藥)。
根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ化合物或其混合物，和含有這些化合物的藥物組合物可以用藥于任何哺乳動物，包括人體。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以任何藥學(xué)上可接受的劑形，包括，但不限于靜脈內(nèi)的，肌內(nèi)的，皮下的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑摸內(nèi)的，鞘內(nèi)的，骨膜的，瘤內(nèi)的，瘤周的，病灶內(nèi)的，病灶周的形式，通過輸注，舌下的，向頰的，經(jīng)皮的，口服，局部地或吸入法用藥。我們優(yōu)選局部和經(jīng)皮用藥方式或通過吸入法用藥。
劑形可以包括本技術(shù)領(lǐng)域中已知的藥學(xué)上可接受的載體和輔藥。這些載體和輔藥包括，例如，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)例如磷酸鹽，甘油酸，山梨酸，山梨鉀，飽和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)例如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)和聚乙二醇。對于局部使用形式或凝及體基物形式的本發(fā)明化合物和組合物而言，其輔藥包括，但不限于，羧基甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚氧乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇，丙二醇和羊毛脂。對于局部用藥來說，我們優(yōu)選使用丙二醇。
對于各種用藥而言，可以使用常規(guī)的用藥劑形，這些形式包括，例如，片劑，膠囊，caplet，液體，溶液，懸浮液，乳液，錠劑，糖漿，可再構(gòu)成的粉劑，粒劑，栓劑和經(jīng)皮的斑貼。制備這些劑形的方法是已知的(參見，例如，H.C.Ansel和NG.Popovish，Pharm-aceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th edition，Lea and Febiger 1990)。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可按常規(guī)手段使用以減緩上述任何疾患的癥狀(即向哺乳動物，包括人體施用藥物有效量的本發(fā)明藥物組合物)。這些方法和其劑量水平及需要量是本領(lǐng)域公認的，并可由本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員從適用的方法和技術(shù)中選擇。一般而言，對一個70Kg的患者，劑量水平范圍是大約25-200mg/劑。盡管每天一個劑量通常是足夠的，但每天至多可給5個劑量?？诜┝?，至多可需要1500mg/天。對于一個70Kg重的患有關(guān)節(jié)疾患(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或免疫調(diào)節(jié)性疾患(例如自身免疫疾病)的病人，典型的治療方式是4個劑量/天(200mg/劑)，局部使用兩個星期。但是，某些疾患(例如骨關(guān)節(jié)炎)僅需要1個劑量/天，用藥2天。一旦疾患的癥狀消減，可在p.r.n.基礎(chǔ)上施用維持劑量。作為有經(jīng)驗的人員會意識到，可以需要低于或高于上文列舉的那些劑量。特定的劑量和治療方式將取決于下列因素病人的一般健康狀況，病人所患疾患的嚴重程度和趨勢，或治療醫(yī)生的處置和意見。
可以用本發(fā)明化合物和組合物治療的免疫調(diào)節(jié)性疾患包括，但不限于炎癥，自身免疫疾病，變態(tài)反應(yīng)(例如昆蟲咬傷和螯傷(例如蚊，火螞蟻(fire ant)，蜜蜂或蒼蠅))，毒葛，槲葉毒葛和接觸性皮炎。
可以用本發(fā)明化合物和組合物治療的神經(jīng)肌肉疾患包括，但不限于肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，骨骼肌肉創(chuàng)傷，發(fā)作后痙攣(spasm post-stroke)，感覺敏度的喪失，虛弱，大腦水腫，reiter綜合癥，多肌炎，帕金森病，Huntington病，咽峽炎和急性背部勞損。
可以用本發(fā)明化合物和組合物治療的關(guān)節(jié)疾患包括，但不限于凍結(jié)肩，運動范圍受限，骨折后攣縮，關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，混合型關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，炎性痛風(fēng)或少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，滑囊炎，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，類風(fēng)濕性脈管炎和關(guān)節(jié)僵硬。
可以用本發(fā)明化合物和組合物治療的結(jié)締組織疾患包括，但不限于系統(tǒng)性狼瘡，Burger病，結(jié)節(jié)性動脈外膜炎，增殖性疾病(例如瘢痕瘤顏痕的形成，大量瘢痕的形成，具搔痕纖維的不可觸摸性(Sanctity of scarified fibers)和增殖腫瘤如癌和肉瘤)，硬皮病和膠原性疾患。
可以用本發(fā)明化合物和組合物治療的循環(huán)性疾患包括，但不限于心膠痛，心肌局部缺血，壞疽和糖尿病(例如糖尿病和尿崩癥)。
我們認為本發(fā)明的化合物和組合物尤其適合用來減緩疼痛和減緩炎癥，帕金森病，急性背部勞損，運動范圍受限，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
為了更充分地理解本發(fā)明，下面給出一些實施例。這些實施例的目的僅在于說明，不能以任何方式理解為是對本發(fā)明范圍的限制。
在下列實施例中使用了這些裝置和步驟在裝配有使用Teknivent Vector/一個數(shù)據(jù)系統(tǒng)軟件(St.Louis，Mo)的IBM-AT計算機的Finnigan Model 9610氣相色譜-4000質(zhì)譜儀上進行GC/MS分析。質(zhì)譜儀用全氟三丁胺校準。色譜分離在30mm×0。32mm，0.25μm模厚度的二甲基硅氧烷熔凝硅石毛細管柱中進行(BD-1，J&W Scientific，F(xiàn)olson，CA).超純氦用作載體氣體，壓縮空氣用作補充氣體(Sunox Inc.，Charleston，SC).
試劑和樣品在2406型微量天平(范圍0-20g，Sartorius Werke GMBH Gottigen，Germany)，4503型微量天平(范圍0-1g，Sartorius Werke GMBH Gottingen，Gemnany)，或2842型微量天平(范圍0-160g，Sartorius Werke GMBH Gottigen，Germany)上稱重。
使用Vortex-Genie(Scientific Industries，Inc.Bohemia，New，York)混合標準物。
使用Varian Aerograph 1400串氣相色譜爐加熱所有需要進行衍生作用的樣品。
使用Fisher Isotem 500串干燥箱干燥玻璃食儀器。
使用三領(lǐng)圓底燒瓶(250ml，50ml，100ml和500ml)進行合成。離心管(15ml)用二甲基二氯硅烷的甲苯溶液硅烷化。使用Fisher Scientific Company的一次性硼硅酸鹽移液管(1，5和10ml)。衍生化反應(yīng)使用特氟隆標線的1，2和3英錢管瓶進行。所有其它的玻璃儀器是用于合成或分析目的的常規(guī)的科研玻璃儀器。
HPLC分析用由Beckman M-45給料泵，裝配有自動進樣Wisp注射器710B型附件和Shimadzu c-R3A Chromatopac積分儀的Model Lambda Max 481 LC分光光度計可變波長uv吸光度檢測器組成的HPLC系統(tǒng)完成。固定相是復(fù)原相C18柱(μm Bondapak of Millipore，P/N27324，(3.9mm ID×30cm)).
所有的HPLC分析都是用uv檢測器在232波長下操作完成的。流動相是20%v/v乙腈的0.01M KHPO4溶液(pH范圍2.1-2.9)，流速2.0ml/min。注射體積15μl，操作范圍是0.1AuFs.使用非內(nèi)標進行HPLC測定。
使用配有300ml多孔玻璃支座(4.7mm)的過濾器架(Fisher商標)除去HPLC流動相的氣體。
使用過濾紙(0.22μ，Lazar Scientific，Los Angeles，California)過濾HPLC測定的流動相。
從Aldrich Chemical Ca(Milwaukee，WI)得到后馬托品氫溴化物，五氟丙酸酐(PFPA)和五氟丙醇(PFP)。
使用高真空蒸發(fā)或蒸餾丙二醇溶液。
在氮氣流下通過蒸發(fā)(用蒸發(fā)針)除去衍生作用中的溶劑。蒸發(fā)過程中需要加熱的溶劑在沙浴中加熱。
所有的質(zhì)譜分析使用Finnigan體系。氮氣體的線速度是50cm/s。數(shù)據(jù)系統(tǒng)掃描速率是每0.2s掃描寬度0.1μ，積分每個獲得的樣品達4MS。用全氟三丁胺校準MS。電子碰撞電離電壓是60ev，電離電流300μA。在1700v下操作電子倍增器。注射口和MX離子源的溫度分別調(diào)在250℃和260℃，使用多級線性程序溫度完成分離，該溫度最初為130℃，并以2°/分的速度增高到140℃，最后以17°/分的速度提高到258℃。使用恒溫條件時，柱溫度保持在160℃，185℃，200℃或220℃。對于典型的分析步驟而言，迅速將0.05μl或0.1μl的等量氣體注射到GC注射器中，當(dāng)注射樣品時，開始溫度程序，監(jiān)視獲得物，注射樣品后，使絲活化1.5分鐘。
化合物的衍生作用在GC/MS分析之前進行。將10μl待衍生的化合物置于特氟隆封口的管瓶中用35μl體積的PFP如70μlPFPA進行衍生作用。管瓶在100℃加熱20分鐘，冷卻，蒸發(fā)過量的試劑，用乙腈再配制成所需體積，然后進行GC/MS分析。
柯卡因基物用下列步驟制備將柯卡因鹽酸化物(5.0g溶于150ml蒸餾水中，加入一定量的1NKOH，并攪拌至最終pH為10。生成的白色固體用濾紙和紙巾墊著干燥。然后將固體放入500ml的燒杯中，使其在100℃至110℃的油浴中熔化。一旦固體完全熔化，則移出燒杯并使其冷卻至室溫。傾出過量的水，令結(jié)晶的柯卡因基物空氣干燥。
苯甲酰基芽子堿用下列步驟合成將柯卡因基物(9.3g)與200ml蒸餾水混合，并令其回流5小時。冷卻生成的溶液并用乙醚萃取5遍。將水層減壓蒸發(fā)，剩余物用水重結(jié)晶。收集針狀白色晶體(大致的產(chǎn)率50%)。
使用M.R.Bell的S.Archer在“L(+)-2-Tropinone”，J.Amer.chem.Soc.，82，PP.4642-44(1960)中描述的步驟，直接通過柯卡因的酸性水解合成芽子堿鹽酸化物將柯卡因鹽酸化物(9.0g)溶于10ml 12N的Hcl和150ml蒸餾水中，并回流15小時。將生成的溶液冷卻并用乙醚萃取5遍，合并水相并減壓蒸發(fā)。剩余物用乙醇和水重結(jié)晶，得到白色晶體(大致的產(chǎn)率50%)。
用GC/MS進行結(jié)構(gòu)解釋，并由觀察到的氟化衍生物的保留時間和MS指紋碎片離子進行證實。
實施例12-羥基丙基苯甲酰基芽子堿的合成將500mg柯卡因基物置于圓底燒瓶中，向其中加入20ml丙二醇。攪拌溶液直至所有的柯卡因都溶解。然后逐漸將溫度升至大約100℃，并將溶液攪拌大致4天。定期用GC/MS監(jiān)視反應(yīng)。一旦柯卡因點從GC圖上基本上消失，則將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空蒸餾(5mmHg)除去過量的丙二醇。分餾重結(jié)晶(使用乙醇/乙醚體系)得到產(chǎn)物2-羥基丙基苯甲酰基芽子堿。GC/MSm/z＝347;保留時間＝9.55分。
實施例22-羥基丙基芽子堿和2-羥基丙基芽子定的合成將500mg芽子堿鹽酸化物置于圓底燒瓶中，加入20ml丙二醇，并攪拌溶液直至所有的芽子堿都溶解。將溫度逐漸升至大約100℃。用GC/MS監(jiān)視反應(yīng)。當(dāng)所有的芽子堿基本上都反應(yīng)時(大致7天后)，使溶液冷卻至室溫，并在7.5mmHg真空蒸餾水除去丙二醇。通過分餾收集色譜法分離化合物，用氨/乙醇溶液作法脫溶劑。GC/MS2-羥基丙基芽子堿(m/z＝243;保留時間＝5.28分);2-羥基丙基芽子定(m/z＝227;保留時間＝4.57分)。
實施例3衍生物混合物(5%的丙二醇溶液)的合成將270.0g丙二醇和15.0g蒸餾水置于500ml裝有溫度計和電磁攪拌捧的圓底燒瓶中。將溶液攪拌著加熱至50℃，向溫?zé)岬娜芤褐屑尤?5.0g柯卡因基物。將溶液攪拌12天，反應(yīng)后剩余少于0.1%的柯卡因基物。
GC/MS揭示了下列活性化合物的組成(含有組合物總重量的5%)苯甲?；孔訅A＝65%芽子堿＝10%芽子定＝2%
2-羥基丙基苯甲酰基芽子堿＝5%2-羥基丙基芽子堿＝12%2-羥基丙基芽子定＝6%病人的治療在下列所有的病人治療實施例中，衍生物混合物被局部用藥于害病區(qū)域。每個劑量含有200mg衍生物混合物，以5%的丙二醇溶液如實施例所制備(大約4cc)進行施用，除非另有說明。
實施例4下列4個患有類風(fēng)濕性的病人接受1-3個劑量/天的衍生物混合物的治療(用于臂和腿)病人1(男，34歲，75Kg(170lbs.))病人2(男，35歲，75Kg(170lbs.))病人3(女，40歲，55Kg(120lbs.))病人4(女，60歲，45Kg(100lbs.))治療兩星期后，每個病人感覺害病關(guān)節(jié)的活動范圍有顯著的改善，腫脹和疼痛感減退且力量增加。
病人1接受每天一次維持劑量的衍生物混合物兩個星期，停止治療后，疾病癥狀在2天內(nèi)返復(fù)。
病人2接受每天一次維持劑量的衍生物混合物四個星期，他的癥狀6個月后沒有返復(fù)。
病人3接受每天一次維持劑量的衍生物混合物三個月，她的疾病癥狀6個月后無返復(fù)。
病人4未接受任何維持性治療，她的癥狀在停止治療2天后返復(fù)。
實施例5一名男性患有關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎的病人，25歲，體重75Kg(170lbs.)，接受2個劑量/天的衍生物混合物的治療。治療前，該病人的癥狀有劇烈疼痛，活動范圍受限和呼吸困難。治療兩個星期后，該病人癥狀完全消失。病人沒有接受任何維持性治療，癥狀兩個月后未返復(fù)。
實施例6一名男性患有帕金森病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人(70歲，60Kg(130lbs.))和一名女性患有帕金森病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人(45歲，50Kg(110lbs.))接受3個劑量/天的衍生物混合物的治療。治療前，他們的癥狀有劇烈的震顫和疼痛，不能講話和關(guān)節(jié)僵化。2個星期后，癥狀顯著減退。停止治療1天后疾病的癥狀返復(fù)。
實施例7兩名患有心肌局部缺血的病人(病人1女，70歲，55Kg(120lbs.);病人2男，70歲，75Kg(170lbs.))接受3個劑量/天的衍生物混合物的治療(用于胸部)。治療前，病人癥狀有咳出血，疼痛，呼吸困難和疲勞。治療兩個星期后，病人不再咳嗽，能盡其努力獲得較大的放松，并且疼痛減退。
病人1接受每天一次維持劑量的衍生物混合物3年。其間疾病的癥狀未返復(fù)。
病人2接受不定量的維持劑量的衍生物混合物(1-3個劑量/天)6個星期。停止治療后，兩個星期內(nèi)心絞痛返復(fù)。
實施例840名患有骨關(guān)節(jié)炎的病人(25名男性，15名女性;年齡范圍50-70歲)接受1個劑量/天的衍生物混合物的治療2天。每個病人感覺疼痛減退，活動范圍和四肢的功能增加。停止治療后，病人的所有余留的癥狀消失大約6個星期。
實施例9一名男性患有Burger病的病人(70歲，體重65Kg(140 lbs.))接受3個劑量/天的衍生物混合物的治療(300mg/劑量，是5%的丙二醇溶液;大致6cc/劑量)。治療前，病人患有嚴重的炎癥和壞疽。治療10天后，炎癥消退，皮膚恢復(fù)其正常顏色和肌理。病人繼續(xù)進行1個劑量/天(200-400mg/劑量)的維持治療3個月。3年后疾病的癥狀未返復(fù)。
實施例10一名6個月大的男性患有少年類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病人接受3個月劑量/天的治療(0.25-0.50cc/劑量;50-100mg的衍生物混合物/劑量)。5天后疾病的癥狀顯著減退。3個星期后疾病減輕。未接受維持性治療，病人的癥狀4個月后未返復(fù)。
權(quán)利要求
1.一種式Ⅰ，式Ⅱ或式Ⅲ的化合物
其中R1選自H；支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代；COCH3；COPh；和COBn；R2選自支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代；芳基；Het；和芐基；R3選自支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代；R4選自H；支鏈或無支鏈的烷基，烯基和炔基，該烷基，烯基和炔基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代；X選自O(shè)H；SH；NH2和鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H和支鏈或無支鏈的具有多至4個碳原子的烷基，該烷基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;R2選自苯基和支鏈或無支鏈的烷基，該烷基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;R3選自支鏈或無支鏈的具有多至4個碳原子的烷基，該烷基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;R4選自H和支鏈或無支鏈的具有多至4個碳原子的烷基，該烷基任意地被OH，SH，NH2或鹵素取代;X選自O(shè)H;SH;NH2和鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自H和CH3;R2選自CH3和苯基;R3選自CH3，乙基和異丙基;R4選自H和CH3;X選自O(shè)H和NH2。
4.一種下式表示的化合物
5.一種下式表示的化合物
6.一種下式表示的化合物
7.一種含有苯甲酰基芽子堿，芽子堿，芽子定，2-羥基丙基苯甲?；孔訅A，2-羥基丙基芽子堿和2-羥基丙基芽子定化合物的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的混合物，其中混合物含在溶液中。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的混合物，其中溶液是丙二醇溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的混合物，其中溶液中存在不多于0.1%的柯卡因。
11.一種含有權(quán)利要求1的化合物，或兩種或多種權(quán)利要求1的化合物的混合物，及藥學(xué)上可接受的載體或輔藥的藥物組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中組合物含有權(quán)利要求7的化合物的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，進一步含有至少一種選自苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定的附加成份。
14.根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其中組合物含有至少大約5%的權(quán)利要求1的化合物或其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體或輔藥是丙二醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，進一步含有至少一種選自甲氨喋呤，紫杉酚，5-氟尿嘧啶，順鉑，考的松，氮芥，噻替派和亞硝基脲，非甾族類抗炎劑，青霉胺，甲氨喋呤，考的松和金鹽，金剛胺，L-DOPA和CNS-抗膽堿能藥的附加成份。
17.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中組合物是選自片劑，膠，caplet，液體，溶液，懸浮液，乳液，錠劑，糖漿，可再構(gòu)成的粉劑，粒劑，栓劑和經(jīng)皮的斑貼的用藥劑形。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥物組合物，其中用藥劑形是局部使用的溶液或經(jīng)皮的斑貼。
19.一種制備2-羥基丙基苯甲酰基芽子堿的方法，包括在大約25℃至大約115℃的溫度下加熱基物柯卡因的丙二醇溶液直至基本上不再有產(chǎn)物生成的步驟。
20.一種制備含有2-羥基丙基芽子堿和2-羥基丙基芽子定的混合物的方法，包括在大約25℃至大約115℃的溫度下加熱芽子堿的丙二醇溶液直至基本上不再有產(chǎn)物生成的步驟。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的方法，進一步包括去除丙二醇的步驟。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，進一步包括純化混合物活性成份的步驟。
23.一種含有芽子堿，苯甲酰基芽子堿，芽子定，2-羥基丙基芽子堿，2-羥基丙基苯甲酰基芽子堿和2-羥基丙基芽子定的混合物的方法，包括在大約25℃至大約100℃的溫度下加熱基物柯卡因的丙二醇含水溶液直至基本上不再有產(chǎn)物生成的步驟。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，進一步包括從混合物中去除丙二醇和水的步驟。
25.一種減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患或疼痛的癥狀的方法，包括向哺乳動物，包括人體施用藥物有效量的權(quán)利要求11或12的藥物組合物的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中藥物組合物以靜脈內(nèi)的，肌內(nèi)的，皮下的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜內(nèi)的，鞘內(nèi)的，骨膜的，瘤內(nèi)的，瘤周的，病灶內(nèi)的，病灶周的方式，通過輸注，舌下的，面頰的，經(jīng)皮的，口服的，局部的或吸入法用藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中藥物組合物以經(jīng)皮的，局部的方式或吸入法用藥。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中的疾患選自疼痛，炎癥，自身免疫疾病，變態(tài)反應(yīng)，毒葛，槲葉毒葛，接觸性皮炎，肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，骨骼肌肉創(chuàng)傷，發(fā)作后痙攣，感覺敏度的喪失，虛弱，大腦水腫，Reiter縮合癥，多肌炎，帕金森病，Huntington病，咽峽炎，急性背部勞損，凍結(jié)肩，活動范圍受限，骨折后攣縮，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，類風(fēng)濕性脈管炎，關(guān)節(jié)僵硬，骨關(guān)節(jié)炎，混合型關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，炎性痛風(fēng)，少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性狼瘡，Burger病，結(jié)節(jié)性動脈外膜炎，增生疾病，硬皮病，膠原性疾患，心絞痛，心肌局部缺血，壞疸和糖尿病。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中疾患是疼痛，炎癥，帕金森病，急性背部勞損，活動范圍受限，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
30.權(quán)利要求11或12的藥物組合物減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患或疼痛癥狀的用途。
31.權(quán)利要求11或12的藥物組合物制備減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患或疼痛癥狀的藥物的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求30或31的用途，其中疾患選自炎癥，自身免疫疾病，變態(tài)反應(yīng)，毒葛，槲葉毒葛，接觸性皮炎，肌萎縮性[脊髓]側(cè)索硬化，多發(fā)性硬化，骨骼肌肉創(chuàng)傷，發(fā)作后痙攣感覺敏度的喪失，虛弱，大腦水腫，Reiter綜合癥，多肌炎，帕金森病，Huntington病，咽峽炎，急性背部勞損，凍結(jié)肩，活動范圍受限，骨折后攣縮，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，類風(fēng)濕性脈管炎，關(guān)節(jié)僵硬，骨關(guān)節(jié)炎，混合型關(guān)節(jié)炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，炎性痛風(fēng)，少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性狼瘡，Burger病，結(jié)節(jié)性動脈外膜炎，增生疾病，硬皮病，膠原性疾患，心絞痛，心肌局部缺血，壞疽和糖尿病。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中疾患是炎癥，帕金森病，急性背部勞損，活動范圍受限，關(guān)節(jié)炎，滑囊炎，關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎，Burger病和心肌局部缺血。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新的苯甲?；孔訅A，芽子堿和芽子定衍生物，它們用來減緩免疫調(diào)節(jié)性疾患，神經(jīng)肌肉疾患，關(guān)節(jié)疾患，結(jié)締組織疾患，循環(huán)系統(tǒng)疾患和疼痛的癥狀。本發(fā)明化合物便于通過化學(xué)合成法得到。因此本發(fā)明還涉及制備苯甲酰基芽子堿，芽子堿和芽子定衍生物的方法及含有這些衍生物的藥物組合物。
文檔編號A61P25/06GK1095720SQ93121730
公開日1994年11月30日 申請日期1993年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月31日
發(fā)明者L·M·薩默斯, J·E·溫 申請人:恩卓平股份公司