專利名稱：烏頭堿型生物堿及其制備方法和以該化合物為強(qiáng)心和抗心衰活性成分的藥物組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具 有藥用價(jià)值的烏頭堿型生物堿式I-VIII化合物、及其藥物組合物； 同時(shí)，還涉及到化合物III、V、VI、VII和VIII的制備方法以及化合物I-IX的用途。
背景技術(shù)：
中藥附子為毛茛科植物烏頭{Aeoniturn carmichaeli Debx.)的子根的加工品。 具有回陽救逆，補(bǔ)火助陽，散寒止痛，用于亡陽虛脫、肢冷脈微、心陽不足、胸痹心痛、虛寒吐瀉、朊腹冷痛，腎陽虛衰、陽萎宮冷、陰寒水腫，陽虛外感，寒濕痹痛(中國藥典，2010年版一部，第177-178頁)。在我國附子資源豐富，分布較廣，作為著名中藥廣泛用于臨床。
研究發(fā)現(xiàn)附子中的強(qiáng)心成分有消旋去甲烏藥堿(t/7-demethylcoclaurine) (T. Kosuge et al, Chem. Pharm. BulX, 1976, 24: 176-178)、氯化甲基多巴胺(coryneine chloride) (C. Lammp, Plata Medica, 1979, 35:150-)、豬毛菜定喊(salsoline)(陳迪華等，身學(xué)學(xué)瘦，1982，17: 792-794)、尿嘧啶(uracil) {場公私等，天然產(chǎn)物研究與開發(fā)， 1997,9 (3) : 30-34)和附子苷(fuzinoside)(徐東銘等，中襄麥，2004，35: 964-966; 中國發(fā)明專利，2006年，CN 100386338 C)。近年來，我們采用強(qiáng)心活性追蹤的方法，研究發(fā)現(xiàn)，從附子中分出的烏頭堿型生物堿中烏寧堿(Mesaconine)、次烏寧堿(Hypaconine)、 N-去乙基烏頭寧(Ν-Deethylaconine)、北烏亭寧(Beiwutinine)和15 α -輕基尼奧靈 (15 a -Hydroxyneoline)具有顯著的強(qiáng)心和抗心衰作用(Xiu-Xiu Liu, et al, Chem. Pharm. Bull, 2012, 60:144-149)。同時(shí)，制備了它們的衍生物33個(gè)，進(jìn)行構(gòu)效研究 (王鋒鵬等，中國發(fā)明專利，2012 年，CN 102140079 B ;Xi_Xian Jian, et al, Natural Products Communication, 2012, 7:713-720)。在繼續(xù)深入研究烏頭堿型生物堿強(qiáng)心、 抗心衰的構(gòu)效關(guān)系中，我們又發(fā)現(xiàn)新化合物(I-VIII)和已知化合物N-去乙基次烏寧堿 (N-Deethylhypaconine, IX)，具有更強(qiáng)的強(qiáng)心和抗心衰藥理作用。又由于天然界尚未分得化合物(I-IX)，所以，我們又研究了以豐富存在的塔拉薩敏(Talatisamien)、查斯曼寧 (Chasmanien)、13-去氧-印烏喊(13_Deoxyindaconitine)和印烏喊(Indaconitine)為原料，半合成制備化合物(I-IX)的方法。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種具有藥用價(jià)值的烏頭堿型生物堿化合物(I-IX)。
本發(fā)明還提供了以查斯曼寧、13-去氧-印烏堿和印烏堿為原料，分別制備烏頭堿型生物堿化合物III、V和VI以及化合物VII和VIII的方法，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明也提供了以上述化合物(I-VIII)為活性成分的藥物組合物，用于制備強(qiáng)心和抗心衰的藥物。
本發(fā)明所述的化合物結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.式I-VIII所示的烏頭堿型生物堿或其藥用鹽。
2.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求I所述的烏頭堿型生物堿或其藥用鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為油膏、凝膠劑、糊齊U、噴霧劑、洗劑、懸浮劑、活性成分在水和非水稀釋劑中的溶液劑或乳劑、糖漿、顆?；蚍蹌?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求2-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物選自以下組合物中的一種
5.權(quán)利要求I所述的烏頭堿型生物堿或藥用鹽在制備強(qiáng)心劑和抗心衰劑方面的用途。
6.權(quán)利要求2-4所述的藥物組合物在制備強(qiáng)心劑和抗心衰劑方面的用途。
7.權(quán)利要求I所述式III化合物的制備方法，包括以下步驟 1)查斯曼寧(X)與乙酸酐室溫反應(yīng)10-20小時(shí)，常法處理，得白色固體物，此再溶于20-40倍量的冰乙酸，另加入3-5摩爾當(dāng)量的N-溴代丁二酰亞胺，常溫反應(yīng)2-10小時(shí)，減壓濃縮，得白色固體物，硅膠層析分離，以石油醚、丙酮、氯仿、二氯甲烷和甲醇或它們的混合溶液為洗脫液，得N-去乙基-二乙酰查斯曼寧(XI)；
8.權(quán)利要求I所述式V化合物和式VI化合物的制備方法，其特征在于(I)式V化合物的制備方法包含步驟I)和2) 1)13-去氧-印烏堿(XII)與2-6摩爾當(dāng)量的N-溴代丁二酰亞胺和20-40倍量的冰乙酸混合，室溫反應(yīng)2-6小時(shí)，減壓濃縮，得白色固體物，硅膠層析分離，以石油醚、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和甲醇或它們的混合液，得N-去乙基-13-去氧-印烏堿(XIII);
9.權(quán)利要求I所述式VII化合物和式VIII化合物的制備方法，包括以下特征(1)式VII化合物的制備方法包含步驟I)和2) I)印烏堿(XV)與I當(dāng)量的氯化亞砜混合，THF為溶劑，室溫反應(yīng)2-3小時(shí)，常法處理得白色固體物，然后溶于95%乙醇和少量冰乙酸，鈀炭催化下，氫化30-40小時(shí)，減壓濃縮得白色發(fā)泡物，將此與2-6摩爾當(dāng)量的N-溴代丁二酰亞胺和20-40倍量的冰乙酸混合，室溫反應(yīng)2-6小時(shí)，常法處理得白色固體物，硅膠層析分離，以石油醚、乙酸乙酯、氯仿、丙酮和甲醇它們的混合液為洗脫液，得化合物N-去乙基-3-去氧-印烏堿(XVI)；
10.烏頭堿型生物堿化合物N-去乙基次烏寧堿(N-deethylhypaconine) (IX)或它的藥用鹽在制備強(qiáng)心劑和抗心衰劑方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有強(qiáng)心和抗心衰作用的式I-IX烏頭堿型生物堿及其藥物上可接受的鹽、制備方法、含有它們的藥物組合物及其用于強(qiáng)心和抗心衰藥物中的用途。
文檔編號A61K31/439GK102977020SQ201210515189
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月5日
發(fā)明者王鋒鵬, 晁若冰, 簡錫賢, 丁家昱, 陳東林 申請人:四川大學(xué)