一種定尺寸的無膽附片顆粒及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種定尺寸的無膽附片顆粒及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 附子，為毛茛科烏頭屬植物烏頭（AconitumcarmichaeliDebx)的子根，其加工炮 制品臨床應(yīng)用歷史超過2000年，廣泛用于亡陽虛脫、陽虛諸證及風(fēng)濕痹痛等病證的治療， 被譽(yù)為"回陽救逆第一品藥"。
[0003] 現(xiàn)代研宄提示，附子的加工品及制劑中所含的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿等雙酯 型生物堿，對于急、慢性心衰具有明確的強(qiáng)心作用；同時(shí)，雙酯型生物堿含量過高，又能產(chǎn)生 強(qiáng)烈的心毒性，癥狀依次表現(xiàn)為室性早搏、室速、室顫甚至死亡。因此，被譽(yù)為"最難用亦最 有用之藥"。
[0004] 鑒于附子是經(jīng)典的毒性藥物，且作用峻猛，形成了以炮制為主的加工方法。歷代 以來，雖加工方法繁多，方法各異，但自清后期以來，在四川江油地區(qū)，形成了 "泡膽一退膽 -煮制一剝皮一切片一蒸制（火烤）"的主流工藝流程，由此加工的黑順片、白附片等也成 為附片商品規(guī)格中的主流。
[0005] 由于附子產(chǎn)鮮季節(jié)產(chǎn)量大，氣溫炎熱，不及時(shí)采挖處理，一周時(shí)間就會大量腐爛， 為解決該問題，自宋代起，采用了泡膽法保存泥附子。泡膽主要利用膽巴水（氯化鎂、硫 酸鈣、氯化鈣及氯化鈉高濃度混合溶液）的高滲作用浸泡防腐；由于膽巴有一定毒性，附 子加工前需用流水退去膽巴，同時(shí)達(dá)到潔凈藥材與去膽巴毒性的作用。然而，現(xiàn)代研宄 發(fā)現(xiàn)，泥附子在泡膽20天后，單酯型生物堿與雙酯型生物堿含量的損失均在70%以上 (周林.附子中生物堿含量與在膽巴液中浸泡時(shí)間變化規(guī)律的研宄。中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜 志，2014, 20(10) :44-47.)，再加之退膽、煮制、去皮等環(huán)節(jié)，生物堿成分的損失量可達(dá)80% 以上，市售附片"徒用附子之名爾"。此外，附子飲片中的膽巴殘留問題同樣引人關(guān)注；不少 作坊退膽不盡，甚至人為添加膽巴增重，導(dǎo)致附片中膽巴含量偏高，由此引起的消化道不良 反應(yīng)（胃部灼燒、痙攣等）更是令醫(yī)生與患者猝不及防，加之現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)并不檢測膽巴殘 留，由此給臨床用藥留下重要的安全隱患。
[0006] 針對現(xiàn)有工藝的不足，避免泡膽與退膽，采用煮制與蒸制的方法加工附子被廣泛 研宄。由于煮法同樣存在有效成分流失的弊端，并不可取。蒸制也能使附子大部分的雙酯 型生物堿被分解破壞，使其毒性降低，水解產(chǎn)物溶解流失較小，在保存有效成分，降低毒性 方面確有成效；但該法問題同樣突出，因附子含淀粉較多，類似紅薯，植物組織在水、熱雙重 作用下易坍塌導(dǎo)致無法成型，不利于長時(shí)間蒸制（一般6h以上）以充分降低毒性；蒸制前 如果不浸潤透心，則易出現(xiàn)夾生現(xiàn)象，達(dá)不到內(nèi)"無干心"的要求，但對于批量生產(chǎn)，工藝存 在相當(dāng)?shù)碾y度。
[0007] 除去泡膽引起的系列問題，附子飲片的規(guī)格問題同樣令人關(guān)注。附子的規(guī)格主要 以片型為主，順片、橫片、厚片、薄片等規(guī)格甚多。鑒于附子是經(jīng)典的毒性藥物，出于臨床用 藥的安全考慮，《中國藥典》與高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《臨床中藥學(xué)》均規(guī)定附子的臨床 用量為3-15g。尤其是經(jīng)驗(yàn)較淺的臨床醫(yī)生，臨床用藥十分小心，且用量普遍較低。然而， 臨床劑量較低，又帶來新的問題，根據(jù)對臨床常用附片（黑順片、白附片、炒附片等）的調(diào)研 發(fā)現(xiàn)，這些附片每片片重多在2-4g范圍內(nèi)，這對于低劑量處方的調(diào)劑帶來困難。除去片張 之間重量的差異，片張之間的含量差異同樣嚴(yán)重。附子中生物堿主要分布在表皮與形成層 外的皮部，髓部含量較低，大片張與小片張中髓部比例差異明顯，導(dǎo)致含量的差異也非常明 顯，這又直接降低了臨床療效的穩(wěn)定性。
[0008] 因此，需要一種制備附片的改進(jìn)的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種定尺寸的無膽附片顆粒。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備定尺寸的無膽附片顆粒的方法。
[0011] 本發(fā)明的定尺寸的無膽附片顆粒由下述方法制備而成：將泥附子清洗至表面無 泥，然后造粒成長5±2mmX寬5±2mmX厚5±2mm尺寸的顆粒，最后將所述顆粒干燥即得。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，顆粒的尺寸是5mmX5mmX5mm。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥是一次干燥步驟，所述一次干燥步驟的溫度是70_130°C， 優(yōu)選100°C;所述一次干燥步驟的時(shí)間是2-24h，優(yōu)選9-10h。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方案中，干燥是兩次干燥步驟，所述兩次干燥步驟包括先將所述顆粒 在溫度40-130°C下干燥l_24h后放置保存；然后在使用前，將所述保存的顆粒進(jìn)行二次干 燥，所述二次干燥的溫度是40-130°C且時(shí)間是l_24h。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，無膽附片顆粒的單酯型生物堿含量之和不低于0.05%，優(yōu)選 不低于0. 08% ;雙酯型生物堿含量之和不高于0. 02%。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中，無膽附片顆粒的單粒重不大于0.2g，粒間重量差不大于 15%，優(yōu)選重量差不大于10%。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中，無膽附片顆粒的含量均勻度小于10%，優(yōu)選含量均勻度小于
[0018] 本發(fā)明的制備無膽附片的方法包括將泥附子清洗至表面無泥，然后造粒成長 5±2mmX寬5±2mmX厚5±2mm尺寸的顆粒，最后將所述顆粒干燥即得。
[0019] 與傳統(tǒng)工藝的"泡膽一退膽一煮制一剝皮一切片一蒸制（火烤）"工序以及已報(bào)道 的無膽蒸制附片、無膽高壓蒸制附片等飲片相比，本發(fā)明提供的工藝最為簡單，環(huán)節(jié)最少， 影響因素最少，工藝可控性最高，產(chǎn)品的穩(wěn)定性亦最高。此外，本工藝直接以泥附子為原料 制成顆粒，從而使比表面積最大，與熱空氣接觸面積最大，干燥速率更快，制備成飲片后，在 煎煮過程中，其成分溶出的面積亦最大，成分溶出更快。
[0020] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了附片的趁鮮加工與炮制解毒一體化，產(chǎn)能大，實(shí)現(xiàn)了無膽加工，避免 了膽巴中毒的安全風(fēng)險(xiǎn)；生產(chǎn)制備出的附片規(guī)格均一，含量均一，增強(qiáng)了臨床用藥的穩(wěn)定可 控，顯著提高了藥效活性成分的保留量。
【附圖說明】
[0021] 圖1顯示了 3種市售附片與根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的無膽附片顆粒的基本單位 顆粒間的重量變異系數(shù)。
[0022] 圖2顯示了 3種市售附片與根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的無膽附片顆粒的單位重量 的單酯型生物堿與雙酯型生物堿的含量均勻度對比（n= 5)。
[0023] 圖3顯示了泥附子、市售的黑順片與根據(jù)本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的無膽附片顆粒的 酯性原堿、單酯型生物堿以及雙酯型生物堿的相對含量。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 實(shí)施例1無膽附片的制備（一次干燥）：
[0025] 取新鮮泥附子或冷藏狀態(tài)泥附子，清洗去泥；采用CHD100型切丁機(jī)將泥附子切制 成5mmX5mmX5mm規(guī)格的顆粒，單層平鋪于大方盤中，置于100 °C鼓風(fēng)干燥箱中，熱風(fēng)干燥 10h，制得成品。
[0026] 實(shí)施例2無膽附片的制備（兩次干燥）：
[0027] 取新鮮泥附子或冷藏狀態(tài)泥附子，清洗去泥；采用CHD100型切丁機(jī)將泥附子切制 成5mmX6mmX7mm規(guī)格的顆粒，單層平鋪于大方盤中，置于100°C鼓風(fēng)干燥箱中，熱風(fēng)干燥 3h至含水率10%以下，制得中間品，置于陰涼通風(fēng)處密封保存。待后續(xù)加工時(shí)，將中間品取 出，在100°C鼓風(fēng)干燥箱中，熱風(fēng)干燥7h，使其充分解毒，制得成品。
[0028] 實(shí)施例3本發(fā)明制得的無膽附片顆粒與市售附片的化學(xué)成分對比
[0029] 采用HPLC法測定9種市售附片和本發(fā)明的實(shí)施例1制得的無膽附片顆粒的6種 生物堿成分的含量，結(jié)果見表1。
[0030] 由表1可以看出，就藥效活性成分單酯型生物堿的含量之和而言，本發(fā)明的無膽 附片顆粒>蒸附片>黑順片>生附片>炮附子>白附片>炒附片>刨附片>炮天雄。本發(fā) 明的無膽附片顆粒的藥效活性成分的含量遠(yuǎn)高于藥典規(guī)定的0. 01%的標(biāo)準(zhǔn)且也遠(yuǎn)高于其 他飲片，這說明本發(fā)明的無膽附片顆粒的制備方法能夠充分保留泥附子的藥效活性成分。 就毒性成分雙酯型生物堿的含量之和而言，本發(fā)明的無膽附片顆粒的雙酯型生物堿含量之 和小于藥