專利名稱：：人免疫缺陷病毒復(fù)制的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、組合物及方法。具體而言，本發(fā)明提供了新的HIV復(fù)制抑制劑、含有這些化合物的藥物組合物及使用這些化合物治療HIV感染的方法。
背景技術(shù)：
：獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)起因于人類免疫缺陷病毒(HIV)，尤其是IIIV-l病毒株。目前獲得批準(zhǔn)的大部分HIV感染療法是針對(duì)病毒逆轉(zhuǎn)錄酶及蛋白酶，另有一種獲得批準(zhǔn)的藥物作用于gp41以抑制病毒的侵入(entry)。在逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑種類中，HIV對(duì)現(xiàn)有藥物的耐藥性是個(gè)問(wèn)題。因此，發(fā)現(xiàn)并研發(fā)新穎的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物非常重要。曰本專利申請(qǐng)03-227923描述了具有抗-HIV活性的香豆素。下式的化合物在M.Sckar及K丄RajendraPrasad(1998)/Ato.ProA61.294-296中被描述為合成吡喃并[2,3-b]喹啉生物堿的合成中間體。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一系列具有抑制HIV復(fù)制的活性的新化合物。此外，本發(fā)明的代表性化合物在細(xì)胞水平的HIV復(fù)制檢測(cè)中具有作為抑制劑的活本發(fā)明的一方面提供式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中鍵a為雙鍵并且鍵b為單鍵，或鍵a為單鍵并且鍵b為雙鍵；當(dāng)鍵a為單《t時(shí)，X為0或NR、或當(dāng)鍵a為雙鍵時(shí)，X為N;R'為H、(Ci-6)烷基、(C)—6)鹵代烷基、(C3.7)環(huán)烷基-(C,—6)烷基-、芳基-(C,-6)烷基-或Het-(CL6)烷基-;其中所述的(Cw)烷基、(C3.7)環(huán)烷基-(d-6)烷基-、芳基-(C,-6)烷基-及1let-(C卜6)烷基-各自任選地被以下基團(tuán)取代-OH、-0(C，-6)烷基、-SH、-S(d—6)烷基、-NH2、-NH(C,—6)烷基或-N((C,-6)烷基)2;當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，R2為H、(Cu6)烷基或-0(Q-6)烷基；或當(dāng)鍵b為雙鍵時(shí)，R2為0;R3為(C,-6)烷基、(C"6)鹵代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(Cw)環(huán)烷基-(C6)烷基-、芳基-(C^)烷基-、Het-(C,—6)烷基-或-Y-R31,且《定c為單鍵；或R3為('C卜6)亞烷基且鍵c為雙鍵；其中Y為0或S且R31為(C,-6)烷基、(Q-6)鹵代烷基、(C2—6)烯基、(C2—6)炔基、(C3—7)環(huán)烷基、芳基、(Cw)環(huán)烷基-(Cw)烷基-、芳基-(C,—6)烷基-或1Iet-(d—6)烷基-;其中所述的(d—6)亞烷基、(Q-6)烷基、(Q-6)鹵代烷基、(C2—6)烯基、(C2—6)炔基、(C3—7)環(huán)烷基-(Ch6)烷基-、芳基-(C,-6)烷基-、HeHCi6)烷基-及-Y-R3各自任選地被l至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代(Cw)烷基、L萄素、氰基、氧代基及-0(C,-6)烷基；Ri為芳基或Hct，其中芳基及Het各自任選地被1至5個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代卣素、(d—6)烷基、(C2—6)烯基、(d-6)鹵代烷基、(C3—7)環(huán)烷基、-OH、-0(d-6)烷基-、-SH、-S(d-6)烷基、-NH2、-NH(Ci—6)烷基及-N((C小6)烷基)2;其中(C,-6)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代；R"及Rj各自獨(dú)立選自H、卣素、(d—6)烷基及(d-6)卣代烷基；其條件為當(dāng)鍵a為單鍵且鍵b為雙鍵；且X為NR、R'為H;且112為0;且R"為未被取代的苯基；W為C1;W為H;且《Jtc為雙4t時(shí)，貝寸R3不為K:H-CH(CH3)2;且其中Het為具有1至4個(gè)各自獨(dú)立選自0、N及S的雜原子的4元至7元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，或具有1至5個(gè)各自獨(dú)立選自O(shè)、N及S雜原子(可能情形下)的7元至14元飽和、不飽和或芳香雜多環(huán)；或其鹽或酯。本發(fā)明的另一方面提供了作為藥物的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯及一或多種可藥用載體。根據(jù)此方面的實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物另外包含至少一種其他的4元病-,劑。本發(fā)明亦提供如上文中所述的藥物組合物在治療患有感染或具有患感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療患有感染或具有患感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的方法，該方法包含將治療有效量的如上文中所述的式(l)化合物、其可藥用鹽或酯，或其組合物給藥該哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療患有感染或具有患感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的方法，該方法包含將治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯與至少一種其他的抗病毒劑的組合，或其組合物給藥該哺乳動(dòng)物。如本文中所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯用于治療患有感染或具有患感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的用途亦屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的另一方面提供了如本文中所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備治療患有感染或具有患感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及包含有效治療HIV感染的組合物及包含指示可使用該組合物治療HIV感染的標(biāo)簽的包裝材料的制品；其中該組合物包含本發(fā)明的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制HIV復(fù)制的方法，其包含在抑制HIV復(fù)制的條件下使病毒暴露于有效量的(I)化合物或其鹽或酯。本發(fā)明的范圍進(jìn)一步包括式(I)化合物或其鹽或酯用于抑制HIV復(fù)制的用途。本發(fā)明的另一方面提供了式(I)化合物的衍生物，該衍生物包含可檢測(cè)的標(biāo)i己。發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，否則本文中使用以下定義如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"取代基"(除非另有說(shuō)明)意指可與碳原子、雜原子或其他任何可形成分子或其片段的部分的原子連接的原子、自由基或基團(tuán)，該原子在非取代情況下與至少一氫原子連接。在特定分子或其片段的情況下所包含的取代基為形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物的取代基，例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別的那些取代基。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C,-n)烷基"(其中n為整數(shù))意指含有1至n個(gè)碳原子的非環(huán)狀的直鏈或支鏈烷基。"(C,-6)烷基"包括(但不限于)甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、l-曱基乙基(異丙基)、-曱基丙基(仲丁基)、2-曱基丙基(異丁基)、l，l-二曱基乙基(叔丁基)、戊基及己基。縮寫Me表示曱基；Et表示乙基；Pr表示丙基；iPr表示l-甲基乙基；Bu表示丁基且tBu表示l，l-二曱基乙基。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C^)亞烷基"(其中n為整數(shù))意指包含有1至n個(gè)碳原子的非環(huán)狀的直鏈或支鏈烷基，且其作為取代基通過(guò)雙鍵與分子或其片段連接。"(Cw)亞烷基"包括(但不限于)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>及H^基團(tuán)。應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)"(C2.n)亞烷基，，包含可能的各單一的立體異構(gòu)體，包括(但不限于)(E)異構(gòu)體及(Z)異構(gòu)體以及其混合物。當(dāng)(C2-n)亞烷基被取代時(shí)，應(yīng)學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)，在非取代情況下該碳原子帶有氫原子。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C2.n)烯基"(其中n為整數(shù))意指含有2至n個(gè)碳原子的不飽和的非環(huán)狀的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中至少兩個(gè)碳原子經(jīng)雙鍵彼此連接。這種基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及l(fā)-丁烯基。應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)"(C2-n)烯基"包含可能的各個(gè)立體異構(gòu)體，包括(但不限于)(E)異構(gòu)體及(Z)異構(gòu)體以及其混合物。當(dāng)(C^)烯基被取代時(shí)，應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則取代可在任何碳原子上進(jìn)行使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)，在非取代情況下該碳原子帶有氫原子。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C^)炔基，'(其中n為整數(shù))意指含有2至n個(gè)碳原子的不飽和的非環(huán)狀的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中至少兩個(gè)碳原子經(jīng)巻鍵彼此連接。這種基團(tuán)的實(shí)例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及1-丁決基。當(dāng)(C^)炔基被取代時(shí)，應(yīng)了解，除非另有合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)，在非取代情況下該碳原子帶有氫原子。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C3-m)環(huán)烷基"(其中m環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C3-m)環(huán)烷基-(C,-n)烷基-"(其中n及m為整數(shù))意指如上文定義的具有1至n個(gè)碳原子且其本身經(jīng)如上文定義的含有3至m個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代基的烷基。(Cw)環(huán)烷基-(Ci-6)烷基-的實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基、環(huán)己基曱基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)戊基乙基、1-環(huán)己基乙基及2-環(huán)己基乙基。當(dāng)(Q-m)環(huán)烷基-(C^)烷基-基團(tuán)被取代時(shí)，應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則取代基可與其環(huán)烷基或烷基部分或兩者連接使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"意指含有6個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香單環(huán)基團(tuán)，其可進(jìn)一步與第二個(gè)芳香的、飽和或不飽和的5元或6元碳環(huán)基團(tuán)稠合。芳基包括(但不限于)苯基、茚滿基、茚基、l-萘基、2-萘基、四氫萘基及二氬萘基。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"芳基-(C^)烷基-，，(其中n為整數(shù))意指如上文定義的具有1至n個(gè)碳原子且其本身經(jīng)如上文定義的芳基取代的烷基。芳基-(d-J烷基-的實(shí)例包括(但不限于)苯基曱基(千基)、l-苯基乙基、2-苯基乙基及苯基丙基。當(dāng)芳基-(C^)烷基-被取代時(shí)，應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則取代基可與其芳基或烷基部分或兩者連接使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)。除非另有說(shuō)明，如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"Het"意指具有l(wèi)至4個(gè)各自獨(dú)立選自0、N及S的雜原子的4元至7元飽和、不飽和的或芳香的雜環(huán)，或具有1至5個(gè)(可能的情形下)各自獨(dú)立選自O(shè)、N及S的雜原子的7元至14元飽和、不飽和或芳香的雜多環(huán)。當(dāng)Het基團(tuán)被取代時(shí)，應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則取代基可與其任何碳原子或雜原子連接使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)，在非取代情況下該原子帶有氫原子。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"Het-(d-n)烷基-"(其中n為整數(shù))(除非另有說(shuō)明)意指如上文定義的具有1至n個(gè)碳原子且其本身經(jīng)如上文定義的Het取代基取代的烷基。Het-(d—n)烷基-的實(shí)例包括(但不限于)喀吩基曱基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、2-吡啶基曱基、3-吡啶基曱基、4-吡啶基曱基、喹啉基丙基等。當(dāng)Het-(C,-n)烷基-被取代時(shí)，應(yīng)了解，除非另有說(shuō)明，否則取代基可與其Het或烷基部分或兩者連接使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"雜原子"意指O、S或N。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"(除非另有說(shuō)明)意指含有1至4個(gè)各自獨(dú)立選自0、N及S的雜原子的3元至7元飽和、不飽和或芳香的雜環(huán)；或通過(guò)自其去除氫原子而衍生的單價(jià)基團(tuán)。這種雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氬噻吩、噻唑烷、^惡唑烷、吡咯、噻吩、呋喃、吡唑、咪唑、異嚅唑、哺唑、異噻唑、噻唑、三峻、四哇、。底咬、哌喚、氮雜革、二氮雜萆、吡喃、1，4-二噃烷、4-嗎啉、4-硫代嗎啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、噠嗪、吡。秦及嘧啶及其飽和、不飽和及芳香衍生物。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"雜多環(huán)"(除非另有說(shuō)明)意指與一或多個(gè)其他環(huán)(包括碳環(huán)、雜環(huán)或其他任何環(huán))稠合的如上文定義的雜環(huán)；或通過(guò)自其去除氬原子而衍生的單價(jià)基團(tuán)。這種雜多環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)巧(哚、異吲哚、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并二嗜烷、苯并噻唑、喹啉、異喹啉及二氮雜萘及其飽和、不飽和及芳香衍生物。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"意指選自氟、氯、溴或碘的鹵素取代基。如本文中單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合使用的術(shù)語(yǔ)"(C^)卣代烷基"(其中n為整數(shù))意指其中一或多個(gè)氫原子各自經(jīng)卣素取代基置換的如上文定義的具有1至n個(gè)碳原子的烷基。(CVn)卣代烷基的實(shí)例包括(但不限于)氯曱基、氯乙基、二氯乙基、溴曱基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基及二氟乙基。如本文中可互換地使用的術(shù)語(yǔ)"-0-(C^)烷基"或"(C^)烷氧基"(其中n為整數(shù))，單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合的情形下，意指另外與如上文定義的具有1至n個(gè)碳原子的烷基連接的氧原子。-0-(C,.n)烷基的實(shí)例包括(但不限于)曱氧基(CH30-)、乙氧基(CH3CH20-)、丙氧基(CH3CH2CH20-)、1-甲基乙氣基(異丙氧基；(CH3)2CH-0-)及1,1-二曱基乙氧基(叔丁氧基；(CH3)3C-O-)。當(dāng)-()-(Ck)烷基被取代時(shí)，應(yīng)了解，取代可在其(d—n)烷基部分上進(jìn)行使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)。如本文中可互換地使用的術(shù)語(yǔ)"-S-(C,—n)烷基"或"(C^)烷硫基"(其中n為整數(shù))，單獨(dú)或與另一基團(tuán)組合的情形下，意指另外與如上文定義的具有1至n個(gè)碳原子的烷基連接的硫原子。-S-(C,-n)烷基的實(shí)例包括(但不限于)曱硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、卜曱基乙疏基(異丙硫基；(CH3)2CH-S-)及1，1-二甲基乙硫基(叔丁硫基；(CH3)3C-S-)。當(dāng)-S-(d-n)烷基或其氧化衍生物(例如-SO-(d.n)烷基或-S(V(d-n)烷基)被取代時(shí)，應(yīng)了解，取代可分別在使得取代將形成化學(xué)上穩(wěn)定的化合物(例如可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)識(shí)別)的情況下在其(C,-n)烷基部分上進(jìn)行。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"氧代基"意指作為取代基經(jīng)雙鍵與碳原子連接的氧原子—o)。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"硫代，，意指作為取代基經(jīng)雙鍵與碳原子連接的硫原子^s)。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"COOH"意指羧基(-C^O)-OH)。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)熟知羧基可經(jīng)等效官能基取代。本發(fā)明中所包含的這種等效官能基的實(shí)例包括(但不限于)s旨、酰胺、.酰亞胺、硼酸、膦酸、磷酸、四。坐、三唑、N-酰基硫酰胺(RCONHS02NR2)及N-?；酋０?RCONHSCMl)。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"等效官能基，，意指可置換另一具有類似電子、雜化或價(jià)鍵性質(zhì)的原子或基團(tuán)的原子或基團(tuán)。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"意指可在合成轉(zhuǎn)化期間使用的保護(hù)基，包4舌(〈旦不卩艮于)在Greene,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",JohnWiley&Sons,NewYork(1981)及其最新版本中所列舉的實(shí)例。分子式中所用的以下符號(hào)1表示與所定義的分子的其余部分連接的化學(xué)鍵。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"其鹽"意指本發(fā)明的化合物的任何酸加成鹽及/或堿加成鹽，包括(但不限于)其可藥用鹽。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用鹽"意指本發(fā)明的化合物的鹽，在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)，該鹽適于與人類及低等動(dòng)物的組織接觸使用而無(wú)過(guò)度的毒性、刺激作用、過(guò)敏反應(yīng)等，其具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比，通?？扇苡诨蚩煞稚⒂谒蛴椭?，且可有效完成其預(yù)定用途。該術(shù)語(yǔ)包括可藥用酸加成鹽及可藥用堿加成鹽。適當(dāng)鹽的清單可見(jiàn)于(例如)S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.,1977，66,第1-19頁(yè)中。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用酸加成鹽"意指與以下酸所形成的保留游離堿的生物有效性及特性且在生物學(xué)上或其他方面合乎需要的那些鹽無(wú)機(jī)酸，包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等；及有機(jī)酸，包括(但不限于)乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬氨酸、笨磺酸、笨曱酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、曱酸、富馬酸、2-羥基乙烷磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、羥基馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲笨磺酸、曱烷磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、笨乙酸、3-笨基丙酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、丁二酸、磧氨酸、酒石酸、對(duì)曱苯磺酸、十一烷酸等。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用堿加成鹽"意指與以下各物所形成的保留游離酸的生物有效性及特性且在生物學(xué)上或其他方面合乎需要的那些鹽與無(wú)機(jī)堿形成的鹽，包括(但不限于)銨，或例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及類似物的金屬陽(yáng)離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。尤其優(yōu)選的為銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、4丐鹽及鎂鹽。自可藥用無(wú)毒有機(jī)堿所衍生的鹽包括(但不限于)以下有機(jī)堿形成的鹽伯胺、仲胺及叔胺、季銨化合物；被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、環(huán)胺及堿性離子交換樹(shù)脂，例如甲胺、二曱胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡堿、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄胺、可可堿、噤呤、哌。秦、哌啶、N-乙基哌啶、四曱銨化合物、四乙銨化合物、吡啶、N,N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己胺、二千胺、N，N-二千基苯乙胺、l-安非胺、N，N，-二千基乙二胺、聚胺樹(shù)脂及類似物。尤其優(yōu)選的的無(wú)毒有機(jī)-喊為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二環(huán)己胺、膽堿及咖啡堿。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"其酯"意指本發(fā)明的化合物的任何酯，其中分子中的任何-C()OH取代基已經(jīng)-COOR取代基置換，其中酯的R部分可為可形成穩(wěn)定酯部分的任何含碳基團(tuán)，包括(但不限于)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其中各基團(tuán)任選地進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)"其酯"包括(但不限于)其可藥用酯。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用酯"意指本發(fā)明的化合物的酯，其中分子中的任何C(X)H取代基已經(jīng)-COOR取代基置換，其中酯的R部分選自以下基團(tuán)烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、l，l-二曱基乙基、丁基；烷氧基烷基，包括(但不限于)曱氧基曱基；酰氧基烷基，包括(但不限于)乙酰氧基甲基；芳基烷基，包括(但不限于),基；芳氧基烷基，包括(但不限于)笨氧基曱基；及芳基，包括(但不限于)笨基，其任選地被鹵素、(CM)烷基或(C,—4)烷氧基取代。其他適當(dāng)酯可見(jiàn)于DesignofProdrugs,Bundgaard,H.Ed.Elsevier(1985)中。這種可藥用酯在注射入哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí)通常在活體內(nèi)水解且轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的酸形式。對(duì)于上述酯而言，除非另有說(shuō)明，否則任何所存在的烷基部分優(yōu)選的含有1至16個(gè)碳原子，優(yōu)選含有1至6個(gè)碳原子。這種酯中所存在的任何芳基部分優(yōu)選地包含苯基。具體地，這種酯可為(Cb6)烷基酯、未被取代的芐基酯或經(jīng)至少一個(gè)鹵素、(C,—6)烷基、(CV6)烷氧基、硝基或三氟曱基取代的芐基酯。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物"旨在包含易患HIV感染的人類以及非人類哺乳動(dòng)物。非人類哺乳動(dòng)物包括(但不限于)例如牛、豬、馬、犬、貓、兔、大鼠及小鼠的家畜，及非家畜。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"治療"意指給藥本發(fā)明的化合物或組合物以緩解或消除HIV感染癥狀及/或降低患者體內(nèi)病毒負(fù)荷。術(shù)語(yǔ)"治療"亦包含在個(gè)體暴露于病毒后，但在疾病癥狀出現(xiàn)之前及/或在血液中^r測(cè)到病毒之達(dá)到可檢測(cè)的量；及將本發(fā)明的化合物或組合物在產(chǎn)前給藥母親及在幼兒出生的第一天內(nèi)給藥幼兒以預(yù)防HIV在圍產(chǎn)期由母親傳遞給幼兒。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"抗病毒劑"意指有效抑制病毒在哺乳動(dòng)物體內(nèi)形成及/或復(fù)制的藥劑，包括(但不限于)可千預(yù)病毒在哺乳動(dòng)物體內(nèi)形成及/或復(fù)制所必需的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。如本文中所用的術(shù)語(yǔ)"HIV復(fù)制抑制劑"意指能夠降低或消除HIV在宿主細(xì)胞中(活體外、離體或活體內(nèi))復(fù)制的能力的藥劑。優(yōu)選的實(shí)施方案在以下優(yōu)選的實(shí)施方案中，詳述本發(fā)明的化合物的基團(tuán)及取代基。核核-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，X為O或NR、a為單鍵且b為雙鍵。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ia)表示其中c、R1、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定義。核-B:在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為O;a為單4定；且b為雙4定。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ib)表示其中c、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定義。核-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為NR';a為單鍵；且b為雙鍵。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ic)表示(lc)其中c、R\R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定義。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是當(dāng)R'為H且R"為O時(shí)，式(Ic)化合物可以如下所示的兩種可能的互變異構(gòu)形式(Ic-l)及(Ic-2)存在核-D:在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，X為N;a為雙4定；且b為單鍵。在此實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Id)表示R4R3COOH(Id)COOH(lc-2)其中c、r2、r3、r4、r6及r7如本文中所定叉。對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是當(dāng)鍵c為單鍵時(shí)，與-COOH及R3取代基連接的碳原子可以如下式(Ie)及(If)中所示的兩種可能的立體化學(xué)構(gòu)型存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中a、b、X、R1、R2、R3、R4、尺6及R7如本文中所定義-已發(fā)現(xiàn)式(Ie)化合物與式(If)化合物相比具有改良的活性。核-l;:因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ie)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(le)其中a、b、X、R2、R3、R4、116及R7如本文中所定義<核-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(If)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(If)其中a、b、X、R2、R3、R4、尺6及尺7如本文中所定義'核-G:在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ig)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R2、R3、R'4、！^及R如本文中所定義。核-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ih)表示:其中R2、R3、R4、R/，及R如本文中所定義。核-l:在另一個(gè)實(shí)施方案中'本發(fā)明的化合物由式(Ii)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R'、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定義。核-J:在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(IJ)表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(II)其中R1、R2、R3、R4、116及117如本文中所定義-對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是當(dāng)R'為H且W為O時(shí)，式(Ii)化合物及式(Ij)化合物各自亦可以如上文對(duì)于式(Ic)化合物所述的存在兩種可能的互變異構(gòu)形式。核-K:在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Ik)表示:R4R3其中R2、R3、R4、！^及R如本文中所定義。核-M:在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式(Im)表示:R4R3其中R2、R3、R4、1(6及117如本文中所定義。這里所定義的a、b及X的任一個(gè)及各自的單一的定義可與如這里所定義的c、R2、R3、R4、RS及R"的任一個(gè)及各自的單一的定義組合。R':R'-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)X為-NR'時(shí)，R1為H、(Q—6)烷基、(03-7)環(huán)烷基-(C卜6)烷基-或Het-(CL6)烷基-;其中Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、0及S的雜原子的4元至7元雜環(huán)；且其中(C,—6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基-(CL6)烷基-及Het-(Cw)烷基-各自任選地被-OH、-O(Cw)烷基、-NH2、->1((:1.3)烷基或-風(fēng)(€;1.3)烷基)2取代。R1-B:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)X為-NR"時(shí)，R1為H、(C,—6)烷基、(C3—7)環(huán)烷基-(C卜6)烷基-或Het-(d—6)烷基-;42其中Het為具有1或2個(gè)各自獨(dú)立選自N、0及S的雜原子的5元或6元雜環(huán)；且其中(d-6)烷基任選地被-OCH3或-NH2取代。R'-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)X為-NRi時(shí)，R'為H、CH3、CH2CH3、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>或者如本文中所述的R1的任一及各自的單一的定義可與如本文中所述的c、R3、R4、I一及RJ的任一及各自的單一的定義組合。R2-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為雙4建時(shí)，112為0。R2-B:在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，1^為(C,-6)烷基或-0(C,-6)烷基。R2-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，Pe為(C卜6)烷基。R2-D:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，R2為-0(d-6)烷基。R2-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，112為-03、-CH2CH3、-CII2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3或-OCH(CH3)2。R2-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，R2為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-OCH3。R2-G:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，W為-CH3或-CH2CIi3。R2-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，R"為-CH3。如本文中所述的b及R"的任一及各自的單一的定義可與如本文中所述的c、X、R1、R3、R4、R6及R7的任一及各自的單一的定義組合。R3-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，RS為(C,-6)烷基、(C,-6)鹵代烷基、(C^)烯基、(C2—6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基-(C,-6)烷基-、芳基-(C,—6)烷基-或Het-(C,-6)烷基；其中(Cw)烷基、(C,-6)鹵代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(Cw)環(huán)烷基-(C,—6)烷基-、芳基-(C,-6)烷基-及Het-(C,—6)烷基-各自任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自(d-6)烷基、卣素、氰基、氧代基及-0(CV6)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵。R3-B:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為(Cw)烷基或(C2.6)烯基；且鍵c為單鍵。R3-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R為(C,—6)亞烷基且鍵c為雙鍵。R;-I):在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH^CH2及-CH2C(CH3)-CH2;且鍵c為單鍵?；騌3為^CHCH2CH3且鍵c為雙鍵。R3-B:在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，R3為-Y-(C,-6)烷基、-Y-(d.6)卣代烷基、-Y-(Cw)烯基、-Y-(C2-6)炔基、-Y-(Cw)環(huán)烷基、-Y-芳基、(Cw)環(huán)烷基-(C,-6)烷基-Y-、芳基-(C,-6)烷基-Y-或Het-(CL6)烷基-Y-;其中Y為O或S;且其中-Y-(C,-6)烷基、-Y-(C2-6)烯基、-丫-((:2-6)炔基、-Y-(Cw)環(huán)烷基、-Y-芳基、(Cw)環(huán)烷基-(C,-6)烷基-Y-、芳基-(d-6)烷基-Y-及Het-(C,-6)烷基-Y-各自任選地被l至3個(gè)各自獨(dú)立選自(Cw)烷基、鹵素、氰基、氧代基及-O(Cw)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵。RJ-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，113為-0-(C卜6)烷基、-0-(C,-6)鹵代烷基、-0-(C2_6)烯基、-(>(C2—6)炔基、-0-(03-7)環(huán)烷基、-O-芳基、(C3—7)環(huán)烷基-(C,-6)烷基-O-、芳基-(C,—6)烷基-0-或Het-(Cw)烷基-O-;其中—0-(C,-6)烷基、-0-(C2-6)烯基、_0-((:2-6)炔基、-0-(C3.7)環(huán)烷基、-O-芳基、(C3-7)環(huán)烷基-(d—6)烷基-0-、芳基-(C,—6)烷基-0-及Het-(Cw)烷基-O-各自任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自(C,—6)烷基、卣素、氰基、氧代基及-0(d—6)烷基的取代基取代；且鍵c為單4定。R3-G:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-0(C,-6)烷基、-O-(C,-6)鹵代烷基、-0-(C2-6)烯基、-0(C2-6)炔基、-0-(C3—7)環(huán)烷基、-O-芳基、(Q—7)環(huán)烷基-(Ci-3)烷基-()-或Het-(Cw)烷基-O-;其中Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、0及S的雜原子的5元或6元雜環(huán)；且其中-0(C,.6)烷基、-O-(Cw)環(huán)烷基Het-(Cw)烷基-O-各自任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自(d.3)烷基、氰基、氧代基及-0(C,-6)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵。R3-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為-0(d—6)烷基、-O-(Cw)鹵代烷基、-0(C2—6)烯基、-()(C2—6)炔基或-0-(C3.7)環(huán)烷基；其中-()(d-6)烷基及-0-(C3.7)環(huán)烷基各自任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自(C,.3)烷基、氰基、氧代基及-0((^.6)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵。R3-1:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為-0(d—6)烷基；其中-0(d—6)烷基任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自氰基、氧代基及-0(d-6)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>如本文中所述的c及W的任一及各自的單一的定義可與如本文中所述的a、b、X、R'、R2、R4、R6及R7的任一及各自的單一的定義組合。R'-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，W為任選地被1至5個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的芳基鹵素、(C,-6)烷基、(C2-6)烯基、(C,-6)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、-OH、-0(C卜6)烷基、-SH、-S(C"6)烷基、-NH2、-NH(CN6)烷基及-N((Cw)烷基)2;其中該(d-6)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。R'、B:在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為萘基或苯基，其中苯基任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代卣素、(Ci-4)烷基、(CM)烯基、(C,—4)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、-OH、-O(CM)烷基、-SH、-S(Cm)烷基、-NH2、-NH(C,-4)烷基及-N((d-4)烷基)2;其中(C!-4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。R1-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"為任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的笨基卣素、(C,-4)烷基、(C2-4)烯基、(C,-4)鹵代烷CNOCNO、CH，co—和Hco——；9c339SIXo-cHo-3Hcio-lo—一基、(C3.7)環(huán)烷基、-OH、-O(CM)烷基、-SH、-S(C卜,O烷基、-NH2、-NH(C卜4)烷基及-N((CM)烷基)2;其中(d—4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。r、d:在另一個(gè)實(shí)施方案中，r"為任選地被1或2個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的苯基F、Cl、Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH=CH2、CH2F、CF3、-CF2CH3、-CH2CH2F、環(huán)丙基、_〇h、-och3、-och2ch3、-sch3、-n(ch3)2、-ch2oh、-ch2cn及CHsC(O)-。r'1-在另一個(gè)實(shí)施方案中，r"選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R'"選自鹵素、(Cw)烷基及(C.M)鹵代烷基。R4-G:在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，R"為任選地被1至5個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代的Het:鹵素、(d-6)烷基、(C2-6)烯基、(Cw)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、-OH、-0(C!-6)烷基、-SH、-S(CL6)烷基、-NH2、-NH(Cw)烷基及-N((d—6)烷基)2;其中(CL6)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。R4-H:在另一個(gè)替代性實(shí)施方案中，R"為任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自卣素、(Ci.6)烷基及-0(C,-6)烷基的取代基取代的Het;其中Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、0及S的雜原子的5元或6元雜環(huán)；或Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、O及S的雜原子的9元或IO元雜多環(huán)。R4-I:在另一個(gè)替代性實(shí)施方案中，R"為任選地被l至3個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、(C^)烷基及-0(d-6)烷基的取代基取代的Het;其中Het選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>R'-J:在另一個(gè)替代性實(shí)施方案中，R4選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>如本文中所述的I^的任一及各自的單一的定義可與如本文中所述的a、b、c、X、R1、R2、R3、116及117的任一及各自的單一的定義組合。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可知當(dāng)R"取代基沿W與核連接的鍵的旋轉(zhuǎn)軸被非對(duì)稱取代時(shí)，可能存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropisomer)。如上所述的其中R"取代基沿R4與核連接的鍵的旋轉(zhuǎn)軸被非對(duì)稱取代且其中與心手性碳原子及非對(duì)稱旋轉(zhuǎn)軸，且因此阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可以非對(duì)映異構(gòu)體形式存在。然而，單一的非對(duì)映異構(gòu)的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體可^^測(cè)及/或可分離或無(wú)法鍵旋轉(zhuǎn)的位阻程度且因取決于這些阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體互變時(shí)所發(fā)生的旋轉(zhuǎn)的速度而定。一旦分離，單一的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體即可快速地或緩慢地彼此互變而形成阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的平衡混合物。R6-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，W為H、鹵素、(Cw)烷基或(Cw)鹵代烷基。R6-B:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H、F、Cl、Br、CH3或CF3。R6-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H、F、Cl或Br。R6-D:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為H、Cl或Br。如本文中所述的R6的任一及各自的單一的定義可與如本文中所述的a、b、c、X、R1、R2、R3、R4及R7的任一及各自的單一的定義組合。R7-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，R7為H或F。R7-B:在另--個(gè)實(shí)施方案中,R7為H。如本文中所述的117的任一及各自的單一的定義可與如本文中所述的a、b、c、X、R1、R2、R3、R4、116及117的任一及各自的單一的定義組合。本發(fā)明的優(yōu)選的亞屬實(shí)施方案的實(shí)例列于下表中，其中各實(shí)施方案的各取代基團(tuán)是根據(jù)上文所述的定義來(lái)定義<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如單一的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或任何上述化學(xué)結(jié)構(gòu)或化合物形式的混合物。本領(lǐng)域已熟知化合物的生物活性及藥理活性對(duì)于化合物的立體化學(xué)的敏感。因此，例如，對(duì)映異構(gòu)體通常呈現(xiàn)明顯不同的生物活性，包括藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的差異，包括代謝、蛋白質(zhì)結(jié)合及類似性質(zhì)程度的差異；及藥理學(xué)性質(zhì)的差異，包括所顯示的活性類型、活性、毒性程度等的差異。因此，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到一種對(duì)映異構(gòu)體當(dāng)相對(duì)于其他對(duì)映異構(gòu)體富集時(shí)或當(dāng)與其他對(duì)映異構(gòu)體分離時(shí)可能活性更強(qiáng)或可能呈現(xiàn)有益的效應(yīng)。此外，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本揭示內(nèi)容及對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的了解會(huì)知曉如何分離、富集或選擇性制備本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體。制備純立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體)或所要對(duì)映異構(gòu)過(guò)量(ee)或所要對(duì)映異構(gòu)純度的混合物可通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的(a)分離或拆分對(duì)映異構(gòu)體或(b)對(duì)映異構(gòu)選擇性合成的多種方法中的一或多種或其組合來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些拆分方法通常依賴于手性辨別且包括(例如)使用手性固定相的層析、對(duì)映異構(gòu)選擇性主客體復(fù)合、使用手性助劑的拆分或合成、對(duì)映異構(gòu)選擇性合成、酶促及非酶促動(dòng)力學(xué)拆分或自發(fā)對(duì)映異構(gòu)選4奪性結(jié)晶。這種方法大體揭示于ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(第2版)，G.Subramanian(編)，Wiley-VCH,2000;T.E.Beesley及R.P.W.Scott,ChiralChromatography,JohnWiley&Sons,1999;及SatinderAhuja,ChiralSeparationsbyChromatography,Am.Chem.Soc，2000中。此夕卜，同樣存在定量對(duì)映異構(gòu)過(guò)量或純度的已知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR;及確定絕對(duì)構(gòu)型及構(gòu)象的已知方法，例如CDORD、X射線結(jié)晶學(xué)或NMR。藥物纟且合物可將本發(fā)明的化合物以藥物組合物形式給藥需要HIV感染治療的哺乳動(dòng)物，該藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯以及一或多種常規(guī)的、無(wú)毒的可藥用載體、佐劑或溶媒。組合物的具體制劑由化合物的溶解性及化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)踐來(lái)確定。本發(fā)明的藥物組合物可經(jīng)口或全身性地給藥。當(dāng)手活性成分的一種對(duì)映異構(gòu)體與另一對(duì)映異構(gòu)體具有不同生物活性時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物意欲可包含活性成分的外消旋混合物,富含活性成分的一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或活性成分的一種純對(duì)映異構(gòu)體。富含活性成分的一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物意欲含有50%以上至約100%的活性成分的一種對(duì)映異構(gòu)體及約0%至50%以下的活性成分的另一種對(duì)映異構(gòu)體。優(yōu)選地，當(dāng)組合物包含富含活性成分的一種對(duì)映異構(gòu)體的混合物或活性成分的一種純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，該組合物包含50%以上至約100%或<又包含生理學(xué)活性較強(qiáng)的對(duì)映異構(gòu)體及/或毒性較弱的對(duì)映異構(gòu)體。眾所周知活性成分的一種對(duì)映異構(gòu)體可能對(duì)于一種治療適應(yīng)癥具有較強(qiáng)生理學(xué)活性，而活性成分的另一種對(duì)映異構(gòu)體可能對(duì)于不同的治療適應(yīng)癥具有較強(qiáng)生理學(xué)活適應(yīng)癥時(shí)候可能不同。對(duì)于經(jīng)口給藥，可將化合物或其可藥用鹽或酯調(diào)配成任何經(jīng)口可接受的劑型，包括(但不限于)水性懸浮液及溶液、膠嚢或片劑。對(duì)于全身性給藥，包括(但不限于)經(jīng)皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、勒'內(nèi)及損害內(nèi)(病灶內(nèi))(intralesional)注射或輸液技術(shù)給藥，優(yōu)選的為使用化合物或其可藥用鹽或酯于可藥用滅菌水性媒劑中的溶液。用于各種給藥方式的可藥用載體、佐劑、3!某劑、賦形劑及添加劑以及教科書中，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第21版，LippincoUWilliams&Wilkins,2005;及L.V.Allen,N.G.Popovish與H.C.Anse，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第8版，LippincottWilliams&Wilkins,2004。給藥的劑量視以下已知因素而變化包括(但不限于)所用具體的化合物的活性及藥效特征及其給藥方式、時(shí)間及途徑；接受者的年齡、飲食、性別、體重及一般健康狀態(tài)；癥狀的性質(zhì)及程度；感染的嚴(yán)重程度及病程；合并治療的種類；治療頻率；期望的效果；及治療醫(yī)師的判斷。一般而言，化合物最適宜以通?？商峁┛共《居行ЫY(jié)果而不產(chǎn)生任何有害或有毒副作用的劑量給藥?；钚猿煞值娜談┝款A(yù)期為每公斤體重約0.001至約100毫克，優(yōu)選的劑量為約0.01至約50mg/kg。通常，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1至約5次，或以連續(xù)輸液方式給藥。該給藥可用作慢性或急性療法?？膳c載體物質(zhì)組合以制得單一劑型的活性成分的量視所治療的宿主及具體給藥方式而變化。典型制劑含有約5%至約95。/。的活性化合物(w/w)。這種制劑優(yōu)選的含有約20%至約80%的活性化合物。因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包含式(I)化合物的外;肖旋混合物或其可藥用鹽或酯。一個(gè)替代性實(shí)施方案提供一種包含一種式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體富集的混合物或其可藥用鹽或酯的藥物組合物。另一個(gè)實(shí)施方案提供一種包含純式(I)化合物對(duì)映異構(gòu)體或其可藥用鹽或酯的藥物組合物。組合療法本發(fā)明包含組合療法，其中將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或酯與至少一種其他的抗病毒劑共給藥。其他藥劑可與本發(fā)明的化合物組合形成單一劑型。或者，可將這些其他藥劑作為多劑型的部分同時(shí)或相繼單獨(dú)給藥。種其他的抗病毒劑的組合時(shí)，該化合物與其他藥劑應(yīng)以介于單療法方案中通常所給藥的劑量的約10%至100%之間，且優(yōu)選介于約10%與80%之間的劑量存在。在本發(fā)明化合物與其他的抗病毒劑之間存在協(xié)同相互作用的情況下，組合中的所有或任何活性劑的劑量可比單療法方案中通常所給藥的劑量降低。預(yù)期用于這種組合療法中的抗病毒劑包括有效抑制病毒在哺乳動(dòng)物體內(nèi)形成及/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物制劑)，包括(但不限于)干預(yù)病毒在哺乳動(dòng)物體內(nèi)形成及/或復(fù)制所必需的宿主或病毒機(jī)制的藥劑。這種藥劑可選白NRTI(核芬或核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)，包括(但不限于)齊多夫定、去羥肌苦、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、恩曲他濱、阿巴卡韋及替諾福韋；-NNRTI(非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)，包括(但不限于)奈韋拉平(ciwirapinc)、地拉夫定、依法韋侖、卡普韋林、伊特維林(etravirine)、瑞爾皮林(rilpivirine)及BILR355;蛋白酶抑制劑，包括(但不限于)利托那韋、替拉那韋、沙奎那韋、那非那韋、印地那韋、安潑那韋、福沙那韋、安他沙那韋(atazanavir)、洛匹那韋(lopinavir)、VX-385及TMC-114;-侵入抑制劑，包括(但不限于)-(^:尺5拮抗齊'],包括(但不限于)嗎拉維諾(maraviroc)(UK-427,857)及TAK-625;CXCR4拮抗劑，包括(但不限于)AMD-11070;融合抑制劑，包括(但不限于)恩福韋地(enfuvirtide)(T-20)及.其他抑制劑，包括(但不限于)BMS-488043;.整合酶抑制劑，包括(但不限于)MK-0518、c-1605、BMS-538〗58及GS9137;TAT抑制劑；-成熟抑制劑，包括(但不限于)PA-457;及-免疫調(diào)節(jié)劑，包括(但不限于)左旋咪唑。此外,本發(fā)明的化合物亦可與至少一種本發(fā)明的其他化合物或與一或多種抗真菌劑或抗菌劑(包括(但不限于))氟康唑一起使用。因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物另外包含一或多種抗病—爭(zhēng)劑。另一個(gè)實(shí)施方案提供其中一或多種抗病毒劑包含至少一種NNRTI的本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案，一或多種抗病毒劑包含至少一種NRTI。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案，一或多種抗病毒劑包含至少一種蛋白酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案，一或多種抗病毒劑包含至少一種j受入抑制劑(entryinhibitor)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案，一或多種抗病毒劑包含至少一種整合酶抑制劑。本發(fā)明的化合物亦可用作實(shí)驗(yàn)室試劑或研究試劑。例如，本發(fā)明的化合物可用作陽(yáng)性對(duì)照劑用以驗(yàn)證才企定，包括(但不限于)基于替代細(xì)胞的檢定及活體外或活體內(nèi)病毒復(fù)制檢定。此外，本發(fā)明的化合物亦可用于處理或預(yù)防材料病毒污染且因此降低與這種材料(例如血液、組織、手術(shù)儀器及手術(shù)服、實(shí)驗(yàn)儀器及實(shí)驗(yàn)服以及血液采集裝置及材料)接觸的實(shí)驗(yàn)室或醫(yī)務(wù)人員或患者的病毒感染風(fēng)險(xiǎn)。包含可檢測(cè)標(biāo)記的衍生物本發(fā)明的另一方面提供一種式(I)化合物的衍生物，該衍生物包含可檢測(cè)標(biāo)記。該標(biāo)記可使人直接或間接辨別該衍生物以-使其可4企測(cè)、測(cè)量或定量?？蓹z測(cè)標(biāo)記本身為可檢測(cè)、可測(cè)量或可定量的，或其可與一或多種本身包含一或多種可檢測(cè)標(biāo)記的其他部分相互作用以便彼此間的相互作用可使得衍生物得以檢測(cè)、測(cè)量或定量。這種衍生物可用作研究HIV復(fù)制的探針，此研究包括(但不限于)研究mv復(fù)制所涉及的病毒及宿主蛋白質(zhì)的作用機(jī)制、研究這種病毒及宿主蛋白質(zhì)在各種條件下所經(jīng)歷的構(gòu)型改變及研究與結(jié)合這些病毒及宿主蛋白質(zhì)或與其相互作用的實(shí)體的相互作用。根據(jù)本發(fā)明此方面的衍生物可用于鑒于)測(cè)量衍生物因與病毒及宿主蛋白質(zhì)相互作用而經(jīng)置換的程度的置換檢定。這種衍生物亦可用于與病毒及宿主蛋白質(zhì)形成共價(jià)或非共價(jià)相互作用或鑒別與本發(fā)明化合物相互作用的病毒及宿主蛋白質(zhì)中的殘基。標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、發(fā)色團(tuán)、抗體、酶標(biāo)記、》文射性同位素、親和標(biāo)記及光活性基團(tuán)。熒光標(biāo)記為發(fā)出熒光，在吸收不同波長(zhǎng)的光時(shí)發(fā)射一種波長(zhǎng)的光的標(biāo)記。熒光標(biāo)記包括(但不限于)熒光素；得克薩斯紅(TexasRed);氨基曱基香豆素；羅丹明(rhodamine)染料，包括(但不限于)四曱基羅丹明(TAMRA);Alexa染料，包括(但不限于)AlexaFluo^555;花青染料，包括(但不限于)Cy3;基于銪或鑭系元素的熒光分子；及類似物。(但不限于)魯米諾(luminol)、熒光素、光澤精(lucigenin)及類似物。發(fā)色團(tuán)為一種選擇性吸收特定波長(zhǎng)的可見(jiàn)光而透射或反射其他波長(zhǎng)的可見(jiàn)光，從而使得含有發(fā)色團(tuán)的化合物呈現(xiàn)顏色的標(biāo)記。發(fā)色團(tuán)包括(但不限于)天然及合成染料。抗體為哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)響應(yīng)于特定抗原所產(chǎn)生的與該抗原特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)。預(yù)期可用作本發(fā)明的可檢測(cè)標(biāo)記的抗體包括(但不限于)針對(duì)以下各物的抗體聚組氨酸標(biāo)記、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、血凝素(HA)、FLAG"元原決定基標(biāo)記、Myc標(biāo)記、麥芽糖結(jié)合蛋白(MBP)、綠色熒光蛋白(Gr'P)及類似物。酶標(biāo)記為一種酶，可藉助于特異于該酶的催化活性的4全定^^測(cè)其存在。預(yù)期可用作本發(fā)明的可檢測(cè)標(biāo)記的酶標(biāo)記包括(但不限于)焚光素酶、辣根過(guò)氧化酶(HRP)、(3-半乳糖苷酶及類似物。放射性同位素為經(jīng)放射性衰變產(chǎn)生輻射的原子同位素。放射性同位素包括(但不限于)"C、3H、31P、|211、1251及類似物。親和標(biāo)記為一種對(duì)于另一部分(本文中命名為結(jié)合搭配物)具有強(qiáng)親和力的標(biāo)記。該親和標(biāo)記可用于與結(jié)合搭配物形成復(fù)合物以便該復(fù)合物可經(jīng)選擇性檢測(cè)或自混合物分離。親和標(biāo)記包括(但不限于)生物素或其衍生物、組氨酸多肽、聚精氨酸、直鏈淀粉糖部分或可由特異性抗體識(shí)別的確定抗原決定基；適當(dāng)?shù)目乖瓫Q定基包括(但不限于)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、血凝素(HA)、FLAG⑧抗原決定基標(biāo)記、Myc標(biāo)記、麥芽糖結(jié)合蛋白(MBP)、綠色熒光蛋白(GFP)及類似物。此外，用作探針的本發(fā)明化合物可用光活性基團(tuán)標(biāo)記，光活性基團(tuán)經(jīng)光照活化后可由惰性基團(tuán)轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性物質(zhì)，例如自由基。這種基團(tuán)可用于活化衍生物使其可與病毒或宿主蛋白質(zhì)的一或多個(gè)殘基形成共價(jià)鍵。光活性基團(tuán)包括(但不限于)光親和標(biāo)記，例如二苯曱酮基及疊氮基。本發(fā)明的式(I)化合物的衍生物的一個(gè)實(shí)施方案具有式(Ic，)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中L為連接基團(tuán)；Q為可檢測(cè)標(biāo)記；且c、R2、R3、R4、R6及R7如本文中所定義。本發(fā)明的式(I)化合物的衍生物的一個(gè)替代性實(shí)施方案具有式(Ii，)R4R3其中L為連接基團(tuán)；Q為可4全測(cè)標(biāo)記；且其中R2、II3、R4、W及R7如本文中所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，Q選自熒光標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、發(fā)色團(tuán)、抗體、酶促標(biāo)記(enzymaticmarker)、放射性同位素、親和標(biāo)記及光活性基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q為熒光標(biāo)記或親和標(biāo)記。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Q選自生物素、熒光素、TAMRA、AlexaFluo,555、Cy3、基于銪或鑭系元素的焚光分子、聚組氨酸標(biāo)記、谷胱甘肽—S-轉(zhuǎn)移酶(GST)、血凝素(HA)、FLAG'，元原決定基標(biāo)記、Myc標(biāo)記及選自"C、31I、31P、1211及1251的放射性同位素。連接基團(tuán)L可為任何化學(xué)上穩(wěn)定的可用以使可檢測(cè)標(biāo)記Q相對(duì)于本發(fā)化合物的衍生物可檢測(cè)、測(cè)量或定量的基團(tuán)。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Q為萸光標(biāo)記或親和標(biāo)記時(shí)，連接基團(tuán)L包含多個(gè)各自獨(dú)立選自C、O、N及S的原子；該原子連接形成任選地包含一或多個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)的直鏈或支鏈；使得與L連接的N原子與Q之間的平均距離為約2A至約100A。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Q為熒光標(biāo)記或親和標(biāo)記時(shí)，連接基團(tuán)L包含多個(gè)各自獨(dú)立選自C、O、N及S的原子；該原子連接形成任選地包含一或多個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)的直鏈或支鏈；使得與L連接的N原子與Q之間的平均距離為約ioA至約50A。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)Q為熒光標(biāo)記或親和標(biāo)記時(shí)，連接基團(tuán)L包含多個(gè)各自獨(dú)立選自C、O、N及S的原子；該原子連接形成任選地包含一或多個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)的直鏈或支鏈；使得與L連接的N原子與Q之間的平均距離為約25A至約35A。在—個(gè)替代性實(shí)施方案中，當(dāng)Q為熒光標(biāo)記或親和標(biāo)記時(shí)，連接基團(tuán)L包含1至100個(gè)各自獨(dú)立選自C、O、N及S的原子的直鏈；該直鏈任選地包含1至5個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)且任選地被(CL6)烷基、離素、-0-((^-6)烷基、氧代基或硫代取代。在另一個(gè)替代性實(shí)施方案中，當(dāng)Q為熒光標(biāo)記或親和標(biāo)記時(shí)，連接基團(tuán)L包含10至50個(gè)各自獨(dú)立選自C、O、N及S的原子的直鏈；該直鏈任選地包含l至3個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)且任選地被(d—6)烷基、卣素、-O-(Ci.6)烷基、氣代基或硫代取代。本發(fā)明的衍生物的一個(gè)具體的實(shí)例具有以下式D1:ci合成方法可根據(jù)以下的合成，其中a、b、c、X、R2、R3、R4、116及R7如本文中所定義。下文中所述的具體實(shí)例為本領(lǐng)域的普通4支術(shù)人員4是供進(jìn)一步i兌明?？砂匆韵铝鞒?中所概述來(lái)制備式(Ia)化合物，其中X為0或NR1,鍵c為單鍵，R"為()，R"為任選地被取代的如本文中所定義的烷基、烯基或炔基，包括卣代烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基，且R1、R4、R6及R7如本文中所定義。式(II)的中間體(其中X為O或NH且R4、116及R7如本文中所定義)可購(gòu)得或通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述來(lái)制備。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述使其與琥珀酸的適當(dāng)衍生物縮合以提供式(m)中間體，其中R為酯保護(hù)基，例如甲基或乙基。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述將中間體(III)的烷基化可提供式(IV)中間體，其中113為任選地被取代的如本文中所定義的烷基、烯基或炔基，包括卣代烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基-烷基或熟知的步驟或如以下實(shí)例中所述將一R3基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為另一R3基團(tuán)。將中間體(IV)的酯保護(hù)基水解可提供式(Ia)化合物，其中X為O或NR'，112為O,鍵c為單鍵，R為任選地被取代的如本文中所定義的烷基、烯基或炔基，包括卣代烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基，且R1、R4、116及117如本文中所定義。亦可通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的烷基化步驟或如以下實(shí)例中所述，使其中X為NH的式(IV)中間體轉(zhuǎn)化為式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2為-0(C,—6)烷基且R3、R4、116及R"如本文中所定義，及/或轉(zhuǎn)化為式(Ic)化合物，其中4建c為單4建，W為0且R1、R3、R4、116及117如本文中所定義，繼而水解酯保護(hù)基團(tuán)。可按以下流程2中所概述來(lái)制備式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R:為H或(C,.6)烷基且R3、R4、116及尺7如本文中所定義。流程2:VIVIIid式(IIa)中間體(其中R4、116及1(7如本文中所定義)可購(gòu)得或通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述來(lái)制備。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所已知的步驟或如以下實(shí)例中所述使中間體(IIa)與適當(dāng)y-酮酯試劑縮合可提供式(V)中間體，其中R為酯保護(hù)基，例如曱基或乙基，且R2為H或(C,—6)烷基。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述將中間體(V)烷基化可提供式(VII)中間體，其中R為任選地被取代的如本文中所定義的烷基、烯基或炔基，包括卣代烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基?；蛘?，通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述使中間體(IIa)與適當(dāng)?shù)腶,Y-二酮酯試劑縮合以提供式(VI)中間體，其中R為酯保護(hù)基，例如曱基或乙基，且K"為H或(C,-6)烷基。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述使中間體(VI)轉(zhuǎn)化成中間體(VII),其中RS為(d—6)亞烷基或式-O-R31的基團(tuán)，其中R"如本文中熟知的步驟或如以下實(shí)例中所述將一R3基團(tuán)轉(zhuǎn)化為另一R3基團(tuán)。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述使中間體(VII)的酯保護(hù)基水解可提供式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，112為H或(CL6)烷基且R3、R4、116及117如本文中所定義。或者，可按以下流程3中所概述來(lái)制備式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，R2為H或(C,—6)烷基，R3為-O-R31或任選地被取代的如本文中所定義的烷基、烯基或炔基，包括卣代烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基，且R31、R"i、I一及E7如本文中所定義。流程3:式(VIII)中間體(其中R，為COOH或H且I^及I^如本文中所定義)可購(gòu)得或通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述來(lái)制備。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述自式(VIII)中間體制備式(IX)中間體，其中LG為離去基團(tuán)(例如卣原子)，R為酯保護(hù)基(例如曱基或乙基)且尺2為H或(d.(O烷基。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述，通過(guò)使中間體(IX)與重氮化試劑(例如4-乙酰胺基苯磺酰疊氮化物)反應(yīng)來(lái)使其轉(zhuǎn)化成式(X)中間體。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述用醇置換重氮基可提供式(XI)中間體，其中1義3為-O-R31，其中R"如本文中所定義?；蛘撸墒褂帽绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述，通過(guò)烷基化使中間體(IX)轉(zhuǎn)化為中間體(XI),其中R為任選地被取代的如本文中所定義的烷基、烯基或炔基，包括卣代烷基、環(huán)烷基-烷基、芳基-烷基或Het-烷基。通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的步驟或如以下實(shí)例中所述使中間體(XI)與適當(dāng)R"前體偶合可提供式(VII)中間體，如流程圖2中所概述該中間體經(jīng)水解產(chǎn)生式(Id)化合物，其中鍵c為單鍵，112為H或(d-6)烷基且R3、R4、W及R7如本文中所定義。如上所述，當(dāng)鍵c為單鍵時(shí)，與-COOH及RS取代基連接的碳原子可存在如下式(Ie)及(If)所示的兩種可能的立體化學(xué)構(gòu)型fTRR(le)(If)其中a、b、X、r2、r3、r4、r6及r7如本文中所定叉。因此，當(dāng)與r3連接的碳原子為式(I)化合物中唯一的立體對(duì)稱中心時(shí)，該式(I)化合物可以存在對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)由非手性前體制備式(l)化合物時(shí)，其通常以對(duì)映異構(gòu)體(Ic)與(If)的外消旋混合物的形式存在。該外消旋混合物可通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何手性拆分方法分離為其組成對(duì)映異構(gòu)體，這種方法包括(但不限于)酶促拆分，手性層析分離，與手性助劑反應(yīng)以形成物理上可分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物、分離非對(duì)映異構(gòu)體及去除手性助劑以使式(I)化合物的單一的對(duì)映異構(gòu)體再生，以及此項(xiàng)技術(shù)中已知或本文中所述的其他手性拆分方法。實(shí)施例自以下舉例說(shuō)明本發(fā)明原理的非限制性實(shí)例可清楚了解本發(fā)明的其他特征。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將了解，下文所例示的步驟可經(jīng)適當(dāng)修改后用于制備如本文中所述的本發(fā)明的其他化合物。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，需要時(shí)反應(yīng)可在惰性氣氛(包括但不限于氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行以保護(hù)反應(yīng)組分免于接觸空氣或水分。溫度以攝氏度(。c)給出。除非另有說(shuō)明，否則溶液百分比及比率以體積對(duì)體積的關(guān)系表示?？焖賹游鍪歉鶕?jù)W.C.Still等人，J.Org.Chem.，(1978),43,2923的步驟在64硅膠(Si02)上進(jìn)行。使用電噴霧質(zhì)譜法記錄質(zhì)語(yǔ)分析情況。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用CombiscreenODS-AQC18反相柱，YMC,50x4.6mm內(nèi)徑，5(iM，120A在220nM下，使用如下表中所述的線性梯度(溶劑A為0.06%三氟乙酸的水溶液；溶劑B為0,06%三氟乙酸的乙腈溶液)進(jìn)^f亍洗脫而實(shí)施分析HPLC:時(shí)間(分)流速(mL/分)溶劑A(。/。;)溶劑13(%)03.0950.53.09556.03.0505010.53.50100本文中所用的縮寫或符號(hào)包括Ac:乙?；?；AcOFI:乙酸；Ac2():乙酸酐；BOC或Boc:4又丁氧卞炭基；Bu:丁基；DBU:1,8-二氮雜二環(huán)[5.4,0]十一碳-7-烯;I)CM:二氯甲烷；DME:二甲氧基乙烷；DMF:N，N-二曱基曱酰胺；DMSO:二曱亞砜；KC5o:50。/。有效濃度;1":乙基；Et3N:三乙胺；Et20:乙醚；Et()Ac:乙酸乙酯；KtOH:乙醇；HPLC:高效液相色i普；IC5(}:50%抑制濃度；'Pr或i-Pr:l-曱基乙基(異丙基)；LiHMDS:雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰;Me:甲基；MeCN:乙腈;MeOH:曱醇；MOI:感染復(fù)數(shù)(multiplicityofinfection);MS:質(zhì)譜法(MALDI-TOF:基質(zhì)輔助激光解吸離子-飛行時(shí)間，F(xiàn)AB:快原子轟擊)；NMR:核處f共4展光i普；Ph:苯基；PG:保護(hù)基；Pr:丙基；RPMI:RoswellParkMemorialInstitute(細(xì)月包i咅養(yǎng)基)；RT:室溫(約18。C至25。C);butyl或1-butyl:l，l-二曱基乙基；Tf':三氟甲磺?；?；HO:三氟甲磺酸酐；Tl-'A:三氟乙酸；THF:四氫p夫喃；及TLO.薄層層析。步驟1:在(TC下，將4-氯笨基溴化鎂(5.0mL，5.0mmol)添加至醛lal(0.5g，2.5mmol)于Et20(lOmL)中的溶液中，且使混合物在(TC下反應(yīng)15分鐘。添加飽和NH4C1水溶液，且用EtOAc將混合物萃取3次。將有機(jī)層合并，用水、飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)層析(己烷/EtOAc:100:0至3:1)純化，得到化合物la2。將經(jīng)活化的Mn02(10.0g，115mmol)添加至醇la2(5.82g,18.5mmol)于CH2C12(35mL)中的溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)且經(jīng)Celite丁M過(guò)濾。將濾液在減壓下濃縮，得到化合物la3。實(shí)施例115:將KBr(12.3g,103.6mmol)及NaB03.4H20(15.9g，103.6mmol)添加至化合物lbl(20.0g,86.3mmol)于AcOH(150mL)中的溶液中，且將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將混合物傾倒至冰上且用EtOAc萃取，將有機(jī)層用水及鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮。將殘余物層析純化(EtOAc/己烷)，得到化合物lb2。實(shí)施例K::步驟2:參照S.Frye等人，J.Org.Chem.1991,56，3750-3752的步驟。步驟l:將化合物lcl(24.5g,124.1mmol)分批添加至CH3NH-OCH3.HCl(12.35g，126.6mmol)及Et3N(18mL,140.2mmol)于DMF(140ml)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時(shí)，接著在50。C下加熱16小時(shí)。將混合物用EtOAc(300mL)稀釋，用鹽水洗滌(4次)，干燥(MgSC)4)，過(guò)濾且蒸干。將殘余物通過(guò)快速柱層析(50°/。乙酸乙酯/己烷)純化，得到中間體lc2。步驟2:將化合物lc2(5.25g,24.5mmol)及1-乙基-4-碘苯(5.3mL,36.7mmol)溶于無(wú)水THF(130mL)中且冷卻至-78。C，持續(xù)30分鐘。將n-BuLi(1.6M的THF溶液，38.2mL,61J5mmol)經(jīng)約40分鐘添加至此溶液中。通過(guò)添加10%HC1(水溶液)來(lái)中止反應(yīng)，且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS()4干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中且通過(guò)快速柱層析純化，得到化合物lc3。流程1及2中的式(II)或(IIa)的其他中間體可^f吏用實(shí)施例1A、1B及1C的步驟來(lái)制備。實(shí)施例2A化合物3001及3002(表3)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>化g、物3001化合物30022a3步驟1:將吡啶(0.725mL，9.0mmol)及3-曱氧羰基丙酰氯(0.36mL，2.9mmol)添加至化合物la3(實(shí)施例1A)(0.72g,2.3mmol)于CH2C12的混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，添加至1MHC1中且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO.,,干燥，過(guò)濾且在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠快速層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物2al。步驟2:將化合物2al(0,54g,1.3mmo1)、三乙胺(4，0mL)與乙酸酐(6,0mL)的混合物在IO(TC下加熱18小時(shí)。將混合物添加至1MHC1及鹽水(1:1混合物)中且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和NaHC03水溶液洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾且在減壓下蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)快速層析純化，得到化合物2a2。步驟3:在0。C下，將Li醒DS(0.7mL，0.70mmol)添加至化合物2a2(0.18g,().44mmol)及烯丙基溴(0.6mL，6.9mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中。當(dāng)通過(guò)TI義檢測(cè)反應(yīng)完成時(shí)，添加飽和NH4C1且將混合物乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析(己烷/乙酸乙酯100:0至4:1)純化，得到化合物2a3。步驟4:將H20(0.15mL)及NaOH(函，0,15mL)添加至化合物2a3(O.lOg，0.22mmol)與DMSO(2mL)的混合物中，且將混合物在60°C下加熱1小時(shí)。用飽和NH4C1中止反應(yīng)且用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到化合物3002(表3)。步驟5:將化合物3002(0.0740g,0.17mmo1)、乙酸乙酯(2.5mL)與氧化鉑(IV)(8mg)的混合物在H2氣氛下攪拌1小時(shí)。將混合物經(jīng)CeliteTM過(guò)濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)制備性HPLC純化，得到化合物3001。實(shí)施例2B化合物2011(表2)的制備步驟l:將碳酸二甲酯(22mL,269mmol)及NaH(60%于油中，10.8g，270mmo1)于曱苯(80mL)中混合且加熱至90°C,持續(xù)20分鐘，接著經(jīng)約15分鐘逐滴添加4-氯笨乙酮2bl(14mL，109mmo1)。將混合物在卯。C下攪拌30分鐘，接著冷卻且用5。/。HCl(水溶液)(100mL)及乙酸乙酯(100mL)小心處理。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮至干。將殘余物通過(guò)快速層析(15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物2b2。步驟2:將化合物2b2(7.1g，33.4mmol)與4-氯苯胺(5.9g，46,3mmol)于DMF/二曱苯(7mL/40mL)中的混合物在140。C下加熱10小時(shí)。將混合物在1MHC1(40mL)與乙酸乙酯(150mL)之間分配。將有機(jī)層用1MHC1、水及鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮至千。將殘余物通過(guò)快速層析(Si02，15%至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物2b3。步驟3:將2-溴戊酸乙酯(3.2mL,18.25mmo1)添力。至化合物2b3(4.79g,15.5mmo1)、KOtBu(2.0g，18.57mmol)與DMF(23mL)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，接著傾倒經(jīng)冰至1NHCl溶液(100mL)中且用乙酸乙酯萃取混合物(2次，每次00mL)。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌(4次)，千燥(Na2S()4)，過(guò)濾并濃縮，在通過(guò)層析(乙酸乙酯/己烷)純化后提供非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的化合物2b4。步驟4:使化合物2b4(分成1.26g,0.77g及1.09g的單獨(dú)^f分；共7.15mmol)與11^()4(分成24mL、15mL及19mL的單獨(dú)份)的混合物在150。C下反應(yīng)20分鐘。將合并的反應(yīng)混合物稍微冷卻且逐滴添加至冰水中。將混合物用乙酸乙酯萃If又(3次)，用鹽水洗滌(l次)，干燥(Na2S04),過(guò)濾且在真空中濃縮。將殘余物(0.69g,1.76mmol)溶于EtOH(25mL)中，且將POCl3(2.4mL,27mniol)添加至此溶液中。將反應(yīng)物在回流下加熱1小時(shí)，接著傾倒至冰水中且用CII2C12萃取(3次)。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮，且將殘余物通過(guò)層析純化，得到化合物2b5。步驟5:將K2CO3(150mg,1.1mmol)及4-溴甲基吡啶(36mg,0.14mmol)添加至化合物2b5(30mg,0.072mmol)與無(wú)水MeCN(1.8mL)的混合物中且將混合物加71熱至70'C且使其反應(yīng)16小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥)4)，過(guò)濾并濃縮，得到化合物2b6。步驟6:使用實(shí)施例3A，步驟4的步驟使化合物2b6水解，得到化合物201l(表2)。實(shí)施例2C化合物2010(表2)的制備化合物2010步驟1:將碘乙烷(40fi1，0.5mmol)添加至化合物2b5(實(shí)施例2B)(20mg，().()5mmo1)、無(wú)水MeCN(1.2mL)與K2C03(15mg，O.lmmol)的混合物中。使混合物在7(TC下反應(yīng)16小時(shí)，接著用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用鹽水洗滌，千燥(Na2S0.,)，過(guò)濾并濃縮，得到化合物2cl與2c2的混合物。步驟2:如實(shí)施例3A,步驟4中所述4吏化合物2cl與2c2的混合物皂化。通過(guò)制備性HPLC純化混合物，得到化合物2010(表2)。實(shí)施例3A化合物1058(表l)的制備化》物1058u3a3步驟1:相繼將乙酰丙酮酸乙酯(2,65mL，18.4mmo1)、濃H2S04(438(il)添加至化合物lc3(實(shí)施例1C)(3.69g,14.17mmol)于AcOH(88mL)中的溶液中。將所得混合物加熱至5(TC歷時(shí)16小時(shí)，使其冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮，且將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。在攪拌下小心地添加固體NaHC03，且將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速柱層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物3al(較弱極性)及副產(chǎn)物3a2(4交強(qiáng)才及性)。步驟2:將NaBH"213mg，5.63mmol)經(jīng)1分鐘添加至已冷卻至0"C的化合物3al(2.39g,6.26mmol)與THF/EtOH(40mL/10mL)的混合物中。將混合物在0。C下攪拌40分鐘且用水及0%HC1水溶液稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取且將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮以得到醇h3。步驟3:將化合物3a3(513mg，1.34mmol)于無(wú)水DMF(lOmL)中的溶液經(jīng)1分鐘用LiHMDS(1M的THF溶液，1.56mL,1.56mmol)逐滴處理。添加石典乙烷(0.60mL，7.5mmol)且將反應(yīng)混合物在室溫N2氣氛下攪拌30分鐘。用水中止反應(yīng)且將混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮以得到中間體3a4。步驟4:使化合物3a4(530mg,1,29mmo1)、MeOH/THF(6mL/6mL)與1NNaOH(0.77mL,7.72mmol)的混合物反應(yīng)30分鐘。將混合物在水與乙酸乙酯之間分配且將水相酸化至pH值約為5-6且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮，得到化合物1058(表1)。實(shí)施例313化合物(表l)的制備化合物1061步驟1:在0。C下，相繼將Et3N(125^1,0.90mmo1)、新戊酰氯(85p1,0,69mmo1)添加至化合物1058(實(shí)施例3A)(230mg，0.60mmol)于無(wú)水THF(15mL)中的經(jīng)攪拌溶液中。將所得溶液在0。C下攪拌30分鐘，且接著在室溫下攪拌l,5小時(shí)。將混合物冷卻至-78。C歷時(shí)30分鐘，且向其中添加通過(guò)用n-BuU于己烷中的溶液(1.6M,487^1，0.78mmol)處理已冷卻至-78。C的(R)-(+)-4-千基-2-哺唑烷酮(127mg，0.72mmol)于無(wú)水THF(5mL)中所形成的混合物，且將所得混合物在-78。C下攪拌30分鐘。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌2小時(shí)。添加飽和NH4C1(30mL)且將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮，且將殘余物通過(guò)快速柱層析(5-45%乙酸乙酯的己烷溶液)純化以將較強(qiáng)極性的加合物3b2與其非對(duì)映異構(gòu)體3bl分離。步驟2:在0。C下將H202(62jal，0.61mmol)添加至化合物3b2(110mg,0.20mmo1)于TI卄7水(2mL/lmL)中的溶液中，繼而逐滴添加LiOHH20(12.2mg于0.2mL的1120中)。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，接著添加10%Na2S()3(2mL)且將混合物在乙酸乙酯與水(pH值調(diào)節(jié)至IO)之間分配。將水相pH值調(diào)節(jié)至4-5且用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮，且將殘余物溶于DMSO中且通過(guò)制備性HPLC純化，得到化合物1061(表i)，如通過(guò)手性HPLC(ChiraJCelOD-R柱；4.6x250mm，10jim)所測(cè)定，該化合物具有99.7%對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的光學(xué)純度。實(shí)施例3B的步驟可用于將其他帶有手性中心的式(I)化合物的外消旋混合物拆分為其組成的對(duì)映異構(gòu)體。實(shí)施例3C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>步驟l:將0。C的化合物3a3(實(shí)施例3A)(2.9g，7.55mmo1)、無(wú)水二喵烷(40mL)、異丁烯氣體(在(TC下冷凝為約10mL)與BF3.Et20(8mL,61mmol)的混合物在室溫下在TeflonTM密封管中攪拌16小時(shí)。在0。C下再添加異丁烯(約5mL)且在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。在0。C下再添加BF3Et20(2mL)及異丁烯(5mL)且在室溫下繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將飽和NaHC03水溶液(10mL)添加至反應(yīng)混合物中，繼而添加固體NaHC03及水，將混合物攪拌30分鐘且分離各相。萃取(乙酸乙酯)水相且將合并的有機(jī)相經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速柱層析(10%至60%乙酸乙酯/己烷的梯度)純化，得到化合物3cl。步驟2:遵照實(shí)施例3A，步驟4中所用的步驟。實(shí)施例4A化合物1035(表1)的制備化合物1035步驟l:將化合物lb2(實(shí)施例IB)(3.0g，9.66mmo1)、乙酖丙酸(1.4mL，13.5誦o1)、濃貼04(0.39mL)與AcOH(30nL)的混合物在13(TC下加熱17小時(shí)。將混合物添加至H20(50mL)中，且通過(guò)添加1MNaOH將pH值調(diào)節(jié)為4。用乙酸乙酯及正丁醇萃取水相，且將有機(jī)萃取物用水及鹽水洗滌,千燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮。將殘余物用Et20與乙酸乙酯的混合物濕磨，得到化合物4al。步驟2:將三甲基硅烷基重氮曱烷(2M，3.0mL，6.0mmol)添加至化合物4al(1.5g,3.84mmol)于曱苯/MeOH(2:1,30mL)中的混合物中。在減壓下濃縮混合物得到化合物4a2。步驟3:在(TC下，相繼將3-溴-2-曱基丙烯(0.3mL，3.0mmo1)、UHMDS(0.5mL,0.50mmol)添加至化合物4a2(0.080g,0,20mmol)于THF(5.0mL)中的溶液中，且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完全。添加NH4C1水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSC)4千燥，過(guò)濾并濃縮，得到化合物4a3。步驟4:將化合物4a3(0.0910g,0.20mmo1)、乙酸乙酯/MeOH(9:1,10mL)與Pt20(Adam氏催化劑)(10mg)的混合物在室溫H2氣氛下攪拌30分鐘。使N2氣穿過(guò)混合物，接著將其經(jīng)CeiteTM過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析純化殘余物，得到化合物4a4。步驟5:將化合物4a4(0.047g,0.102mmol)、DMSO(l.OmL)、水(0.1mL)與NaOH(]ON,O.lmL)的混合物在65。C攪拌1小時(shí)。添加AcOH(0,15mL)且通過(guò)制備性11PLC純化混合物，得到化合物1035(表1)。實(shí)施例4B化合物1101(表l)的制備化合物1101步驟1:在()"C下將Tf20(191jil，1.13mmol)添加至化合物2b5(實(shí)施例2B)(238mg,0,56mmo1)、無(wú)水CH2Cl2(4mL)與吡啶(276fil，3.4mmol)的混合物中。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，升溫至室溫且攪拌20小時(shí)將混合物傾倒至冰水中且用CH2Cb萃取(3次)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，千燥(MgS()4)，過(guò)濾并濃縮至干燥。通過(guò)層析純化殘余物，得到化合物4bl。步驟2:將三-正丁基乙烯錫(37pl，0.127mmol)添加至化合物4bl(50mg,0.09lmmol)及Pd[P(t-Bu)3]2(5mg,10mol。/。)于DMF(lmL)中的溶液中。將混合物密封且使其在微波條件下，在110。C反應(yīng)20分鐘。將混合物傾倒至乙酸乙酯(50mL)中，用鹽水洗滌1次，用NaHC03及鹽水洗滌3次。將有機(jī)相干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮，且通過(guò)快速層析(1:30硅膠；9:1己烷/乙酸乙酯)純化殘余物，得到化合物4b2。步驟3:使化合物4b2(27mg,0.063mmo1)、EtOH(1.5mL)與Pt02(4mg)的混合物在i個(gè)大氣壓的142下反應(yīng)20分鐘。將混合物經(jīng)CeliteTM過(guò)濾且用EtOH洗滌CditoTM墊。將合并的濾液在減壓下濃縮，得到化合物4b3。步驟4:使用實(shí)施例3A,步驟4中所述的步驟，將化合物4b3轉(zhuǎn)化為化合物U01沐1)。實(shí)施例5A化合物IO34(表l)的制備化合物1034步驟l:將MgS04(6.5g)添加至酸5al(3.2g，18.7mmol)與乙酰丙酸乙酯5a2(2.7mL,19.0mmol)于THF(25mL)中的混合物中。將混合物在65。C下加熱1小時(shí)，過(guò)濾且在減壓下濃縮。將殘余物與P0C13(12mL)混合且在回流下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮且用冰及固體NaHCC)3處理殘余物以將pH值調(diào)節(jié)為7-8。過(guò)濾混合物且將所收集的固體溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾，濃縮且通過(guò)快速層析(100%己烷至1:1Hex/乙酸乙酉旨)純化，得到化合物5a3。步驟2:將LiHMDS(0.4mL，l.OM,0.4mmol)添加至酯5a3(0.076lg，0.26mmo1)、(TC的THF(3.0mL)與烯丙基溴(0.2mL,2.3mmol)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著添加NH4C1水溶液，且用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到化合物5a4。步驟3:使用實(shí)施例4A，步驟4的步驟使化合物5a4氫化，得到化合物5a5。步驟4:將(CH;)3SJBr(15mL，4.6mmol)添加至化合物5a5(0.1466g，1.5mmol)于C〖l3CIl2CN(5mL)中的溶液中，且將混合物在75。C下攪拌過(guò)夜，通過(guò)蒸餾去除(CH3)3Sia。添加飽和NaHC()3且用乙酸乙酯萃取混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到化合物5a6。步驟5:將化合物5a6(20.7mg，0.054mmo1)、4-乙烯基苯基硼酸(1Omg，0.068mmol)與DMF(2.0mL)的混合物用Ar除氣，且向此混合物中添加Pd(PPh3)4(3.0mg,0.003mmo1)。使反應(yīng)混合物在120。C下反應(yīng)2.5小時(shí)，接著于室溫下反應(yīng)過(guò)夜。將混合物在乙酸乙酯與H20之間分配，且將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)且濃縮。將殘余物通過(guò)快速層析(20-30%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到化合物5a7。步驟6:將化合物5a7(21.4mg,0.052mmo1)、DMSO(1.0mL)與NaOH(5N,52^)的混合物在60。C下攪拌45分鐘。添加CF3COOH且將混合物通過(guò)制備性HPLC純化，得到化合物1034(表1)。實(shí)施例5B化合物1093(表1)的制備步驟1:按照Hahn等人(J.Organometal.Chem.(2004)689(16):2663-73)的步驟。在室溫下將DBU(501)iL,3.35mmol)添加至化合物5a3(實(shí)施例5A)(20()mg,0.671mmol)與4-乙酰氨基苯磺酰疊氮化物(322mg，1.34mmol)于無(wú)水MeCN(9mL)中的混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著添加鹽水(().5mL)且將混合物在鹽水與乙酸乙酯之間分配。將合并的有才幾相經(jīng)MgS()4千燥，過(guò)濾且在減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)柱層析(20。/。乙酸乙S旨/己烷)純化，得到化合物5bl。步驟2:使化合物5bl(200mg，0.617mmol)、2-丙醇(7.7mL,100mmol)與乙酸銠(II)二聚體(81.8mg,0.185mmol)的混合物在BiotageInitiatorSixty孩t波裝置中在160。C反應(yīng)10分鐘。將THF(5.0mL)、MeOH(1.25mL)及LiOH(1N,1.5mL,1.5mmol)添加至混合物中，且在室溫將混合物攪拌過(guò)夜。在用1NHC1酸化后，用乙酸乙酯萃取混合物且將有機(jī)萃取物干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮。將殘余物溶于THF(10mL)中且用重氮甲烷處理。將混合物濃縮且通過(guò)快速層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到化合物5b2。步驟3:遵照Wolf等人(Synlett(2003)(12):1801-4)的步驟。將化合物5b2(B2mg,0.386mmol)、THF(1.5mL)與HC1/二喁烷(4M,0.964mL，3.86mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘?；旌衔镌跍p壓下濃縮，將殘余物懸浮于CH3CN(3.0mL)中，且在此混合物中添加Nal(0.405g，2.7mmo1)?；旌衔镌诨亓飨录訜?天，用乙酸乙酯稀釋，用水及0.5NNa2S2O3洗，千燥(MgS04),過(guò)濾且在減壓下濃縮。通過(guò)快速層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到化合物5b3。步驟4:將雙(頻哪醇基)(pinacolato)二硼(265mg,1.045mmol)及KOAc(205mg，2.()9mmol)添加至化合物5b4(210mg,0.95mmol)于DMF(6.0mL)中的混合物中。使氬氣通過(guò)混合物，持續(xù)5分鐘，并添加PdCl2(dppf)'CH2Cl2(77.6mg,().095mmo1)。使氬氣再通過(guò)混合物持續(xù)3分鐘，并將混合物在8(TC反應(yīng)過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取混合物且萃取物用鹽水洗，干燥(MgS04)，經(jīng)Celite過(guò)濾并濃縮，得到硼酸5b5。步驟5:使化合物5b3(90mg，0.208mmo1)、化合物5b5(111.3mg,0.415mmo1)、K2C03(86mg，0.623mmol)、Pd(PPh3)4(24.0mg，0.021mmol)與DMF(6.0mL)的混合物在BiotageInitiatorSixty微波裝置中在12(TC反應(yīng)兩個(gè)各5分鐘的時(shí)段。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗，千燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析純化殘余物，得到化合物5b6。步驟6:使化合物5b6(35mg,0.078m—、LiOH(1N,0.234mL，0.234mmo1)、Me()H(125mg)與THF(1.27mL)的混合物在40。C反應(yīng)2小時(shí)。混合物用三氟乙酸酸化且通過(guò)制備性HPLC純化，得到化合物1093。步驟l:將笨胺5cl(68mL，0.75mol)與乙酰基琥珀酸二乙酯5c2(149.2mL,().75mmol)的混合物在P205存在下在真空中于室溫下在密封千燥器中攪拌2天。將反應(yīng)混合物用Cll2Cb稀釋且通過(guò)快速層析(l:8至1:6的乙酸乙酯/己烷梯度)純化，得到化合物5c3。步驟2:將化合物5c3(19.85g,68.1mmol)與Ph20(100mL)的混合物在250。C下加熱10分鐘，接著冷卻至室溫。將己烷添加至混合物中且通過(guò)過(guò)濾收集所形成的固體，將其用己烷洗滌且干燥，得到化合物5c4。步驟3:將化合物5c4(15.8g，64.0mmol)與P0C13(50mL)的混合物在回流下在Ar氣氛下加熱4小時(shí)。將混合物冷卻且在減壓下濃縮，且將殘余物用粉末狀NalIC()3處理且用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)相用飽和NaHC03、水及鹽水洗涂，千燥(Na2S04)，且經(jīng)硅膠墊過(guò)濾。在減壓下濃縮濾液而得到化合物5c5?？墒褂脤?shí)施例5A(步驟2-6)及5B的步驟使化合物5c5轉(zhuǎn)化為式(Id)化合物，其中W為H且R2為CH3。實(shí)施例6A化合物1009(表l)的制備化合物1009步驟1:將化合物lb2(實(shí)施例1B)(324.5mg，l,04mmol)、吡。定(3.0mL)與3-甲氣羰基丙酰氯(193iiL，1.57mmol)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。再添加一部分3-曱氧羰基丙酰氯(193pL，1.57mmol)且繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物添加至飽和NaHC03水溶液中且用乙酸乙酯萃取，且將乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，千燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速層析純化，得到化合物6al。步驟2:使化合物6al(450mg,1.04mmo1)、NaOEt(21%于EtOH中，1.36mL，4.18mmol)與I-:t()li(5.0mL)的混合物在卵。C下反應(yīng)1小時(shí)，接著冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。用1NHCl將混合物酸化至pH值約為1且分離各相。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過(guò)濾并濃縮，得到化合物6a2。步驟3:將Et20中的過(guò)量重氮曱烷添加至化合物6a2(447mg，1.14mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中且將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮且將殘余物通過(guò)快速層析(20-50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物6a3。步驟4:在0。C下，將LiHMDS(lM的甲苯溶液，182fil，0.182mmol)添加至化合物6a3(51mg,0.]21mmol)與烯丙基溴(105(il，1.21mmol)于THF(1.5mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌45分鐘，接著添加水。將混合物用乙酸乙酯稀釋，分離各相，且將有機(jī)相用鹽水洗滌,千燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析(15-20%乙酸乙酉旨/己烷)純化殘余物，得到化合物6a4。步驟5:將化合物6a4(38mg，0.082mmo1)、EtOH(2.0mL)與Pt205(5,0mg)的混合物用N2凈化，且在室溫下H2氣氛中攪拌20分鐘。經(jīng)Millex-HV過(guò)濾器過(guò)濾混合物且將濾液濃縮，得到化合物6a5。步驟6:使化合物6a5(35.4mg，0.076mmol)與5NNaOH(70|al,0.38mmol)于DMSO(1.5mL)中的混合物在60。C下反應(yīng)45分鐘且冷卻至室溫。將混合物用三氟乙酸酸化且通過(guò)制備性HPLC純化，得到化合物1009(表1)。實(shí)施例7A化合物1007(表l)的制備化合物1007步驟l:使化合物lb2(實(shí)施例IB)(6.0g,19.3mmol)、乙酰丙酮酸乙酯(3.6mL，25mmol)與濃H2S04(0.90mL)于AcOH(45mL)中的混合物在130。C下反應(yīng)3小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮且將殘余物通過(guò)快速層析(10-35%乙酸乙酉旨/己烷)純化，得到化合物7al。步驟2:在(TC下，將nBuLi(0.75mL，1.20mmol)添加至CH3CH2CH2PPh3Br(427.4mg,l.llmmol)于無(wú)水THF(5mL)中的混合物中且經(jīng)30分鐘使混合物升溫至室溫。再將混合物冷卻至0°C，且向此混合物中添加化合物7al(400mg，0.924mmol)于THF(1.5mL)中的混合物。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，且添加飽和NH4C1(10mL)。將混合物用乙酸乙酯萃取3次且將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速層析(1050乙酸乙酯/己烷)純化，得到化合物7a2。步驟3:^吏化合物7a2(16mg,0.035mmol)與2.5MNaOH(70^1,0.175mmol)于DMSO(lmL)中的混合物在室溫下反應(yīng)30分鐘。將混合物用三氟乙酸酸化且通過(guò)制備性HPLC純化，得到化合物1007(表1)。實(shí)施例8A矛汙生物Dl的合成書t生物D1步驟1:將(Boc)20的溶液(1M的THF溶液，2.47mL，2.47mmol)添加至lI2NClI2CIl2Br.HBr(506mg，2.47mmol)與Et3N(860jil，6.175mmol)于THF(lOmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)且在乙酸乙酯(lO()mL)與飽和NaHC03水溶液(25mL)之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS()4干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)層析(5%至20。/o乙酸乙酯/hex)純化以得到BocNHCH2CH2Br。將KOtBu(67mg，0.598mmol)添加至化合物2b5(實(shí)施例2B)(200mg,0.495mmol)于DMF(3mL)中經(jīng)冷卻的溶液(0。C)中。將混合物攪拌15分鐘，接著添加BocNHCH2CH2Br(160mg,0.717mmol)于DMF(2mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。添加水(lmL),用乙酸乙酯(1OOmL)稀釋混合物且將有機(jī)相用飽和NaHC03水溶液(25mL)及鹽水87洗滌，經(jīng)無(wú)水MgS04干燥并濃縮。將殘余物通過(guò)層析(10%至30%乙酸乙酯/hex)純化，得到化合物8al。步驟2:將5NNa()H(175}il,0.875mmol)添加至化合物8al(96mg，0.175mmol)于I)MSO(2.5mL)中的溶液中。將混合物攪拌30分鐘且通過(guò)半制備性HPLC純化以提供Boc-去保護(hù)的羧酸。在NaOH存在下將該化合物用Boc20處理，得到外消旋混合物形式的化合物8a2。使用ChiralCelOD-R柱(20x250mm,購(gòu)自ChiralTechnologiesInc)及20%H2O(含有0.06。/。三氟乙酸)與8C)o/o由H20中75。/。MeCN組成的溶劑混合物(含有0.06%三氟乙酸)的等度溶劑系統(tǒng)，通過(guò)手性HPLC進(jìn)行分離，得到(S)-對(duì)映異構(gòu)體8a2。步驟3:將三氟乙酸(750jal)添加至化合物8a2(9.2mg，0.017mmol)與CI-I2C12(1.5mL)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且濃縮。將殘余物溶于CH2C12(l.OmL)中且向此混合物中添加Et3N(7^1，0.051mmol),繼而添加1<:Z-LinkTFP-PHO-生物素(Pierce:17,2mg，0.025mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)且將殘余物通過(guò)半制備性HPLC純化，得到衍生物Dl。實(shí)施例9C8166HiV-l熒光素酶檢測(cè)(ECso)使用如WO2004/050643(第73-75頁(yè))中所述的測(cè)定，經(jīng)如下修改來(lái)測(cè)量對(duì)HIV復(fù)制的抑制作用化合物的制備用DMSO儲(chǔ)備溶液制備HIV-l抑制劑在完全培養(yǎng)基中的連續(xù)稀釋液。在lmL深孔滴定板(96孑L)中制備11個(gè)所要濃度的連續(xù)稀釋液。第12個(gè)孔含有無(wú)抑制劑的完全培養(yǎng)基且充當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照。所有樣本均含有相同濃度的DMSO(小于0.1%DMSO)。將抑制劑添加至經(jīng)組織培養(yǎng)物處理的96孔清晰黑色微量滴定板(ComingCostar目錄號(hào)#3卯4)的三個(gè)重復(fù)孔中。每孔含有細(xì)胞及抑制劑的培養(yǎng)基總體積為200jxl。最后一列用以保存充當(dāng)本底空白對(duì)照的未經(jīng)感染的C8166LTRluc細(xì)胞且第一列僅為培養(yǎng)基。細(xì)胞感染計(jì)數(shù)C8166LTRluc細(xì)胞且將其置于組織培養(yǎng)瓶中的最小體積的完全RPMI1640中(例如10mL培養(yǎng)基中30x106個(gè)細(xì)胞/25cm2燒瓶)。以0.005的moi用HIV-1感染細(xì)胞。將細(xì)胞在5%(302培養(yǎng)箱中的旋轉(zhuǎn)架上在37。C下培育1.5小時(shí)。將細(xì)胞再懸浮于完全RPMI中，使最終濃度為25,000個(gè)細(xì)胞/孔。將細(xì)胞添加至含有抑制劑的96孔微量滴定板的孔中。將在200iil完全RPMI中的每孔25,000個(gè)未經(jīng)感染的C8166-LTRluc細(xì)l包添加至最后一列用于本底對(duì)照。將細(xì)胞在5。/。C02培養(yǎng)箱中在37。C下培育3天?；衔锪斜硪韵卤砀窳信e了本發(fā)明的代表性化合物。下表1至3中所列舉的代表性化合物當(dāng)用實(shí)施例9的HIV-1熒光素酶分析測(cè)試時(shí)具有不超過(guò)20(xM的使用實(shí)施例中所述的標(biāo)準(zhǔn)分析HPLC條件測(cè)量各化合物的保留時(shí)間(tR)。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，保留時(shí)間值對(duì)特定測(cè)量條件敏感。因此，即使使用同樣的溶劑、流速、線性梯度及類似條件，保留時(shí)間值亦可能改變，例如當(dāng)在不同HPLC儀器上測(cè)量時(shí)。即使當(dāng)在相同儀器上測(cè)量時(shí)，這種值亦可能改變，例如當(dāng)使用不同的HPLC柱測(cè)量時(shí)；或當(dāng)在相同儀器及相同單一的柱上測(cè)量時(shí)，例如不同場(chǎng)合進(jìn)行的單一的測(cè)量之間的值亦可能不同。表1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>OM暨017CH3，CH3CIH4,3372.11018CH3_—CH3CIH5.8;5.9非對(duì)映異構(gòu)體的混合物382.14,2;4.6非1019Cl-13丄'CH3CIH對(duì)映異構(gòu)體的混合381.0物1020CH:,H3C廠0\CIBrH5.6501.0cr丄、、!021o一丄,CH3廠/)CIH4.1;4.!非對(duì)映異構(gòu)體的混合382.0物CI1022CH;0'J—BrH4.2460.01023CH3crJ一CIBrH5.6512.1CH3!024ioJ—/CH3CIH4.〗356.092<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>CH,HA》01052CH30、CH，co——Nc-c_u——ccQc3H95<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>i065CH3K)661CH;!-------------卜1067icn31068ICH-,1069'CH31070icn3107197<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>ClH6.2452.2Cl5,4410.2CH，ClH5.7424.2CH，Cl4,8434.CH,Cl5.6424.:Cl5.6424.2ClH5.2'U0.2CH,ClH5.6426.20-CH，ClH414.2一CH，ClH;3412.2100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>1120CH3丄CIH5.1;5.1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物388.1CIH5.2;5。4非對(duì)映異構(gòu)體的混合物3卯.1=CH，CI5.43%.2//、CI371.OHCI3.6400.2OMeCIH，CCH3、/CICIHH4.8;5.0^^對(duì)映異構(gòu)體的混合物418.412.2H5.5;5.5非對(duì)映異構(gòu)體的混合物398.2103<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>hhiihhhh5.0;5.1非對(duì)映異構(gòu)體的混合物5.3:s.4非對(duì)映異構(gòu)體的混合物5.2;5.6非對(duì)映異構(gòu)體的混合物3.05.6;5.8非對(duì)映異構(gòu)體的混合物4.23.63.6;4.2非對(duì)映異構(gòu)體的混合物2.8;3.4非對(duì)映異構(gòu)體的混合物co-c-o.o-cc-c,一c-qc3oo——；o——；o-o、o〇——一9cccg一n64106<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>2008CICI6.4448.02009CH3CH3CICI6.5404.12010、H3CICI6.7418.120UJH3CICI5.4480.9110<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>權(quán)利要求1.式(I)表示的化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體其中鍵a為雙鍵并且鍵b為單鍵，或鍵a為單鍵并且鍵b為雙鍵；當(dāng)鍵a為單鍵時(shí)，X為O或NR1；或當(dāng)鍵a為雙鍵時(shí)，X為N；R1為H、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；其中(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-及Het-(C1-6)烷基-各自任選地被-OH、-O(C1-6)烷基、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基或-N((Cx)烷基)2取代；當(dāng)鍵b為單鍵時(shí)，R2為H、(C1-6)烷基或-O(C1-6)烷基；或當(dāng)鍵b為雙鍵時(shí)，R2為O；R3為(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het-(C1-6)烷基-或-Y-R31，且鍵c為單鍵；或R3為(C1-6)亞烷基且鍵c為雙鍵；其中Y為O或S且R31為(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-或Het-(C1-6)烷基-；其中(C1-6)亞烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)鹵代烷基、(C2-6)烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6)烷基-、芳基-(C1-6)烷基-、Het-(C1-6)烷基-及-Y-R31各自任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自(C1-6)烷基、鹵素、氰基、氧代基及-O(C1-6)烷基的取代基取代；R4為芳基或Het，其中芳基及Het各自任選地被1至5個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C1-6)鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、-OH、-O(C1-6)烷基-、-SH、-S(C1-6)烷基、-NH2、-NH(C1-6)烷基及-N((C1-6)烷基)2；其中(C1-6)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代；R6及R7各自獨(dú)立選自H、鹵素、(C1-6)烷基及(C1-6)鹵代烷基；其條件為當(dāng)鍵a為單鍵并且鍵b為雙鍵；且X為NR1；R1為H；且R2為O；且R4為未被取代的苯基；R6為Cl；R7為H；且鍵c為雙鍵時(shí)，則R3不為＝CH-CH(CH3)2；且其中Het為具有1至4個(gè)各自獨(dú)立選自O(shè)、N及S的雜原子的4元至7元飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，或只要可能具有1至5個(gè)各自獨(dú)立選自O(shè)、N及S雜原子的7元至14元飽和、不飽和或芳香雜多環(huán)；或其鹽或酯。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為0或NR'且a為單鍵。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為N且4建a為雙^t。4.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為萘基或苯基，其中該苯基任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、(CM)烷基、(C2—4)烯基、(d—4)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、OH、-O(CM)烷基、-SIl、-S(C卜4)烷基、-NH2、—H(C,-4)烷基及-N((CM)烷基)2;其中(C,—4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中W為笨基，任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、(Cu4)烷基、((32-4)烯基、(Cm)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、OH、-O(CM)烷基、-SH、-S(CM)烷基、-NH2、-NH(CM)烷基及-N((Cu4)烷基)2;其中(Q-4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。6.如權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為Het，任選地被1至5個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、(Cw)烷基、((:2-6)烯基、(C,-6)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、OH、-0(Q—6)烷基、-SH、-S(C,-6)烷基、-NH2、-^-1((^_6)烷基及^(((:1_6)烷基)2;其中(Cw)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中114為Het，任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自鹵素、(Cw)烷基及-0(CL6)烷基的取代基取代；其中該Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、O及S的雜原子的5元或6元雜環(huán)；或該Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、O及S的雜原子的9元或10元雜多環(huán)。8.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X為O或NR1;R1為H、(C,—6)烷基、(C3—7)環(huán)烷基-(C-6)烷基-或Het-(C,—6)烷基-；其中Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、O及S的雜原子的4元至7元雜環(huán)；且其中(Cw)烷基、(C3.7)環(huán)烷基-(Cw)烷基-及Het-(d-6)烷基-各自任選地被-OH、-O(Cw)烷基、-NH2、-NH(Cw)烷基或-N((d-3)烷基)2取代；R2為()；R3為(Cu6)烷基或(C2—6)烯基；且鍵c為單鍵；RA為萘基或苯基，其中該苯基任選地被l至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代卣素、(C!-4)烷基、(。2-4)烯基、(C,-4)卣代烷基、(Cw)環(huán)烷基、()H、-O(CM)烷基、-SH、-S(CM)烷基、-NH2、-NH(C卜4)烷基及-N((C卜4)烷基)2;其中所述的(Q-4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代；R6為H、卣素、(Cw)烷基或(Cw)囟代烷基；R7為H或F;或其鹽或酯。9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中X為O。10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中X為NR1。11.如權(quán)利要求8~10中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為苯基，任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代卣素、(C,-4)烷基、(C2-4)烯基、(C卜4)鹵代烷基、(C3.7)環(huán)烷基、OH、-O(CM)烷基、-SH、-S(CM)烷基、-NH2、-NH(Q.4)烷基及-N((CM)烷基)2;其中(d.4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。12.如權(quán)利要求11所迷的化合物，其中R"為下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R"選自鹵素、(CM)烷基及(C,-4)鹵代烷基。13.如權(quán)利要求1~12中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W為H、Ci或Br且R7為H。14.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有式(Id):其中K2為(Q-6)烷基或-0(C,—6)烷基；R3為(C,-6)烷基、(C2-6)烯基、-0-(d—6)烷基、-0-((31-6)鹵代烷基、-0-(02-6)烯基、-0-(C2-6)炔基、-0-(C3-7)環(huán)烷基、-O-芳基、(C3.7)環(huán)烷基-(C,-6)烷基-O-、芳基-(CL6)烷基-0-或Het-(C,-6)烷基-0-;其中-0-(C,-6)烷基、-0-(C2-6)烯基、-O-(CM)炔基、-O-(Cw)環(huán)烷基、-0-芳基、(Cw)環(huán)烷基-(d—6)烷基-0-、芳基-(C^)烷基-0-及Het-(Q.6)烷基-O-各自任選地被l至3個(gè)各自獨(dú)立選自(Cw)烷基、卣素、氰基、氧代基及-O(Cw)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵；或R3為(C,—6)亞烷基且鍵c為雙鍵；I"為萘基或苯基，其中該苯基任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代卣素、(Q-4)烷基、(C2-4)烯基、(Q-4)卣代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、-OH、-O(CM)烷基、-SH、-S(C卜4)烷基、-NH2、-NHCC")烷基及-N((CM)烷基)2;其中(CM)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代；或R"為Het，任選地被1至5個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代卣素、(C,-6)烷基、(C2—6)烯基、(d—6)鹵代烷基、(Cw)環(huán)烷基、-OH、-0(C,-6)烷基、-SH、-S(CL6)烷基、-NH2、-^4((^6)烷基及^(((:1.6)烷基)2;其中(CL6)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代；R6為H、鹵素、(C,-3)烷基或(C,-3)卣代烷基；及1《7為II或F;或其鹽或酯。15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中117為H且W為H、Cl或Br。16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R"為(CL6)烷基。17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中尺2為CH3。18.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R3為-0-(d—6)烷基、-0-(d.6)鹵代烷基、-0-(C2—6)烯基、-0-(C2—6)炔基、-0-(Cw)環(huán)烷基、-O-芳基、(C3—7)環(huán)烷基-(C,—6)烷基-0-、芳基-(C,-6)烷基-0-或Het-(C,-6)烷基-0-;其中所述的-0-(C卜6)烷基、-0-((:2.6)烯基、-0-(C2-6)炔基、-0-(C3-7)環(huán)烷基、-O-芳基、(C3-7)環(huán)烷基-(Q-6)烷基-0-、芳基-(C,-6)烷基-0-及Het-(C,—6)烷基-O-各自任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自(C,-6)烷基、鹵素、氰基、氧代基及-0(C^)烷基的取代基取代；且鍵c為單鍵。19.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R"為苯基，任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、(Q-4)烷基、(C2—4)烯基、(C，-4)卣代烷基、(Cw)環(huán)烷基、OH、-O(Cw)烷基、-SH、-S(CM)烷基、-NH2、-NH(Cw)烷基及-N((Cw)烷基)2;其中(d-4)烷基任選地被羥基、氰基或氧代基取代。20.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R4為Het,任選地被1至3個(gè)各自獨(dú)立選自卣素、(C—6)烷基及-0(CL6)烷基的取代基取代；其中該Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、O及S的雜原子的5元或6元雜環(huán)；或該Het為具有1至3個(gè)各自獨(dú)立選自N、O及S的雜原子的9元或IO元雜多環(huán)。21.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R2、R3、R4、116和117如下表中定義<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>22.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:其中其中r1、r'、]^和]^如下表中定義:<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>23.如權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>其中R3、114和116如下表中定義<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>24.藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯及一或多種可藥用載體。25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其另外包含至少一種其他的抗病毒劑。26.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種NNRTI。27.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種NRTI。28.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種蛋白酶抑制劑。29.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種侵入抑制劑。30.如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中該至少一種抗病毒劑包含至少一種整合酶抑制劑。31.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物用于治療患有HIV感染或具有川V感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的用途。32.—種治療患有HIV感染或具有HIV感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的方法，該方法包含將治療有效量的如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯或如權(quán)利要求24所述的組合物給藥該哺乳動(dòng)物。33.—種治療患有HIV感染或具有HIV感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的方法，該方法包含將治療有效量的如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯與至少一種其他的抗病毒劑的組合或如權(quán)利要求24所述的組合物給藥該哺乳動(dòng)物。34.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯用于治療患有HIV感染或具有HIV感染危險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HIV感染的用途。35.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備用于治療患36.制品，其包含有效治療HIV感染的組合物及包含指示該組合物可用于治療HIV感染的標(biāo)簽的包裝材料；其中該組合物包含如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。37.—種抑制HIV復(fù)制的方法，該方法包含在抑制HIV復(fù)制的條件下使該病毒暴露于有效量的如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其鹽或酯。38.如權(quán)利要求1的式(I)化合物或其鹽或酯用于抑制HIV復(fù)制的用途。39.如權(quán)利要求1的式(I)化合物的衍生物，該衍生物包含可檢測(cè)的標(biāo)記。40.如權(quán)利要求39所述的衍生物，具有式(Ic，)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中L為連接基團(tuán)；Q為可4企測(cè)標(biāo)記；且c、R2、R3、R4、R6及R7如權(quán)利要求1中所定義。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物、其包含可檢測(cè)標(biāo)記的衍生物、其組合物以及其用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染的用途。具體地，本發(fā)明提供了新的HIV復(fù)制抑制劑、包含所述化合物的藥物組合物以及使用這些化合物用于治療HIV感染的方法。文檔編號(hào)C07D311/08GK101448812SQ200780017997公開(kāi)日2009年6月3日申請(qǐng)日期2007年5月14日優(yōu)先權(quán)日2006年5月16日發(fā)明者克里斯琴·布羅楚,克雷格·芬維克,埃里克·馬倫范特,尤拉·S·桑特里佐斯,斯蒂芬·馬森,邁克爾·伯伊斯,馬克·佩森特申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司