專利名稱：四氫吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其使用方法
相關(guān)申請(qǐng)
本申請(qǐng)要求2006年3月20日遞交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/784,146的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用而并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的化合物及其制備方法，包括給予所述化合物的治療疾病(特別是癌癥)的方法，以及制備用于治療或預(yù)防病癥(特別是癌癥)的藥用組合物的方法。

背景技術(shù)：
癌癥是由于組織異常生長而導(dǎo)致的疾病。某些癌癥可能會(huì)侵入局部組織，并且可能會(huì)轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處器官。這種疾病可以在多個(gè)不同的器官、組織和細(xì)胞類型中出現(xiàn)。因此，術(shù)語“癌癥”指逾千種不同疾病的集合。
在2002年，全球有超過440萬人被診斷患有乳癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌或前列腺癌，超過250萬人死于這些毀滅性的疾病(Globocan 2002年報(bào)道)。僅在美國，預(yù)計(jì)在2005年有超過125萬個(gè)新病例和超過500,000個(gè)病例死于癌癥。這些新病例中的大多數(shù)會(huì)是結(jié)腸癌(～100,000)、肺癌(～170,000)、乳癌(～210,000)和前列腺癌(～230,000)。預(yù)測在未來10年中，癌癥的發(fā)病率和流行性將增長約15％，反映平均生長率為1.4％(American Cancer Society美國癌癥協(xié)會(huì)，Cancer Facts and Figures癌癥準(zhǔn)確情報(bào)，2005)。
癌癥的治療主要有兩類，根治性或緩解性。癌癥的主要根治療法是手術(shù)和放射治療。只有在早期局部階段發(fā)現(xiàn)癌癥時(shí)，這些方法通常才會(huì)成功。一旦疾病已發(fā)展為局部晚期癌癥或轉(zhuǎn)移性癌癥，這些療法就不那么有效了，而治療的目的在于緩解癥狀和維持良好的生活質(zhì)量。在任何一種治療方式中最普遍的治療方案是聯(lián)合手術(shù)、放射療法和/或化學(xué)療法。
細(xì)胞毒性藥物(也稱細(xì)胞減數(shù)劑)用于治療癌癥，或者作為根治療法或者目的在于延長生命或緩解癥狀。細(xì)胞毒素劑可以聯(lián)合放射療法和/或手術(shù)，作為新-輔助療法(初始的化學(xué)療法旨在收縮腫瘤，從而使如手術(shù)和放射的局部治療更加有效)或者作為輔助化學(xué)療法(用于聯(lián)合治療或術(shù)后治療和/或局部治療)。不同藥物的聯(lián)合通常比單一藥物更加有效它們可以有利地增強(qiáng)某些腫瘤的反應(yīng)、減少耐藥性的發(fā)生和/或增大存活率。正是由于這些原因，聯(lián)合細(xì)胞毒素方案在許多癌癥治療中的使用非常普遍。
當(dāng)前使用中的細(xì)胞毒素劑采用不同的機(jī)制以阻斷增殖并促使細(xì)胞死亡。基于其作用機(jī)制，它們通?？煞譃橐韵聨最愇⒐苷{(diào)節(jié)劑，其干擾微管的聚合或解聚(如，多西紫杉醇、紫杉醇、長春堿、長春瑞濱)；抗代謝藥，包括核苷類似物和關(guān)鍵細(xì)胞代謝途徑的其它抑制劑(例如，卡培他濱、吉西他濱、甲氨蝶呤)；直接與DNA相互作用的藥物(例如，卡鉑、環(huán)磷酰胺)；蒽環(huán)DNA相互螯合劑(interchalators)，其干擾DNA聚合酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶II(例如，阿霉素、表柔比星)；以及拓?fù)洚悩?gòu)酶II和I酶活性的非蒽環(huán)抑制劑(例如，托泊替康、依立替康和依托泊苷)。盡管不同的細(xì)胞毒素藥物通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮作用，但通常都會(huì)使腫瘤發(fā)生至少短暫的收縮。
細(xì)胞毒素劑仍將是腫瘤學(xué)家對(duì)抗癌癥用的武器軍械庫中的重要組成。目前進(jìn)行新近臨床試驗(yàn)I期和II期的大多數(shù)藥物，集中于已知的作用機(jī)制(微管蛋白結(jié)合劑、抗代謝藥、DNA處理)，和已知的藥物品種(例如，紫杉醇類或喜樹堿類)的不斷改進(jìn)。最近出現(xiàn)了少數(shù)基于新機(jī)制的細(xì)胞毒素藥物。這些細(xì)胞毒素劑的作用方式包括抑制涉及DNA修飾的酶(例如，組蛋白去乙酰化酶(HDAC))、抑制涉及微管運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白質(zhì)(例如，運(yùn)動(dòng)蛋白、aurora激酶)，和細(xì)胞凋亡途徑的新誘導(dǎo)劑(例如，bcl-2抑制劑)。
盡管細(xì)胞毒素劑仍處于治療晚期實(shí)體瘤患者的方法前沿，但是其有限的功效和狹窄的治療指數(shù)導(dǎo)致了顯著的副作用。此外，對(duì)癌癥的基礎(chǔ)研究已指向基于腫瘤進(jìn)程中心特殊機(jī)制的較低毒性療法的研究。這種研究可能會(huì)產(chǎn)生有效的治療，改善癌癥患者的生活質(zhì)量。因此，出現(xiàn)了新的一類治療藥物，稱作細(xì)胞抑制劑。細(xì)胞抑制劑直接作用于腫瘤穩(wěn)定性，通常伴隨更有限且較不加重的副作用情況。這些藥物的開發(fā)源于對(duì)涉及癌癥進(jìn)程的特殊遺傳改變的確認(rèn)，和對(duì)腫瘤中已激活蛋白(例如，酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶)的理解。
除直接抑制腫瘤靶細(xì)胞之外，細(xì)胞抑制藥物正被開發(fā)為阻斷腫瘤血管生成的過程。該過程供給腫瘤現(xiàn)有的和新的血管，以支持持續(xù)的營養(yǎng)，從而幫助促進(jìn)腫瘤生長。包括血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)、成纖維生長因子1(FGFR1)和Tie2的關(guān)鍵酪氨酸激酶受體已顯示可調(diào)節(jié)血管生成，且已作為極具吸引力的藥物目標(biāo)。
在過去5年中，已批準(zhǔn)了幾種作用于不同靶分子的新藥。伊馬替尼(Imatinib)是Ab1酪氨酸激酶的抑制劑，并且是被批準(zhǔn)用于治療慢性骨髓性白血病(CML)的第一個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑?；谝榴R替尼對(duì)抗在胃腸道基質(zhì)瘤(GIST)中激活的受體酪氨酸激酶c-KIT的額外活性，后來批準(zhǔn)其用于治療晚期GIST。Erlotinib，一種小分子的EGFR抑制劑，在2004年末被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。Sorafenib，一種多激酶(包括c-Raf和VEGFR2)抑制劑，在2005年12月被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌(RCC)。最近在2006年1月，Sunitinib，一種多激酶抑制劑被批準(zhǔn)用于治療難控性或耐藥性GIST和晚期RCC。這些小分子抑制劑表明靶向方法可成功用于治療不同類型的癌癥。
發(fā)明概述 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 m為0，1，或2； n為0，1，2，或3； q為0或1； R1表示H、(C1-C4)烷基、或鹵素； R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基(thiophenyl)，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或 R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式

或

表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基(thienyl)，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基； R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R5表示H或鹵素； 當(dāng)n為0時(shí)，R7為H； 當(dāng)n為1、2，或3時(shí)，R7表示 H； 羥基； -NR12R13，其中 R12表示H或(C1-C6)烷基，其任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；且 R13表示H、(C1-C6)烷基，或(C3-C6)環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；

其中R14為羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基；

其任選具有1或2個(gè)羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中r為0、1，或2；

其任選具有1或2個(gè)(C1-C4)烷基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中 X表示O、S(O)s，或NR15，其中s為0、1，或2；且 R15表示(C1-C4)烷基；

或者 當(dāng)n＝2時(shí)，R7和R9可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子和介于其間的碳原子一起，形成結(jié)構(gòu)

的環(huán)，其中R16表示(C1-C4)烷基； R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基； R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H； 或者 R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵(acetylenic linkage)。
在某些實(shí)施方式中，m為0。在某些實(shí)施方式中，n為1。在某些實(shí)施方式中，q為0。
在某些實(shí)施方式中，R1為氫或氟；R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基，和(C2-C4)炔基；R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；R4選自H、-CN和鹵素；R5為氫；R7為-NR12R13其中R12表示H或(C1-C6)烷基；且R13表示H或(C1-C6)烷基。
在某些實(shí)施方式中，R1為氫；R2選自H、鹵素，和乙炔基；R3選自H、鹵素、-CN、甲基，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；R4選自H、鹵素，和(C1-C4)烷基；R5為氫；且R7為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，R2為乙炔基；R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；且R4為氫。
在某些實(shí)施方式中，R2為鹵素；R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1。在某些實(shí)施方式中，R3為鹵素。
在另一方面，本發(fā)明提供了選自以下的化合物N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基]-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[乙基(異丙基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3，4-二氯苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺； 在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(1)化合物的方法，其包括在制備式(1)化合物的條件下， (i)式(7)化合物
其中R1至R5、R8、m和q的意義如上所述，與式(10)化合物反應(yīng)
其中R7、R9和R10和n的意義如上所述，且X為羥基、氯或溴，或者 (ii)式(9)化合物
其中R1至R5、R8至R10、m、n和q的意義如上所述，且LG為離去基團(tuán)，與式R7-H的化合物反應(yīng)，其中R7的意義如上所述；或者 (iii)式(14)化合物
其中R7至R10、m和n的意義如上所述，且LG為離去基團(tuán)，與式(15)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R1至R5、n和q的意義如上所述，且LG為離去基團(tuán)。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含上述化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥用組合物。在某些實(shí)施方式中，所述藥用組合物以適于靜脈內(nèi)給藥的方式提供。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備藥用組合物的方法。所述方法包括以下步驟將至少一種如上所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受載體組合，并將所得組合物制成適當(dāng)?shù)慕o藥形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了如上所述化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防細(xì)胞增殖病癥的藥用組合物。在某些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞增殖病癥為癌癥。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(7)化合物，
其中 m為0，1，或2； q為0或1； R1表示H、(C1-C4)烷基、或鹵素； R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或者 R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式

或

表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基； R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R5表示H或鹵素；和 R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(9)化合物，
其中 m為0，1，或2； n為0，1，2，或3； q為0或1； R1表示H、(C1-C4)烷基、或鹵素； R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或者 R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式

或

表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基； R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R5表示H或鹵素； R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基； R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H； 或者 R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵(acetylenic linkage)； 和 LG為離去基團(tuán)。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(14)化合物，
其中 m為0，1，或2； n為0，1，2，或3；q為0或1； 當(dāng)n為0時(shí)，R7為H； 當(dāng)n為1、2，或3時(shí)，R7表示 H； 羥基； -NR12R13，其中 R12表示H或(C1-C6)烷基，其任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；和 R13表示H、(C1-C6)烷基，或(C3-C6)環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；

其中R14為羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基；

其任選具有1或2個(gè)羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中r為0、1，或2；

其任選具有1或2個(gè)(C1-C4)烷基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中 X表示O、S(O)s，或NR15，其中s為0、1，或2；和 R15表示(C1-C4)烷基；
或者 當(dāng)n＝2時(shí)，R7和R9可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子和介于其間的碳原子一起，形成結(jié)構(gòu)

的環(huán)，其中R16表示(C1-C4)烷基； R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基； R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H； 或者 R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵(acetylenic linkage)； 和 LG為離去基團(tuán)。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療需要這種治療的患者細(xì)胞增殖病癥的方法，其包括給予患者有效量的上述化合物。在某些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞增殖病癥為癌癥。
發(fā)明詳述 除非另有說明，以下定義適用于本說明書和權(quán)利要求書整篇中所用到的技術(shù)表達(dá)。
適于本發(fā)明目的的鹽，優(yōu)選為本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，見S.M.Berge等，“Pharmaceutical salts(藥用鹽)”，J.PharmSci.1977，66，1-19。
藥學(xué)上可接受的鹽包括礦酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽和苯甲酸鹽。
藥學(xué)上可接受的鹽還包括常用堿的鹽，例如且優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和銨鹽(來自氨或具有1至16個(gè)碳原子的有機(jī)胺，例如且優(yōu)選乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐胺、N-甲基嗎啉、二氫松香胺、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和甲基哌啶)。
烷基表示通常具有1至6、1至4或1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例證性表示甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
烷基氨基表示具有1或2個(gè)(獨(dú)立選擇)烷基取代基的烷基氨基，例證性表示甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、異丙基氨基、叔-丁基氨基、正-戊基氨基、正-己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基N-正-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。用語“單-或二-((C1-C4)烷基)氨基”指具有1或2個(gè)(獨(dú)立選擇)C1-C4烷基取代基的烷基氨基。
鹵素表示氟、氯、溴或碘。
化學(xué)鍵旁邊的星號(hào)*表示分子中的連接點(diǎn)。
術(shù)語“細(xì)胞增殖病癥”包括涉及細(xì)胞不想要或不可控的增殖的病癥?？梢允褂没衔飦硪种啤⒆钄?、降低、減少等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂，和/或產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。這種方法包括給予需要這種治療的患者(包括哺乳動(dòng)物，包括人類)一定量的可有效治療病癥的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑化物或酯等。細(xì)胞增殖或過度增殖性病癥包括但不限于，例如，牛皮癬、瘢痕疙瘩及其它影響皮膚的增生、良性前列腺增生(BPH)、實(shí)體瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌。那些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳癌的例子包括，但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌。
呼吸道癌的例子包括，但不限于小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管腺癌和胸膜肺母細(xì)胞瘤。
腦癌的例子包括，但不限于腦干和下丘腦(hypophtalmic)神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室鼓膜瘤，以及神經(jīng)外胚層和松果體瘤。
男性生殖器官癌包括，但不限于前列腺癌和睪丸癌。女性生殖器官癌包括，但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌，以及子宮肉瘤。消化道癌包括，但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌和唾腺癌。
尿道癌包括，但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌和人乳頭狀腎癌。
眼癌包括，但不限于眼內(nèi)黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
肝癌的例子包括，但不限于肝細(xì)胞癌(具有或沒有纖維板層變異(fibrolamellar variant)的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)，和混合型肝細(xì)胞膽管癌。
皮膚癌包括，但不限于鱗狀細(xì)胞癌、Kaposi′s肉瘤、惡性黑色素瘤、Merkel細(xì)胞皮膚癌，和非黑色素皮膚癌。
頭頸癌包括，但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌和鱗狀細(xì)胞癌。淋巴瘤包括，但不限于ADDS-相關(guān)的淋巴瘤、非-何杰金(Hodgkin’s)淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、何杰金(Hodgkin’s)病病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。
肉瘤包括，但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。
白血病包括，但不限于急性骨髓性白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性骨髓性白血病和毛細(xì)胞白血病。
這些病癥在人類已有充分表征，但其它動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物)也存在相似的病因?qū)W，而且可以通過給予本發(fā)明的藥用組合物來治療。
本文全篇所述的術(shù)語“治療”，是按照慣例使用的，例如，處理或護(hù)理受治者，目的在于抵抗、減輕、降低、緩解、改善疾病或病癥(例如癌癥)的狀況。
術(shù)語“受治者”或“患者”包括能患細(xì)胞增殖病癥或者能受益于本發(fā)明化合物給予的有機(jī)體，例如人類和非人類動(dòng)物。優(yōu)選人類包括患有或易于患有本文所述細(xì)胞增殖病癥或相關(guān)癥狀的人類患者。術(shù)語“非人類動(dòng)物”包括脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物(如嚙齒動(dòng)物，例如老鼠)，和非哺乳動(dòng)物，例如非人類靈長類，例如羊、狗、牛、雞、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物等。
本文全篇，為了簡便起見，優(yōu)選使用單數(shù)語言而不是復(fù)數(shù)語言，但是如果沒有另有說明，通常意指包括復(fù)數(shù)語言。例如，表述“治療患者疾病的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的化合物”指包括同時(shí)治療多于一種的疾病和給予多于一種的權(quán)利要求1的化合物。
根據(jù)其結(jié)構(gòu)，本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在。因此，本發(fā)明涉及對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其各自的混合物。對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的這些混合物，可用已知方法分離為立體異構(gòu)單一的組分。此外，某些本發(fā)明化合物具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，或者一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。這些化合物的存在方式可以是外消旋體、外消旋體混合物、單一對(duì)映體、單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物，以及順-或反-或者E-或Z-雙異構(gòu)體。這些化合物的所有這些異構(gòu)體形式，都清楚明白地包含于本發(fā)明中。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 m為0，1，或2； n為0，1，2，或3； q為0或1； R1表示H、(C1-C4)烷基、或鹵素； R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或 R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式

或

表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基； R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基； R5表示H或鹵素； 當(dāng)n為0時(shí)，R7為H； 當(dāng)n為1、2，或3時(shí)，R7表示 H； 羥基； -NR12R13，其中 R12表示H或(C1-C6)烷基，其任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；且 R13表示H、(C1-C6)烷基，或(C3-C6)環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；

其中R14為羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基；

其任選具有1或2個(gè)羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中r為0、1，或2；

其任選具有1或2個(gè)(C1-C4)烷基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中 X表示O、S(O)s，或NR15，其中s為0、1，或2；且 R15表示(C1-C4)烷基；
或者 當(dāng)n＝2時(shí)，R7和R9可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子和介于其間的碳原子一起，形成結(jié)構(gòu)

的環(huán)，其中R16表示(C1-C4)烷基； R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基； R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H； 或者 R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵(acetylenic linkage)。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，m為0。在某些實(shí)施方式中，n為1。在某些實(shí)施方式中，q為0。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R1為氫或氟；R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基，和(C2-C4)炔基；R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；R4選自H、-CN和鹵素；R5為氫；R7為-NR12R13其中R12表示H或(C1-C6)烷基；且R13表示H或(C1-C6)烷基。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R1為氫；R2選自H、鹵素，和乙炔基；R3選自H、鹵素、-CN、甲基，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；R4選自H、鹵素，和(C1-C4)烷基；R5為氫；且R7為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)。在某些實(shí)施方式中，R2為乙炔基；R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；且R4為氫。
在式(I)的某些實(shí)施方式中，R2為鹵素；R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1。在某些實(shí)施方式中，R3為鹵素。
在某些實(shí)施方式中，R9和R10沒有連接在一起形成炔鍵(acetyleniclinkage)；相反，R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或

且R10表示H。
在某些實(shí)施方式中，R9和R10連在一起形成鍵，形成炔鍵(acetylenic linkage)。在這些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可用式(Ia)表示
其中，m、n、q和R1至R5，以及R7至R8，如上面式(I)所述，除了R7不能與R9結(jié)合(在這些實(shí)施方式中，式(I)的R9和R10已結(jié)合，形成碳碳三鍵，如式(Ia)所示)。
在另一方面，本發(fā)明提供了選自以下的化合物N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰基]-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[乙基(異丙基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；N-(3，4-二氯苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備式(1)化合物的方法，其包括在制備式(I)化合物的條件下， (i)式(7)化合物
其中R1至R5、R8、m和q的意義如上所述，與式(10)化合物反應(yīng)
其中R7、R9和R10和n的意義如上所述，且X為羥基、氯或溴，或者 (ii)式(9)化合物
其中R1至R5、R8至R10、m、n和q的意義如上所述，且LG為離去基團(tuán)，與式R7-H的化合物反應(yīng)，其中R7的意義如上所述；或者 (iii)式(14)化合物
其中R7至R10、m和n的意義如上所述，且LG為離去基團(tuán)，與式(15)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R1至R5、n和q的意義如上所述，且LG為離去基團(tuán)。
如上所述的化合物(7)、(9)和(14)，是制備式(I)化合物的有用中間體。鑒于此原因，它們也是本發(fā)明的一部分。
也應(yīng)理解，起始原料可商業(yè)采購或者用本領(lǐng)域周知的標(biāo)準(zhǔn)方法容易地制備。這些方法包括，但不限于本文所列的變化。
若非另有提及，反應(yīng)通常在在反應(yīng)條件下不起變化的惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。這些溶劑包括醚，例如二乙醚、1，4-二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃；鹵代烴，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷；烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；醇類，例如甲醇、乙醇或異丙醇、硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可能使用混合溶劑。
進(jìn)行反應(yīng)的溫度通常為0℃至150℃，優(yōu)選0℃至70℃。反應(yīng)可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。通常，反應(yīng)在空氣或惰性氣體(代表為氮?dú)?的常壓下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物的制備，可以使用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法。然而，提出以下通用制備方法，用以下描述實(shí)施例的試驗(yàn)部分所提出的更加詳細(xì)的具體實(shí)施例來幫助讀者合成所述化合物?？捎靡韵潞铣闪鞒?I)來說明本發(fā)明化合物的制備 流程(I)和(II)描述了某些式(I)化合物的合成。
合成流程(I)
如流程I所示，哌啶酮(1)與適當(dāng)?shù)那杌宜狨?ii)在元素硫和堿(例如嗎啉)的存在下結(jié)合，優(yōu)選在室溫下，得到式(2)的氨基噻吩酯，依據(jù)方法為Gewald，J.Heterocyclic Chem.1999，36，333-345。然后，通過與包含甲酰胺的試劑(例如純(neat)甲酰胺或乙酸甲脒(formamidine acetate))在例如DMF的極性溶劑中加熱(優(yōu)選達(dá)到100℃或以上)反應(yīng)，將氨基噻吩酯(2)轉(zhuǎn)化為式(3)化合物。加熱式(3)化合物和例如氧氯化磷的試劑，得到化合物(4)，其可以與多種取代苯胺(5)(這些取代苯胺都可容易獲得或者用本領(lǐng)域周知的方法合成)，在催化量濃酸(例如HCl)和質(zhì)子溶劑(例如乙醇、異丙醇)的存在下反應(yīng)，得到化合物(6)。在酸性條件下去除保護(hù)基的保護(hù)，得到式(7)化合物，其與試劑(10)在經(jīng)典明確的條件下反應(yīng)，得到式(I)化合物，其中R7如上所述?；蛘撸?7)化合物可以與包含離去基(LG)或可轉(zhuǎn)化為LG的官能基的試劑(8)反應(yīng)，得到化合物(9)。然后用R7-H置換式(9)中的離去基團(tuán)，得到式(I)化合物。
合成流程(II)
如流程II所示，用酸性條件處理化合物(4)，以去除Boc基團(tuán)的保護(hù)，所得中間體(11)與氨基酸(12)(依照WO 2004066919制備)結(jié)合，得到化合物(13)，其可以與多種取代苯胺(5)(這些取代苯胺都可容易獲得或者用本技術(shù)領(lǐng)域周知的方法合成)，在催化量濃酸(例如HCl)和質(zhì)子溶劑(例如乙醇、異丙醇)的存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物。
藥用組合物和治療方法 在另一方面，本發(fā)明提供了包含如上所述式(I)化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥用組合物。在某些實(shí)施方式中，所述藥用組合物以適于靜脈內(nèi)給藥的方式提供。
在另一方面，本發(fā)明提供了制備藥用組合物的方法。所述方法包括以下步驟將至少一種如上所述的式(I)化合物和至少一種藥學(xué)上可接受載體組合，并將所得組合物制成適當(dāng)?shù)慕o藥形式。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療需要這種治療的患者細(xì)胞增殖病癥的方法，其包括給予患者有效量的上述式(I)化合物。在某些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞增殖病癥是癌癥。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了如上所述式(I)化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防細(xì)胞增殖病癥的藥用組合物。在某些實(shí)施方式中，所述細(xì)胞增殖病癥是癌癥。
當(dāng)本發(fā)明化合物作為藥品給予人類和動(dòng)物時(shí)，其本身即可給予或者作為包含例如0.1至99.5％(更優(yōu)選，0.5至90％)活性成分和藥學(xué)上可接受載體的藥用組合物給予。
不論選擇何種給藥途徑，本發(fā)明化合物可以適當(dāng)?shù)乃衔镄问奖皇褂?，?或本發(fā)明的藥用組合物，用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的常規(guī)方法被配制成藥學(xué)上可接受的劑型。
本發(fā)明藥用組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平和給藥時(shí)間過程可以改變，以獲得一定量的活性成分，其可有效實(shí)現(xiàn)特定患者、組合物和給藥方式所需的治療反應(yīng)，而對(duì)患者不產(chǎn)生毒性。例證性的劑量為0.1至10mg/kg每天或0.1至15mg/kg每天。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可與常規(guī)癌癥化學(xué)療法聯(lián)合使用治療。白血病及其它腫瘤的常規(guī)治療方案包括放射治療、藥物治療，或二者聯(lián)合。
本發(fā)明化合物的抗增殖治療有效量或抗增殖預(yù)防有效量，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員，如內(nèi)科醫(yī)生或獸醫(yī)(“主治臨床醫(yī)生”)，通過使用已知技術(shù)或觀察類似情況下得到的結(jié)果而容易地確定。劑量可根據(jù)主治臨床醫(yī)生判斷下的患者需要、受治病情的嚴(yán)重度和所用的特定化合物而有所不同；在確定抗增殖治療有效量或劑量，和抗增殖預(yù)防有效量或劑量時(shí)，主治臨床醫(yī)生要考慮很多因素，包括但不限于涉及的具體細(xì)胞增殖病癥；特定藥物的藥效學(xué)特征及其給藥方式和途徑；所需的治療時(shí)間過程；哺乳動(dòng)物的種類；其大小、年齡和總體健康狀態(tài)；涉及的具體病癥；病癥的嚴(yán)重程度或累及程度；個(gè)體患者的反應(yīng)；給予的特定化合物；給藥方式；給予制劑的生物利用度特征；所選的劑量方案；同步治療的類型(即，本發(fā)明化合物與其它共同給予療法的相互作用)；及其他相關(guān)情況。
治療開始可以使用較小劑量，該劑量小于化合物的最佳劑量。隨后可以小幅度增加劑量，直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。為方便起見，如需要，可將每日總劑量分成幾份并在當(dāng)日分次給予。本發(fā)明化合物的抗增殖治療有效量和抗增殖預(yù)防有效量，預(yù)期可以為約0.1毫克/公斤體重每天(mg/kg/天)至約100mg/kg/天不等。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選劑量，是患者可以忍受但不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的最大值。舉例來說，本發(fā)明化合物的給予濃度為約0.001mg/kg至約100mg/kg體重，約0.01至約10mg/kg或者約0.1mg/kg至約10mg/kg體重。上述值中間的范圍也確定為本發(fā)明的一部分。
A.實(shí)施例 縮寫詞和首字母縮寫詞 當(dāng)下列縮寫詞用于本文時(shí)，它們的意義如下

通用分析方法 本發(fā)明代表性化合物的結(jié)構(gòu)用以下方法確認(rèn)。
使用三種分析LC-MS系統(tǒng)(BRLCQ 1、2和5)的其中一種，獲得高壓液相色譜法-電噴霧質(zhì)譜(LC-MS)，條件如下所述 (A)BRLCQ1 & 2Hewlett-Packard 1100 HPLC，配有四元泵、可變波長檢測器(設(shè)置在254nm)、Waters Sunfire C18柱(2.1×30mm，3.5μM)、Gilson自動(dòng)進(jìn)樣器和具有電噴霧離子化的Finnigan LCQ離子阱質(zhì)譜儀。使用根據(jù)源離子數(shù)量的可變離子時(shí)間，掃描120至1200amu的光譜。洗脫液為A含0.02％ TFA的2％乙腈/水和B含0.018％ TFA的2％水/乙腈。使用梯度洗脫，在3.5分鐘內(nèi)從10％B至95％，流速為1.0mL/min，起始保持0.5分鐘，最后以95％B保持0.5分鐘。總運(yùn)行時(shí)間為6.5分鐘。
或者 (B)BRLCQ5使用Agilent 1100 HPLC系統(tǒng)，獲得HPLC-電噴霧質(zhì)譜(HPLC ES-MS)。Agilent 1100 HPLC系統(tǒng)配有Agilent 1100自動(dòng)進(jìn)樣器、四元泵、可變波長檢測器(設(shè)置在254nm)。所用HPLC柱為Waters Sunfire C18(2.1×30mm，3.5μM)。直接連接HPLC洗脫液(不分裂(splitting))至具有電噴霧離子化的Finnigan LCQ DECA離子阱質(zhì)譜儀。使用根據(jù)源離子數(shù)量的可變離子時(shí)間，掃描140至1200amu的光譜。洗脫液為A含0.02％ TFA的2％乙腈/水和B含0.02％ TFA的2％水/乙腈。使用梯度洗脫，在3.0分鐘內(nèi)從10％B至90％B，流速為1.0mL/min，起始保持1.0分鐘，最后以95％B保持1.0分鐘。總運(yùn)行時(shí)間為7.0分鐘。
常規(guī)一維NMR波譜在300MHz

Mercury-plus或400 MHz

Mercury-plus波譜儀上操作。將樣品溶于購自CambridgeIsotope

的氘化溶劑中，并轉(zhuǎn)移至5mm內(nèi)徑的

NMR管中。在293 K獲得波譜?；瘜W(xué)位移以ppm標(biāo)度記錄，并參照適當(dāng)?shù)娜軇┬盘?hào)，例如對(duì)于1H波譜，DMSO-d6為2.49ppm，CD3CN-d3為1.93ppm，CD3OD-d4為3.30ppm，CD2Cl2-d4為5.32ppm，和CDCl3-d為7.26ppm。NMR波譜與所示化學(xué)結(jié)構(gòu)相一致。
有時(shí)使用以下條件的HLPC來純化最終產(chǎn)品

HPLC系統(tǒng)，配有兩個(gè)Gilson 333/334泵、Gilson 215自動(dòng)進(jìn)樣器、

UV 155型二極管陣列檢測器(雙波長)、phenomenexGemini 75×30mm 5微米柱。洗脫液為A含0.1％NH4OH的水和B乙腈。梯度洗脫，在14分鐘內(nèi)從10％B至90％B，流速為100mL/min。在220nm處進(jìn)行UV觸發(fā)采集(triggered collection)，靈敏度為0.5。
起始物料的制備 4-溴-丁-2-烯?；寤锏闹苽?
向4-溴-巴豆酸(700毫克，4.24毫摩爾)的DCM(10毫升)/DMF(1滴)溶液中，加入草酰溴(2M/DCM，2.33毫升，4.67毫摩爾，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在40℃加熱6小時(shí)。使反應(yīng)冷卻至室溫，然后真空濃縮。粗品直接用于下一步反應(yīng)中，無需進(jìn)一步純化。
1HNMR(CD2Cl2-d2)δ 7.22(m，1H)，6.28(d，J＝14.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝1.3，7.2Hz，2H). 3-氯-4-(3-氟-苯甲氧基)-苯胺的制備
向90毫升CH3CN中加入2-氯-4-硝基苯酚(15克，86.4毫摩爾)，再加入碳酸鉀(17.9克，129.6毫摩爾)。向攪拌下的懸浮液中，用滴液漏斗加入10毫升3-氟-苯甲基溴(16.3克，86.4毫摩爾)的CH3CN溶液。攪拌內(nèi)容物，并在70℃下加熱18小時(shí)，之后，使亮黃色混合物冷卻至室溫。將黃色內(nèi)容物倒入水中(200毫升)并攪拌，此時(shí)有固體形成。過濾固體，濾餅再用水(50ml)洗滌。收集的固體在真空下干燥，得到白色固體的2-氯-1-(3-氟-苯甲酰氧基)-4-硝基-苯(23克，94％)。
將2-氯-1-(3-氟-苯甲酰氧基)-4-硝基-苯(10克，35.5毫摩爾)懸浮于裝有50毫升乙酸和150毫升乙酸乙酯的500毫升燒瓶中。向該懸浮液中加入鐵(9.9克，177.5毫摩爾)，在室溫下攪拌該混合物過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)

薄墊過濾。真空濃縮濾出液，并用飽和Na2CO3水溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮。所得粗品經(jīng)閃色譜法純化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到棕色固體的3-氯-4-(3-氟-苯甲氧基)-苯基胺[8.5g，95％，TLC Rf＝0.4，30％乙酸乙酯/己烷(3:7)]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 4.94(s，2H)，5.00(s，2H)，6.40(dd，1H)，6.60(s，1H)，6.87(d，1H)，7.10-7.18(m，1H)，7.20-7.28(m，2H)，7.37-7.44(m，1H). 3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基胺的制備
將2-氯-4-硝基苯酚(10克，57.6毫摩爾，1當(dāng)量)、鹽酸2-甲基吡啶氯(2-pycolyl chloride hydrogen chloride)(9.45克，57.6毫摩爾，1當(dāng)量)、碳酸銫41.3(126.8毫摩爾，2.2當(dāng)量)和碘化鈉(8.64克，57.6毫摩爾，1當(dāng)量)懸浮于200毫升乙腈中。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)。過濾所得的懸浮液，并用水洗滌(400毫升)，得到紅色固體的2-(2-氯-4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶(8克，52％)。
將2-(2-氯-4-硝基-苯氧基甲基)-吡啶(8克，30.2毫摩爾，1當(dāng)量)和鐵(8.44克，151.1毫摩爾，5當(dāng)量)混合在乙酸(100毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)

薄墊過濾。真空濃縮濾出液，并用飽和Na2CO3溶液中和。溶液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，并真空濃縮。所得粗品經(jīng)閃色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脫，得到白色固體的3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯胺(3.2克，52％)。
1H-NMR(CDCl3-d)δ 5.18(s，2H)，6.50(dd，1H)，6.76(d，1H)，.6.80(d，1H)，7.22(m，1H)，7.64(d，1H)，7.73(td，1H)，8.55(m，1H)； 1LCMS保留時(shí)間＝0.89分鐘，[M+H]+＝235.1。
5-氨基-1-N-(3-氟苯甲基)吲唑的制備
將5-硝基吲唑(15克，92毫摩爾，1當(dāng)量)、3-氟苯甲基溴(14.7毫升，119.5毫摩爾，1.3當(dāng)量)和碳酸鉀25.4克(184毫摩爾，2當(dāng)量)懸浮于150毫升乙腈中。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)，然后使冷卻至室溫。過濾所得固體并用CH2Cl2洗滌，真空濃縮濾出液。用柱色譜法(5:1至4:1己烷/乙酸乙酯)純化區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物的粗混合物，得到黃色固體的5-硝基1-N-(3-氟苯甲基)吲唑(7.9克，32％)和5-硝基2-N-(3-氟苯甲基)吲唑(9.2克，37％)。
將5-硝基-1-N-(3-氟苯甲基)吲唑(7.9克，29.1毫摩爾，1當(dāng)量)和鐵(8.13克，145.6毫摩爾，5當(dāng)量)混合于200毫升乙酸和50毫升乙酸乙酯中，在室溫下攪拌36小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)

薄墊過濾。真空濃縮濾出液至10毫升體積。內(nèi)容物用水(10毫升)稀釋并用飽和Na2CO3溶液中和。溶液用乙酸乙酯萃取(3×500毫升)，合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。所得粗品經(jīng)柱色譜法純化，用己烷/乙酸乙酯(4:1至3:1)洗脫，得到淺棕色固體的5-氨基-1-N-(3-氟苯甲基)吲唑(5.32克，76％)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.72(s，1H)，7.22-7.36(m，2H)，6.87-7.05(m，3H)，6.70-6.77(m，2H)，5.48(s，2H)，4.78(br s，2H)； 1LCMS保留時(shí)間＝1.66分鐘；[M+H]+＝242.2。
使用上述相同的方法和適當(dāng)?shù)脑噭?，制?-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基胺；LC/MS保留時(shí)間＝1.03分鐘；[M+H]+＝225.2。
3-氯-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯胺的制備
向35毫升CH3CN中加入(6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(3.5克，28.4毫摩爾)，再加入碳酸鉀(17.9克，129.6毫摩爾)和2-氯-1-氟-4-硝基苯(6.48克，36.9毫摩爾)。攪拌懸浮液，并在70℃下加熱30小時(shí)，之后使亮黃色混合物冷卻至室溫。使內(nèi)容物冷卻至室溫，過濾，并用CH2Cl2洗滌。真空濃縮濾出液得到淺黃色固體，用己烷/乙酸乙酯(5:1)研磨(triturated)，得到白色固體的2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]-6-甲基吡啶(4.87克，61％)。
將2-[(2-氯-4-硝基苯氧基)甲基]-6-甲基吡啶(4.87克，17.5毫摩爾)和鐵粉(4.87克，87.4毫摩爾)混合于150毫升乙酸中，并在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)

墊過濾，并用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾出液，并用飽和Na2CO3溶液中和。內(nèi)容物用乙酸乙酯萃取(5×300毫升)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。所得粗品用己烷/乙酸乙酯(2:1)研磨(triturated)，得到白色固體的3-氯-4-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]苯胺(3.84克，88％)。
1H-NMR(DMSO)δ7.70(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.17(d，1H)，6.88(d，1H)，6.65(d，1H)，6.44(dd，1H)，5.01(s，2H)，4.93(s，2H)，2.46(s，3H)； LCMS保留時(shí)間＝0.25分鐘；[M+H]＝249.2。
實(shí)施例1 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7三氮雜-芴-7-基}-4-嗎啉-4-基-丁-2-烯-1-酮的制備
步驟1.2-氨基-4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-3，6-二羧酸6-叔丁基酯3-乙基酯的制備
向1-Boc-4-哌啶酮(25.0克，123毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液中，加入氰基乙酸乙酯(14.2克，123毫摩爾，1當(dāng)量)、二乙基胺(12.72毫升，123毫摩爾，1當(dāng)量)和硫(4.14克，129毫摩爾，1.05當(dāng)量)。反應(yīng)在室溫下攪拌16小時(shí)，然后過濾，并用乙醇(25毫升)洗滌，得到白色固體(33.11克，102毫摩爾，83％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.31(寬s，2H)，4.22(s，2H)，4.13(q，2H)，3.49(t，2H)，2.63(t，2H)，1.39(s，9H)，1.23(t，3H)； LCMS保留時(shí)間＝3.49分鐘，[M+H]+＝326.7。
步驟2.4-氧代-3，5，6，8-四氫-4H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯的制備
向2-氨基4，7-二氫-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-3，6-二羧酸6-叔丁基酯3-乙基酯(5.0克，15毫摩爾)的DMF(50毫升)溶液中，加入乙酸甲脒(2.39克，23毫摩爾，1.5當(dāng)量)。混合物在100℃油浴中加熱過夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮。向反應(yīng)固體混合物中加入乙酸乙酯(50毫升)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。然后過濾混合物，用乙酸乙酯(25毫升)清洗。將固體放置在真空干燥箱中干燥過夜，得到白色固體(4.17克，90.6％)。 1H NMR(CD3OD-d4)δ 8.05(s，1H)，4.57(s，2H)，3.61(t，2H)，2.92(t，2H)，1.42(s，9H)； LCMS保留時(shí)間＝2.78分鐘，[M+H]+＝308.0。
步驟3.4-氯-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯的制備
于0℃氬氣下用15分鐘，向氧氯化磷(30毫升)溶液中，加入三乙基胺(30毫升)。然后向燒瓶中加入4-氧代-3，5，6，8-四氫-4H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯(4.20克，14毫摩爾)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后在65℃加熱2小時(shí)。真空濃縮前使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。殘余物與甲苯(2×200毫升)共蒸發(fā)。向固體殘余物中加入DCM(50毫升)，用冰/飽和NaHCO3水溶液使反應(yīng)混合物猝滅。所得混合物用DCM(3×100毫升)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮得到4.08克(12.5毫摩爾，89％)的淺黃色固體。
1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.74(s，1H)，4.74(s，2H)，3.78(t，2H)，3.19(t，2H)，1.49(s，9H)； LCMS保留時(shí)間＝3.53分鐘，[M+H]+＝326.0。
步驟4.4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯的制備
室溫下，向4-氯-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯(3.08克，9.40毫摩爾，1.05當(dāng)量)的40毫升異丙醇溶液中，加入3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺(2.10克，9.0毫摩爾，1當(dāng)量)。向反應(yīng)混合物中加入4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(0.1毫升)以加速反應(yīng)。在80℃加熱反應(yīng)混合物16小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，然后過濾，并用IPA(50毫升)洗滌。將DCM(100毫升)和飽和碳酸氫鈉(100毫升)加入到固體中。分離層之前在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮，得到4.50克粗品。粗品用閃色譜法純化(50％THF/DCM)，得到淺黃色的產(chǎn)品(3.60克，6.87毫摩爾，76％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 9.32(寬s，1H)，8.67(d，J＝4.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.27(s，1H)，8.05(t，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，1H)，7.24(d，J＝8.9Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.66(s，2H)，3.66(t，2H)，3.19(t，2H)，1.43(s，9H)； LCMS保留時(shí)間＝3.39分鐘，[M+H]+＝524.0。
步驟5.[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺的制備
向4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯(3.6克，6.87毫摩爾)的DCM(45毫升)溶液中，加入TFA(5.2毫升，68.7毫摩爾，10當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物8小時(shí)。真空濃縮溶液混合物。向殘余物中加入飽和NaHCO3溶液，并在室溫下攪拌1.5小時(shí)。然后過濾混合物，并用水洗滌。將濕的固體置于真空干燥箱中干燥過夜，得到黃色固體(2.0克，67％)。 1H NMR(DMSO-d6)δ 9.41(寬s，2H)，8.71(d，J＝5.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.11(t，1H)，7.75(m，2H)，7.57(m，1H)，7.53(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.4Hz，1H)，5.35(s，2H)，4.48(m，2H)，3.49(m，2H)，3.41(m，2H)； LCMS保留時(shí)間＝2.11分鐘，[M+Na]+＝446.1。
步驟6.3-溴-1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-丙烯酮的制備
向[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺(266毫克，0.63毫摩爾)的THF(4毫升)/NMP(0.8毫升)溶液中，加入DIPEA(0.13毫升，0.75毫摩爾，1.2當(dāng)量)，使溶液冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中逐滴加入4-溴-丁-2-烯?；?217毫克，0.75毫摩爾，1.2當(dāng)量)的THF(2毫升)溶液。在0℃攪拌混合物2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在飽和NaHCO3(25毫升)和乙酸乙酯(50毫升)之間分配。有機(jī)層用水(25毫升)和鹽水(25毫升)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。粗品用于下一步反應(yīng)，而無需進(jìn)一步的純化。LCMS保留時(shí)間＝2.89分鐘，[M+H]+＝571.8。
步驟7.1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-4-嗎啉-4-基-丁-2-烯-1-酮的制備
向3-溴-1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-丙烯酮(50毫克，0.09毫摩爾，1當(dāng)量)的DMF(0.5毫升)溶液中，加入碘化鈉(14毫克，0.09毫摩爾，1當(dāng)量)、嗎啉(76毫克，0.9毫摩爾，10當(dāng)量)。在室溫下攪拌所得混合物3天。真空濃縮反應(yīng)混合物，然后再次懸浮于DCM(10毫升)中，并用飽和NaHCO3(10毫升)處理，得到澄清的兩相。水層用DCM(2×10毫升)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。所得粗品用制備-TLC(10％甲醇/DCM)純化，得到黃色固體(12.4毫克，0.02毫摩爾，24％)。
1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.74(m，1H)，7.69(t，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(寬s，1H)，7.18(m，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.43(m，1H)，5.18(s，2H)，4.78(m，2H)，3.90(m，2H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H)，2.37(m，4H)； LCMS保留時(shí)間＝2.18分鐘，[M+H]+＝577.2。
實(shí)施例7 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
步驟1.(3-氯-4-氟-苯基)-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺的制備
向4-氯-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯(6.86克，0.021摩爾)和3-氯-4-氟苯胺(3.2克，0.022摩爾)的2-丙醇(96毫升)混合物中，加入4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(0.27毫升)，將混合物加熱至80至85℃過夜。LCMS和TLC(5％甲醇/DCM)表明不存在起始原料(Boc-保護(hù)的起始原料)。加入4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(10.5毫升，0.042摩爾)，繼續(xù)加熱直至LCMS表明不存在Boc-保護(hù)的產(chǎn)品。冷卻至室溫并濃縮至干。然后將混合物懸浮于二氯甲烷(200毫升)中，并與1N NaOH(200毫升)攪拌30分鐘。獲得澄清的兩相層。分離層，水層用二氯甲烷(100毫升)洗滌。合并的有機(jī)層用水(2×100毫升)洗滌，然后用鹽水(100毫升)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干。真空下干燥得到6.61克(94％)產(chǎn)品，如LCMS和HNMR所示。
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.41(s，1H)，8.24(s，1H)，7.92(m，1H)，7.64(m，1H)，7.39(t，J＝9.4Hz，1H)，3.94(寬s，1H)，3.32(m，2H)，3.05(m，2H)，3.01(m，2H)； LCMS保留時(shí)間＝2.13分鐘，[M+H]+＝335。
步驟2.4-溴-1-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮的制備
在0至5℃下，向4-溴巴豆酸(2.07克，0.012摩爾)的二氯甲烷(48毫升)溶液中，加入氯甲酸異丁酯(1.70毫升，0.013摩爾)，再在氮?dú)庀录尤?-甲基嗎啉(1.40毫升，0.013摩爾)。在這個(gè)溫度下攪拌該混合物1小時(shí)。用10分鐘時(shí)間，將所得懸浮液加入到冷卻的(3-氯-4-氟-苯基)-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺(4.0克，0.012摩爾)的二氯甲烷(200毫升)溶液中。室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)。TLC(10％甲醇/DCM)表明不存在起始原料?；旌衔镏苯佑糜谶M(jìn)一步反應(yīng)。LCMS保留時(shí)間＝3.55分鐘，[M+H]+＝483.04。
步驟3.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
用1至2分鐘，向冰浴冷卻的4-溴-1-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮(0.125克，0.00026摩爾)的二氯甲烷(1.25毫升)溶液中，加入二甲基胺(2.0M/THF溶液)(0.65毫升，0.001摩爾)。在室溫下攪拌所得混合物2小時(shí)。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)表明不存在起始原料，出現(xiàn)新的極性點(diǎn)。在30℃真空下濃縮反應(yīng)混合物至干。經(jīng)硅膠色譜法(ISCO系統(tǒng))純化，使用二氯甲烷至30％甲醇/二氯甲烷的梯度。合并餾分，濃縮至干，殘余物溶于10％甲醇/DCM，用濾紙過濾。將濾出液濃縮至干，并在室溫O/N下真空干燥，得到0.03克(23％)的所需產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3OD-d3)δ 8.46(m，1H)，8.39(s，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m，1H)，7.42(t，1H)，6.67(m，1H)，3.94(m，2H)，3.87(m，4H)，2.75(m，2H)，2.56(s，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.38分鐘，M+H]+＝446.0。
實(shí)施例36 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
向冰浴冷卻的4-溴-1-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基]-丁-2-烯-1-酮(0.14克，0.291毫摩爾)的二氯甲烷(4.0毫升)溶液中，加入異丙基甲基胺(0.121毫升，1.16毫摩爾)，再加入DIEA(0.056毫升，0.32毫摩爾)。室溫下攪拌所得混合物過夜。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)表明不存在起始原料。將粗品旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，溶于DMF中并經(jīng)HPLC條件[H2O(含0.1％ NH4OH)-MeCN]，得到所需產(chǎn)物(26毫克，19％)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.46(m，1H)，8.39(s，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m，1H)，7.42(t，1H)，6.67(m，1H)，3.94(m，2H)，3.87(m，4H)，2.75(m，2H)，2.11(s，3H)，0.96(d，6H)；LCMS保留時(shí)間＝2.53分鐘，[M+H]+＝474.1。
使用上述方法和適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，?shí)施例2至131、186和188至210的制備類似并連同其分析數(shù)據(jù)和IUPAC名稱列于表1中。
實(shí)施例132 N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-(5-哌啶-1-基戊-2-炔?；?-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
向[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)胺(0.051克，0.00028摩爾)、5-哌啶-1-基-戊-2-炔酸(0.100克，0.00023摩爾)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.091克，0.00028摩爾)在二氯甲烷/四氫呋喃(1.2/1.2毫升)混合物中的懸浮液中，在15分鐘內(nèi)緩慢加入二異丙基乙基胺(0.123毫升，0.001摩爾)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)。用TLC(洗脫液10％甲醇/DCM)判斷反應(yīng)是否完全。真空下濃縮反應(yīng)混合物至干，溶于甲醇(1.5毫升)中，過濾，并經(jīng)反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(0.087克，62.81％)。1H-NMR(CD2Cl2)δ 8.60(d，1H)，8.45(s，1H)，7.80(m，2H)，7.63(d，1H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.04(m，2H)，5.25(s，2H)，4.98(d，2H)，4.05(dd，2H)，3.10(d，2H)，2.60(m，4H)，2.40(m，4H)，1.62(m，4H)，1.45(m，2H)； LCMS保留時(shí)間＝2.37分鐘；[M+H]+＝587.1。
HPLC分離條件 柱-Phenomenex gemini 75×30mm，5微米 樣品溶于1.5毫升甲醇中 洗脫液-水/乙腈/0.1％氫氧化銨@30毫升/分鐘；梯度在20分鐘內(nèi)從10至90 靈敏度0.25 使用上述方法和適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，?shí)施例133至142的制備類似并連同其分析數(shù)據(jù)和IUPAC名稱列于表1中。
實(shí)施例143 N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-{2-[(二乙基氨基)甲基]丙烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
向[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)胺(0.053克，0.00034摩爾)、2-二乙基氨基甲基-丙烯酸(0.12克，0.00028摩爾)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(0.109克，0.00033摩爾)在二氯甲烷/四氫呋喃(1.2/1.2毫升)混合物中的懸浮液中，在15分鐘內(nèi)緩慢加入二異丙基乙基胺(0.148毫升，0.001摩爾)。室溫下攪拌混合物16至18小時(shí)。用TLC(洗脫液10％甲醇/DCM)判斷反應(yīng)是否完全。真空下濃縮反應(yīng)混合物至干，溶于甲醇(1.5毫升)中，過濾，并經(jīng)反相HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(0.0173克，11.0％)。 1H-NMR(CD2Cl2)δ 8.60(d，1H)，8.45(s，1H)，7.80(m，2H)，7.63(d，1H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.04(m，2H)，5.38(d，2H)，5.25(s，2H)，4.85(s，2H)，4.05(m，2H)，3.20(m，4H)，2.52(br，d，4H)，0.98(br，d，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.32分鐘；[M+H]+＝563.1。
HPLC分離條件柱-Phenomenex gemini 75×30mm，5微米。樣品溶于1.5毫升甲醇中。洗脫液-水/乙腈/0.1％氫氧化銨@30毫升/分鐘；梯度在20分鐘內(nèi)從10至90。靈敏度0.1。
使用上述方法和適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，?shí)施例144至149的制備類似并連同其分析數(shù)據(jù)和IUPAC名稱列于表1中。
實(shí)施例150 1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-4-嗎啉-4-基-丁-2-烯-1-酮的制備
步驟12-丁-3-烯氧基-四氫-吡喃的合成
在1000毫升圓底燒瓶中，放入含3-丁烯-1-醇(7.21克，100.00毫摩爾)、3，4-二氫-2H-吡喃(12.62克，150.00毫摩爾)和p-甲苯磺酸吡啶鎓鹽(2.51克，10.00毫摩爾)的350毫升無水二氯甲烷。室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)色譜柱，以己烷/乙酸乙酯＝100/5純化，得到13.90克油狀的所需產(chǎn)物(89.0％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 5.851-5.742(m，1H)，5.103-5.011(d，1H)，4.997-4.985(d，1H)，4.555-4.537(t，1H)，3.745-3.611(m，2H)，3.433-3.347(m，2H)，2.290-2.236(m，2H)，1.698-1.675(m，2H)，1.611-1.566(m，4H). 步驟2.5-(四氫-吡喃-2-基氧基)-戊-2-烯酸合成
在500毫升圓底燒瓶中，放入含丙烯酸(2.85克，39.6毫摩爾)和Grubbs催化劑(1.68克，1.98毫摩爾)的無水二氯甲烷(200毫升)。向該溶液加入2-丁-3-烯基氧基-四氫-吡喃(7.73克，49.50毫摩爾)，并回流加熱12小時(shí)。除去溶劑，殘余物經(jīng)色譜柱，以己烷/乙酸乙酯＝100/5純化，以除去未改變的2-丁-3-烯基氧基-四氫-吡喃。然后柱子用乙酸乙酯/甲醇＝100/1洗脫，得到6.66克黑色的油(84％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 12.190(s，1H)，6.845-6.771(m，1H)，5.846-5.800(d，1H)，4.565-4.548(t，1H)，3.739-3.674(m，2H)，3.468-3.398(m，2H)，2.481-2.395(m，2H)，1.689-1.609(m，2H)，1.501-1.259(m，4H). 步驟3.1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-5-(四氫-吡喃-2-基氧基)-戊-2-烯-1-酮的合成
在100毫升圓底燒瓶中，放入含[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺(2.0克，4.71毫摩爾)、5-(四氫-吡喃-2-基氧基)-戊-2-烯酸(0.94克，4.71毫摩爾)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四氟硼酸酯(1.81克，5.66毫摩爾)的無水二氯甲烷/THF(15毫升/15毫升)，并在0℃冷卻。向該冷卻的懸浮液中，用15分鐘緩慢加入二異丙基乙基胺(1.83克，14.15毫摩爾)(2.5毫升)。然后將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并在室溫下攪拌12小時(shí)。室溫下(不加熱)濃縮反應(yīng)混合物以除去二氯甲烷。向殘余物中加入水，過濾沉淀出的灰白色固體，并用水洗滌。將該灰白色固體進(jìn)一步懸浮于甲醇中，超聲、過濾并干燥，得到2.26克灰白色固體(80.0％)。其將被用于下一步反應(yīng)而無需任何純化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.593-8.575(m，1H)，8.391(s，1H)，8.191(s，1H)，7.872-7.868(m，1H)，7,769(s，1H)7.571-7.498(m，2H)，7.369-7.329(m，1H)，7.236-7.214(d，1H)，6.779-6.607(m，2H)，5.274(s，2H)，4.946-4.835(d，2H)，4.572(s，1H)，3.928-3.730(m，2H)，3.504-3.402(m，2H)，3.313-3.204(m，4H)，1.673-1.434(m，8H). MSm/e605.9(M+H)，保留時(shí)間＝3.02分鐘。
步驟41-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-5-羥基-戊-2-烯-1-酮的合成
在250毫升圓底燒瓶中，放入含1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-5-(四氫-吡喃-2-基氧基)-戊-2-烯-1-酮(2.26克，3.73毫摩爾)和p-甲苯磺酸吡啶鎓鹽(0.18克，0.74毫摩爾)的乙醇(100毫升)。在80℃加熱反應(yīng)混合物12小時(shí)。蒸發(fā)除去乙醇，向殘余物加入甲醇，超聲，過濾類白色固體，并用甲醇洗滌，干燥后得到1.72克類白色固體(88.40％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.587-8.578(m，1H)，8.396(s，1H)，8.182(s，1H)，7.887-7.849(t，1H)，7.769(s，1H)，7.570-7.501(m，2H)，7.368-7.356(t，1H)，7.231-7.209(d，1H)，6.779-6.607(m，2H)，5.271(s，2H)，4.944(s，1H)，4.834(s，1H)，4.661(s，1H)，3.925-3.848(d，2H)，3.519(m，2H)，3.245-3.206(m，2H)，2.360(m，2H). MS m/e 522.0(M+H)，保留時(shí)間＝2.54分鐘。
步驟5.甲烷磺酸5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-5-氧代-戊-3-烯基酯的合成
在250毫升圓底燒瓶中，放入含1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-5-羥基-戊-2-烯-1-酮(1.00克，1.91毫摩爾)的THF(80毫升)，在0℃下向該溶液中加入三乙基胺(0.58克，5.74毫摩爾)(0.80毫升)，再加入甲烷磺酰氯(0.54克，4.79毫摩爾)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。蒸發(fā)除去THF，向殘余物加入水和少量甲醇，超聲。過濾沉出的類白色固體，用甲醇洗滌，干燥后得到0.63克類白色固體(55％)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.601-8.585(m，1H)，8.394(s，1H)，8.196(s，1H)，7.906-7.864(m，1H)，7.769(s，1H)，7.584-7.564(d，1H)，7.523-7.501(d，1H)，7.388-7.357(m，1H)，7.239-7.216(d，1H)，6.765-6.703(m，2H)，5.280(s，2H)，4.957(s，1H)，4.843(s，1H)，4.366-4.337(m，2H)，3.940-3.860(m，2H)，3.255-3.189(m，6H)，2.655-2.626(m，2H). MS m/e 600.0(M+H)，保留時(shí)間＝2.78分鐘。
步驟6.1-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基]-5-二甲基氨基-戊-2-烯-1-酮的合成
在25毫升圓底燒瓶中，放入含甲烷磺酸5-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基氨基]-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-基}-5-氧代-戊-3-烯基酯(0.15克，0.25毫摩爾)的DMF(5.0毫升)，向該溶液中加入碳酸銫(0.16克，0.5毫摩爾)，再加入二甲基胺(0.5毫升的2M/THF溶液)，并在50℃加熱過夜。黃色溶液經(jīng)HPLC純化兩次，得到27.5毫克的淺棕色固體(20.0％)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.592-8.574(m，1H)，8.378(s，1H)，8.181(s，1H)，7.890-7.847(m，1H)，7.781-7.752(m，1H)，7.572-7.552(d，1H)，7.514-7.492(m，1H)，7.372-7.341(m，1H)，7.237-7.207(m，1H)，5.271(s，2H)，4.942-4.761(m，2H)，3.922-3.781(m，2H)，3.282-3.169(m，4H)，2.343(m，2H)，2.127-1.977(m，8H). MS m/e 549.1(M+H)，保留時(shí)間＝2.26分鐘。
使用上述方法和適當(dāng)?shù)钠鹗荚希瑢?shí)施例151至159的制備類似并連同其分析數(shù)據(jù)和IUPAC名稱列于表1中。
實(shí)施例165 N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
步驟14-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶的制備
向含4-氯-5，8-二氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁基酯(3500毫克，10.7毫摩爾)的THF(100毫升)溶液中，加入4NHCl/1，4-二氧雜環(huán)己烷(4N，6毫升)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。收集白色沉淀，減壓干燥后得到2000毫克(82％)的所需產(chǎn)物。LCMS保留時(shí)間＝0.21分鐘，[M+1]+＝226。
步驟2.(2E)-4-(4-氯-5，8-二氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-基)-N，N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-胺的制備
向含4-氯-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(1000毫克，4.0毫摩爾，90％純)的THF(20毫升)溶液中，加入(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸氫氯化物(730毫克，4.4毫摩爾)、EDCI(840毫克，4.4毫摩爾)、DMAP(97毫克，0.8毫摩爾)和二異丙基乙基胺(120毫克，8.0毫摩爾)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。然后減壓濃縮混合物至干。殘余物經(jīng)ISCO使用20％乙酸乙酯/甲醇純化，得到1100毫克(82％)的所需產(chǎn)物。LCMS保留時(shí)間＝1.51分鐘，[M+1]+＝337。
步驟3N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
向(2E)-4-(4-氯-5，8-二氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7(6H)-基)-N，N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-胺(50毫克，0.15毫摩爾)的乙醇(2毫升)溶液中，加入HCl/1，4-二氧雜環(huán)己烷(4N，0.02毫升)和3-溴苯胺(26毫克，0.16毫摩爾)。加熱(80℃)反應(yīng)物4小時(shí)，然后冷卻至室溫?；旌衔镉靡宜嵋阴?2毫升)萃取，減壓濃縮萃取物至干。將殘余物溶于甲醇和乙腈的混合物中，并經(jīng)HPLC使用70％乙腈/水純化，得到9毫克(13％)的所需產(chǎn)物。
1H-NMR(CD3OD-d3)δ 8.42(s，1H)，7.99(m，1H)，7.57(m，1H)，7.46(m，1H)，6.80(m，1H)，4.93(m，2H)，4.04(t，2H)，3.20(m，4H)，2.31(s，3H)，2.29(s，3H)； LCMS保留時(shí)間＝2.60分鐘，[M+1]+＝462.3。
使用上述方法和適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，?shí)施例161至164和166至185的制備類似并連同其分析數(shù)據(jù)和IUPAC名稱列于表1中。
實(shí)施例187 N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
步驟1.(3，4-二氯-苯基)-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺的制備
依照實(shí)施例7，步驟1中所述的相同方法使用4-氯-5，8-二氫-6H-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-7-羧酸叔丁基酯(3.5克，0.011摩爾)、3，4-二氯苯胺(1.9克，0.012摩爾)、4N HCl/二氧雜環(huán)己烷(1.3毫升)/2-丙醇(72毫升)，得到所需產(chǎn)物(3.0克，72％)。LCMS保留時(shí)間＝2.77分鐘，[M+H]+＝351.8。
步驟2.N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺的制備
向含4-溴-丁-2-烯酸(638毫克，3.87毫摩爾)的CH2Cl2中，加入異丙基甲基胺(1.1毫升，10.3毫摩爾)，攪拌混合物2小時(shí)，然后加入(3，4-二氯-苯基)-(5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，3，7-三氮雜-芴-4-基)-胺(1.0克，2.57毫摩爾)、EDCI(493毫克，2.58毫摩爾)、DIPEA(1.8毫升，10.3毫摩爾)。室溫下攪拌所得混合物過夜。除去溶劑，殘余物經(jīng)HPLC純化，得到所需化合物(500毫克，13％)。 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.46(m，1H)，8.39(s，1H)，7.88(m，1H)，7.62(m，1H)，7.42(t，1H)，6.67(m，1H)，3.94(m，2H)，3.87(m，4H)，2.75(m，2H)，2.11(s，3H)，0.96(d，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.72分鐘，[M+1]+＝490.3。
選定實(shí)施例的分析數(shù)據(jù) 以下為實(shí)施例的分析數(shù)據(jù) 實(shí)施例2N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.50(d，J＝4.50Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.74(s，1H)，7.68(td，J＝7.63，1.37Hz，1H)，7.54(d，J＝7.83Hz，1H)，7.33(寬s，1H)，7.19(m，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.79(m，2H)，6.42(m，1H)，5.18(s，2H)，4.81(m，2H)，3.88(m，2H)，3.19(m，2H)，3.12(m，2H)，2.49(m，4H)，0.97(m，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.37分鐘，[M+H]+＝563.2。
實(shí)施例3N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.50(d，J＝4.70Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.75(s，1H)，7.69(td，J＝7.68，1.27Hz，1H)，7.54(d，J＝7.83Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.18(m，1H)，6.96(d，J＝8.80Hz，1H)，6.79(m2H)，6.43(m，1H)，5.19(s，2H)，4.82(m，2H)，3.90(m，2H)，3.10(m，4H)，2.24(s，3H)，2.17(s，3H)； LCMS保留時(shí)間＝2.31分鐘，[M+H]+＝536.2。
實(shí)施例4N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-哌啶-1-基丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.50(d，J＝4.70Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.75(d，J＝1.76Hz，1H)，7.69(td，J＝7.68，1.66Hz，1H)，7.54(d，J＝7.83Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.18(m，1H)，6.96(d，J＝8.80Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.75(s，1H)，6.42(m，1H)，5.19(s，2H)，4.81(m，2H)，3.91(m，2H)，3.11(m，4H)，2.39(m，4H)，1.56(m，4H)，1.37(m，2H)； LCMS保留時(shí)間＝2.39分鐘，[M+H]+＝575.2。
實(shí)施例5N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD3OD-d3)δ 8.55(d，J＝4.50Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.91(t，1H)，7.78(m，1H)，7.70(d，J＝7.83Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.10(d，J＝9.00Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.43(m，1H)，5.23(s，2H)，5.00(m，4H)，4.02(t，2H)，3.24(m，4H)，2.75(m，2H)，2.29(m，4H)，2.04(s，3H)； LCMS保留時(shí)間＝2.32分鐘，[M+H]+＝590.2。
實(shí)施例6N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-嗎啉-4-基丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.49(s，1H)，7.93(m，1H)，7.46(m，1H)，7.18(t，1H)，6.84(m，1H)，6.65(m，2H)，4.89(m，2H)，4.00(m，2H)，3.68(m，4H)，3.17(m，4H)，2.46(m，4H)； LCMS保留時(shí)間＝2.40分鐘，[M+H]+＝488.1。
實(shí)施例8N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯酰基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD3OD-d3)δ 8.36(s，1H)，7.87(m，1H)，7.54(m，1H)，7.22(t，1H)，6.82(s，1H)，6.78(m，1H)，4.02(t，2H)，3.27(m，4H)，3.22(m，2H)，2.75(m，4H)，2.64(m，4H)，2.47(s，3H)； LCMS保留時(shí)間＝2.32分鐘，[M+H]+＝501.1。
實(shí)施例9N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD3OD-d3)δ 8.39(s，1H)，7.87(m，1H)，7.54(m，1H)，7.24(t，1H)，7.13(dd，J＝15.0，37.0Hz，1H)，6.80(m，1H)，4.06(t，2H)，3.93(t，2H)，3.30(m，4H)，3.16(m，4H)，1.31(t，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.52分鐘，[M+H]+＝474.1。
實(shí)施例10N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-7-[(2E)-4-嗎啉-4-基丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.45(s，1H)，7.81(m，1H)，7.40(m，2H)，7.26(m，2H)，7.06(td，J＝8.48，2.34Hz，1H)，7.00(d，J＝8.77Hz，1H)，6.84(m，2H)，6.55(m，1H)，5.17(s，2H)，4.88(m，2H)，4.03(m，2H)，3.69(m，4H)，3.17(m，4H)，2.46(m，4H)； LCMS保留時(shí)間＝2.86分鐘，[M+H]+＝594.3。
實(shí)施例11N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.38(s，1H)，8.19(m，1H)，7.76(d，J＝7.60Hz，1H)，7.51(d，J＝8.96Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.32-7.15(m，5H)，6.77(m，1H)，5.23(s，2H)，3.90(m，2H)，3.57(m，2H)，3.32(m，4H)，2.51(s，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.83分鐘，[M+H]+＝552.2。
實(shí)施例12N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-哌啶-1-基丁-2-烯酰基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.42(s，1H)，8.34(m，1H)，7.86(m，1H)，7.60(m，1H)，7.39(t，1H)，6.69(m，2H)，4.94(s，1H)，4.83(s，1H)，3.87(m，2H)，3.23(m，2H)，3.06(m，2H)，2.31(m，4H)，1.47(m，4H)，1.36(m，2H)； LCMS保留時(shí)間＝2.55分鐘，[M+H]+＝486.2。
實(shí)施例13N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，8.20(m，1H)，7.74(m，1H)，7.46(d，J＝7.83Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.30(m，2H)，7.21(d，J＝9.2Hz，1H)，7.16(t，1H)，6.72(m，2H)，5.24(s，2H)，4.96(s，1H)，4.86(s，1H)，3.88(m，2H)，3.28(m，8H)，0.97(m，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.89分鐘，[M+H]+＝580.2。
實(shí)施例14N-{3-氯-4-[(3-氟苯甲基)氧基]苯基}-7-[(2E)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ 8.40(s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(m，1H)，7.54(d，J＝8.61Hz，IH)，7.49(m，1H)，7.34(m，2H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.20(t，1H)，6.73(m，2H)，5.27(s，2H)，4.97(s，1H)，4.87(s，1H)，3.94(m，2H)，3.38(s，3H)，3.26(m，2H)，3.14(m，2H)，2.37(m，8H)； LCMS保留時(shí)間＝3.00分鐘，[M+H]+＝607.3。
實(shí)施例15N-(3-乙炔基苯基)-7-[(2E)-4-嗎啉-4-基丁-2-烯酰基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.50(s，1H)，7.87(m，1H)，7.69(m，1H)，7.36(t，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝38.9Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.55(m，1H)，4.89(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，4H)，3.21(s，1H)，3.18(m，4H)，2.47(m，4H)； LCMS保留時(shí)間＝2.29分鐘，[M+H]+＝460.2。
實(shí)施例167-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD2Cl2-d2)δ 8.49(s，1H)，7.87(m，1H)，7.69(m，1H)，7.36(t，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝38.9Hz，1H)，6.90(m，1H)，6.56(m，1H)，4.89(m，2H)，4.00(m，2H)，3.23(m，4H)，3.21(s，1H)，2.55(m，4H)，1.05(m，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.32分鐘，[M+H]+＝446.1。
實(shí)施例177-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-N-(3-乙炔基苯 基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺 1H-NMR(CD3OD-d3)δ 8.37(s，1H)，7.81(m，1H)，7.62(m，1H)，7.32(t，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.70(m，2H)，4.02(t，2H)，3.52(s，1H)，3.27(m，2H)，3.20(m，4H)，2.29(s，6H)； LCMS保留時(shí)間＝2.27分鐘，[M+H]+＝418.1。
表1





































































B.生理活性 本發(fā)明化合物的用途，例如，可以通過其在下述體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)中的體外活性來說明。本技術(shù)領(lǐng)域已明確建立了體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)中的活性與臨床背景下的抗腫瘤活性之間的聯(lián)系。例如，使用體外腫瘤增殖試驗(yàn)論證了紫杉醇(Silvestrini等，Stem Cells(干細(xì)胞)1993，11(6)，528-35)、多烯紫杉醇(Bissery等，Anti Cancer Drugs(抗癌藥物)1995，6(3)，339)，和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(Edelman等，CancerChemother.Pharmacol.(癌癥化療藥理)1996，37(5)，385-93)的治療用途。
本文所述的許多化合物和組合物在下列任一指定細(xì)胞系中具有抗增殖活性，IC50≤50μM，因此可用于預(yù)防或治療與增殖過度相關(guān)的病癥。以下試驗(yàn)是用來確定與治療本文指定病癥相關(guān)的化合物活性的方法之一。
用于檢測本發(fā)明化合物的腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn)，包括由

開發(fā)的稱作Cell

Luminescent Cell Viability Assay(細(xì)胞發(fā)光滴

發(fā)光細(xì)胞活力試驗(yàn))的讀出(readout)(Cunningham，BA“AGrowing IssueCell Proliferation Assays，Modern kits ease quantificationof cell growth(生長問題細(xì)胞增殖試驗(yàn)，現(xiàn)代試劑盒易于定量細(xì)胞生長)”The Scientist(科學(xué)家)2001，15(13)，26，和Crouch，SP等，“The useof ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation andcytotoxicity(ATP生物發(fā)光體測量細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性的用途)”Journal of Immunological Methods(免疫學(xué)方法雜質(zhì))1993，160，81-88)，用其測量細(xì)胞增殖的抑制。發(fā)光信號(hào)的產(chǎn)生對(duì)應(yīng)于ATP存在的量，其與代謝活性(增殖)細(xì)胞的數(shù)量成正比。
在A431和BT474細(xì)胞系中的體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn) 以2.5×103細(xì)胞/孔的密度，將A431細(xì)胞[人表皮樣癌，ATCC #HTB-20，過度表達(dá)HER1(EGFR，ErbB1)]和N87[人胃癌，ATCC #CRL-1555，過度表達(dá)HER2(ErbB2)和HER1(EGFR，ErbB1)]放在96孔黑-透明底(black-clear bottom)的組織培養(yǎng)板中，置于含10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中，在37℃下培養(yǎng)。24小時(shí)之后，加入供試化合物，使終濃度為100μm高至64pM低，取決于供試化合物在最終DMSO濃度為0.1％的系列稀釋液中的活性。在加入供試化合物之后，細(xì)胞在全生長培養(yǎng)基中37℃下培養(yǎng)72小時(shí)。藥品暴露72小時(shí)之后，使培養(yǎng)板平衡至室溫大約30分鐘。然后，使用Promega Cell Titer Glo

試驗(yàn)試劑盒，將包含100微升熒光素酶及其底物熒光素混合物的溶解緩沖液加至每個(gè)孔中。使培養(yǎng)板在定軌振蕩器上混合2分鐘，以確保細(xì)胞溶解，并在室溫下培養(yǎng)10分鐘以穩(wěn)定發(fā)光信號(hào)。使用發(fā)光記錄(Luminescence protocol)在VICTOR 2上讀取樣品信號(hào)，并用Analyze5軟件進(jìn)行分析，得出IC50數(shù)值。本試驗(yàn)中的本發(fā)明代表性化合物表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制。
A431細(xì)胞系中的活性實(shí)施例1-7，9-22，26，59，92，105-108，110，114，115，118，123，124，126，150，157-158，160，194-199，205和206的IC50低于200nM；實(shí)施例8，24，25，36，40，41，46，47，49，51，54，56，60-69，85，87，93-95，97-104，109，111-113，116，117，119-122，125和125-129，132-135，138-143，147，149，159，161-165，170，172，176，180，182-192，200-204，以及207-209的IC50為200至1000nM；實(shí)施例23，27-39，42-45，48，50，52，53，57，58，70，72-84，86，88，89，90，91，96，136，137，144-146，148，151-155，166-169，171，173-175，177-179，181和193的IC50為1μM至10μM。
N87細(xì)胞系中的活性實(shí)施例1-22，24-28，32，33，36，37，39-51，53-70，72-129，131-144，146-150，152-165和167-210的IC50低于200nM；實(shí)施例23，29，30，31，35，38，52，145，151和166的IC50為200至5000nM。
在H1975細(xì)胞中的體外腫瘤細(xì)胞增殖試驗(yàn) 以3×103細(xì)胞/孔的密度，將H1975細(xì)胞[人類非小細(xì)胞肺癌，ATCC # CRL-5908，表達(dá)變異的HER1[(EGFR，ErbB1)(L858R，T790M]放在96孔黑-透明底的組織培養(yǎng)板中，置于含10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中，在37℃下培養(yǎng)。24小時(shí)之后，加入供試化合物，使終濃度為10μM高至64pM低，取決于供試化合物在最終DMSO濃度為0.1％的系列稀釋液中的活性。加入供試化合物之后，細(xì)胞在全生長培養(yǎng)基中37℃下培養(yǎng)72小時(shí)。藥品暴露72小時(shí)之后，使培養(yǎng)板平衡至室溫約30分鐘。然后，使用Promega Cell Titer Glo

試驗(yàn)試劑盒，將包含100微升熒光素酶及其底物熒光素混合物的溶解緩沖液加至每個(gè)孔中。使培養(yǎng)板在定軌振蕩器上混合2分鐘，以確保細(xì)胞溶解，并在室溫下培養(yǎng)10分鐘以穩(wěn)定發(fā)光信號(hào)。使用發(fā)光記錄在VICTOR 2上讀取樣品信號(hào)，并用Analyze5軟件進(jìn)行分析，得出IC50數(shù)值。本試驗(yàn)中的本發(fā)明代表性化合物表現(xiàn)出對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制。
在H 1975細(xì)胞系中的活性實(shí)施例21，24，26，28，36，59，65，70，92，93，98，107，110，1114，115，117，118，122-124，126，129，135，150，160，165，183，187，194，195，199，205和206的IC50低于200nM；實(shí)施例1，3，4，7，12，16，17，20，22，25，27，40，45-47，49，50，54-57，60-64，66-69，72，75，77，79，81-83，85-91，94-97，99-101，104-106，108，109，111-113，116，119，121，125，127，128，132-134，139-143，149，157-159，161，163，164，172，176，186，188-190，192，196-198，200-202，204，207，208和209的IC50為200至1000nM；實(shí)施例2，5，6，8，9，10，11，13-15，19，23，29，30-35，37-39，41-44，48，51-53，58，73，74，76，78，80，84，102，103，136-136，144-148，151-156，162，166-171，173-175，177-182，184，185，191，193和203的IC50為1μM至10μM。
本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物的公開內(nèi)容都通過整體引用而并入本文。
盡管參考具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了公開，但是明顯的是，本發(fā)明的其它實(shí)施方式和變化，可由本領(lǐng)域的其它技術(shù)人員設(shè)計(jì)而出，并不脫離本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求書旨在包括所有的這些實(shí)施方式和等價(jià)的變化。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
m為0，1，或2；
n為0，1，2，或3；
q為0或1；
R1表示H、(C1-C4)烷基或鹵素；
R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基；
R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或
R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式
或
表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；
R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基；
R5表示H或鹵素；
當(dāng)n為0時(shí)，R7為H；
當(dāng)n為1、2，或3時(shí)，R7表示
H；
羥基；
-NR12R13，其中
R12表示H或(C1-C6)烷基，其任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；且
R13表示H、(C1-C6)烷基，或(C3-C6)環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；
其中R14為羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基；
其任選具有1或2個(gè)羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中r為0、1，或2；
其任選具有1或2個(gè)(C1-C4)烷基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中
X表示O、S(O)s，或NR15，其中s為0、1，或2；且
R15表示(C1-C4)烷基；
或者
當(dāng)n＝2時(shí)，R7和R9可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子和介于其間的碳原子一起，形成結(jié)構(gòu)
的環(huán)，其中R16表示(C1-C4)烷基；
R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基；
R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H；
或者
R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為0。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n為1。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中q為0。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為氫或氟；
R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基，和(C2-C4)炔基；
R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；
R4選自H、-CN和鹵素；
R5為氫；
R7為-NR12R13其中
R12表示H或(C1-C6)烷基；且
R13表示H或(C1-C6)烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R1為氫；
R2選自H、鹵素，和乙炔基；
R3選自H、鹵素、-CN、甲基，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；
R4選自H、鹵素，和(C1-C4)烷基；
R5為氫；且
R7為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為乙炔基；
R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1；且
R4為氫。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中
R2為鹵素；且
R3選自H、鹵素，和*-O(CH2)pAr，其中Ar為苯基、吡啶基，或吡嗪基，且其中Ar可任選被0、1或2個(gè)鹵素取代，且其中p為0或1。
9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為鹵素。
10.選自以下的化合物
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
7-[(2E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯?；鵠-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-N-(3-乙炔基苯基)-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{(2E)-4-[乙基(異丙基)氨基]丁-2-烯?；鶀-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
N-(3，4-二氯苯基)-7-[(2E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；鵠-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；和
N-(3，4-二氯苯基)-7-{(2E)-4-[異丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基}-5，6，7，8-四氫吡啶并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺；
11.制備權(quán)利要求1中所述化合物的方法，其包括在權(quán)利要求1所述化合物的制備條件下，
(i)式(7)化合物
其中R1至R5、R8、m和q具有權(quán)利要求1中所述的意義，
與式(10)化合物反應(yīng)
其中R7、R9和R10和n具有權(quán)利要求1中所述的意義，且X為羥基、氯或溴，或者
(ii)式(9)化合物
其中R1至R5、R8至R10、m、n和q具有權(quán)利要求1中所述的意義，且LG為離去基團(tuán)，與式R7-H的化合物反應(yīng)，其中R7具有權(quán)利要求1中所述的意義；或者
(iii)式(14)化合物
其中R7至R10、m和n具有權(quán)利要求1中所述的意義，且LG為離去基團(tuán)，
與式(15)化合物進(jìn)行反應(yīng)
其中R1至R5、n和q具有權(quán)利要求1中所述的意義，且LG為離去基團(tuán)。
12.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求12的藥用組合物，其形式適于靜脈內(nèi)給藥。
14.制備藥用組合物的方法，該方法包括將至少一種權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體組合，并將所得組合物制成適當(dāng)給藥形式。
15.權(quán)利要求1所述化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防細(xì)胞增殖病癥的藥用組合物。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述細(xì)胞增殖病癥是癌癥。
17.式(7)化合物
其中
m為0，1，或2；
q為0或1；
R1表示H、(C1-C4)烷基、或鹵素；
R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基；
R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或者
R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式
或
表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；
R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基；
R5表示H或鹵素；且
R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基。
18.式(9)化合物
其中
m為0，1，或2；
n為0，1，2，或3；
q為0或1；
R1表示H、(C1-C4)烷基、或鹵素；
R2選自H、-CN、鹵素、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基；
R3選自H、鹵素、-CN、(C1-C4)烷基、乙炔基、炔丙基，和*-O(CH2)pAr，其中p為0，1，或2，Ar表示苯基、吡啶基、噻唑基、苯硫基，或吡嗪基，且其中Ar任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；或者
R2和R3可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子一起，形成稠合的五元或六元的飽和或不飽和的碳環(huán)，或者形成稠合的雜環(huán)，其中結(jié)合的R2和R3基團(tuán)用式
或
表示，其中Ar’和Ar”各自表示苯基、吡啶基、噻唑基、噻吩基，或吡嗪基，且其中Ar’和Ar”各自任選具有1或2個(gè)選自(C1-C4)烷基和鹵素的取代基；
R4選自H、-CN、(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、鹵素、(C2-C4)烯基，和(C2-C4)炔基；
R5表示H或鹵素；
R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基；
R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H；
或者
R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵；且
LG為離去基團(tuán)。
19.式(14)化合物
其中
m為0，1，或2；
n為0，1，2，或3；q為0或1；
當(dāng)n為0時(shí)，R7為H；
當(dāng)n為1、2，或3時(shí)，R7表示
H；
羥基；
-NR12R13，其中
R12表示H或(C1-C6)烷基，其任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；且
R13表示H、(C1-C6)烷基，或(C3-C6)環(huán)烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選具有1或2個(gè)羥基或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基基團(tuán)；
其中R14為羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基；
其任選具有1或2個(gè)羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基，或者單-或二-((C1-C4)烷基)氨基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中r為0、1，或2；
其任選具有1或2個(gè)(C1-C4)烷基取代基，而每個(gè)烷基取代基任選具有羥基取代基，且其中
X表示O、S(O)s，或NR15，其中s為0、1，或2；且
R15表示(C1-C4)烷基；
或者
當(dāng)n＝2時(shí)，R7和R9可以結(jié)合，并且與它們連著的碳原子和介于其間的碳原子一起，形成結(jié)構(gòu)
的環(huán)，其中R16表示(C1-C4)烷基；
R8表示鹵素、羥基，或(C1-C4)烷基；
R9表示H或-CH2-Y，其中Y為單-或二-((C1-C4)烷基)氨基，或
R10表示H；
或者
R9和R10可以連在一起形成鍵，形成炔鍵；
且
LG為離去基團(tuán)。
20.治療需要這種治療的患者細(xì)胞增殖病癥的方法，其包括給予患者有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述細(xì)胞增殖病癥是癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中的變量如說明書中所述，涉及包含這些化合物的藥用組合物，涉及制備所述化合物和藥用組合物的方法，還涉及使用所述化合物和藥用組合物治療或預(yù)防病癥，特別是癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07D495/14GK101448840SQ200780017802
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2007年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月20日
發(fā)明者張承智, K·西德林, M·洛貝爾, G·拉多庫爾, 倩 趙, 崢 劉, K·M·艾爾古, C·P·達(dá)恩, J·紐科姆 申請(qǐng)人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司