專利名稱：吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種凈化血液及血液制品的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，及該吩噻 嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法及其用途。
技術(shù)背景輸血是治病救人的有效治療手段，但輸血也伴隨著艾滋病、乙型肝炎以及丙型肝炎等病毒性疾病傳播的危險。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界被艾滋病毒(HIV)感染的人 數(shù)大于三千萬，被乙肝病毒(HBV)感染的人數(shù)大約3. 7億，被丙肝病毒(HCV) 感染的人數(shù)大約1. 8億，而被HIV感染總數(shù)的5-10%源于不安全的輸血！血液中的病毒主要存在于白細胞中，還有一部分游離于血漿之中。由于在一般 的輸血過程中白細胞沒有實際的功效，且易引起發(fā)熱反應(yīng)和攜帶病毒的高風險，所 以近年來醫(yī)學家建議從輸血用血液中除掉白細胞。白細胞的分離及過濾技術(shù)目前已 經(jīng)非常成熟，通常經(jīng)過簡單的離心和過濾就可除去血液中99.99%的白細胞。但該 去白過程會部分破壞血液中的正常成分。血漿占全血的55%，血漿的輸注在各種血 液成分的輸注中占有很大的比例。殺滅和去除血漿中的病毒是提高血漿輸注安全性 亟待解決的問題。目前，血液及血液制品中所含病毒的處理主要有滅活和去除兩種形式。滅活方 法中，巴斯德消毒法對一些耐熱病毒的滅活效果不佳。有機溶劑結(jié)合表面活性劑 (S/D)法，對非脂包膜病毒無效，且工藝復雜，成本高。干熱滅活法，雖安全有 效，但僅適用于凍干制劑的病毒滅活。光化學滅活法，是目前被視為頗有前景的血 液凈化的熱點研究方向，不僅可以滅活血漿中游離的病毒，而且可以滅活細胞內(nèi)整 合的病毒，故可用于全血、血漿及血細胞等各種血液成分及血液制品的消毒。已使 用的化學光敏劑主要有血卟啉衍生物、補骨脂素衍生物及吩噻嗪類染料亞甲藍等。 亞甲藍光化學法滅活法具有效率高、成本低、起效快、操作簡單的優(yōu)點，滅活 后的血漿副作用小，血漿蛋白的免疫原性無變異，主要用于血漿中HIV、 HBV及 HCV的滅活；且亞甲藍是FDA批準的臨床用藥，毒副作用較小。對亞甲藍光化學 法作用機理的研究表明，亞甲藍既可與病毒脂包膜上的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合，又可與 核酸，尤其是富含GC堿基區(qū)域結(jié)合，經(jīng)一定波長的光照后，光敏劑形成單態(tài)氧和 氫氧自由基，破壞了病毒脂包膜，使得鳥嘌呤發(fā)生氧化，核酸發(fā)生斷裂，從而可阻 止病毒的復制。該方法目前主要用于新鮮冰凍血衆(zhòng)中病毒的凈化，而其它的一些對核酸具有更高親和力并可殺滅細胞內(nèi)病毒的亞甲藍衍生物已用于全血及紅細胞懸 液中病毒的滅活研究。1993年起在歐洲一些國家的紅十字會輸血中心開始使用該 方法滅活新鮮冷凍血漿中的病毒，至今未發(fā)現(xiàn)明顯的負面反應(yīng)。我國近年來也將采 用該法滅活的血漿用于臨床治療，取得了良好的效果。但該法主要的缺點是亞甲 藍殘留在血液中，導致血液顏色變化，會使受血者產(chǎn)生心理抗拒。尤其是殘留的亞 甲藍在人體內(nèi)會積累，存在潛在的致突變的危險。雖然可以用吸附劑法去除亞甲藍， 但去除率通常只能達到85%左右，且該過程會影響血液制品中的正常成分。上述滅 活病毒的方法，均無法將滅活后的病毒從血液或血液制品中去除。臨床使用表明， 沒有一種病毒滅活方法能保證血液制品絕對無傳播病毒的危險。比較成熟的病毒去除方法中色譜法耗時太長，且去除病毒不徹底。膜法易損 傷細胞成分。免疫吸附柱法尚處于研發(fā)之中，可用于血液制品中病毒的徹底去除， 但耗時較長且特異性太強，故實際應(yīng)用的范圍很窄。申請?zhí)枮?00410026221.2的中國專利，公開了一種將抗體固定于磁性微粒表 面，禾擁抗原抗體間的特異性結(jié)合及磁性微粒的磁性分離性能去除血液中病毒的方 法。但由于抗體的穩(wěn)定性較差，產(chǎn)品不易保存，故實際應(yīng)用受到很大限制。綜上所述，現(xiàn)存的血液凈化方法，有的只能殺滅病毒而無法去除被殺滅的病毒， 致使異源蛋白/核酸雖無活性但依然存在于血液或血液制品中，而這種存在本身就 有潛在的危險；有的雖能去除病毒，但無法確保病毒被完全去除。磁性微粒是由有機或無機基質(zhì)與磁性金屬、金屬氧化物等磁性超細粉末復合形 成的納米或微米級膠態(tài)顆粒。該材料的超順磁性使其在膠體溶液中具有穩(wěn)定性，其 磁響應(yīng)性可保證在外加磁場中顆粒與懸浮介質(zhì)的分離，在撤去外磁場時微粒本身會 重新懸浮分散而不聚集，即不具有磁記憶性。更有意義的是，通過高分子或有機試 劑與磁性顆粒的復合，可在顆粒表面引入氨基、羧基、巰基、羥基等功能基團，通 過共價作用將酶、抗體、細胞、核酸及寡核苷酸等生物分子固定在表面，可應(yīng)用于 細胞分選、酶的固定化、免疫檢測、藥物載體及核酸的純化與分離、腫瘤的耙向治 療研究等生物、醫(yī)學領(lǐng)域。目前，國內(nèi)在該領(lǐng)域大多處于研究階段。中科院成都有機所較早利用單體聚合 法進行了磁性聚苯乙烯微粒的合成，并用于固定化中性蛋白酶的研究。南開大學高 分子化學所研究了磁性葡聚糖毫微粒的合成，并探討了固定化酶的條件。天津大學 生物工程研究中心、第四軍醫(yī)大學等單位在磁性載藥顆粒的靶向治療方面開展了研 究。本申請發(fā)明人日前做出的一種核/殼型超順磁性復合微粒及其制備方法與應(yīng)用 (專利申請?zhí)朇N03124061 . 5)、 一種組裝型磁性復合微粒及其制備方法與應(yīng)用其中，R,、 R9分別表示H、低級烷基或低級芳烷基；R2表示H或低級垸基，R3、R4分別表示低級烷基；X表示含1 5個碳原子的烷烴、含雜原子取代基的1 5 個碳原子的烷烴、羰基、羧基或酰胺基；n表示2 5之間的整數(shù)；P表示微米級的 Fe304磁性微粒；所述的低級烷基為含1 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的低 級芳垸基為連接有芳基的低級烷基。上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)式U )如下<formula>formula see original document page 6</formula>上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)式(II)如下:<formula>formula see original document page 6</formula>(專利申請?zhí)朇N03153486 . 4)、磁性熒光微球及其制備方法和米用該磁性熒光 微球進行生物分子檢測的方法(專利申請?zhí)朇N02139365 . 6)、磁性微球介導的 微流體分析系統(tǒng)及其檢測方法(專利申請?zhí)朇N03134319 . 8)等研究，均與磁性 微粒的制備與應(yīng)用相關(guān)?！吨袊帋煛?陶利軍，孫永海，張宏，劉建行9: 24-26， 2006)最近有文章報道了一種將亞甲藍包加在磁性明膠微粒中以制備磁性藥物緩釋 劑的方法，僅僅對產(chǎn)品的性能進行了評價。對吩噻嗪類染料，如天青B修飾的磁性 微粒用于滅活及去除血液及血液制品中病毒的方法及裝置則未報道。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒及其制備方法和用 途，其解決了背景技術(shù)中無法將殺滅病毒的物質(zhì)以及滅活后的病毒從血液或血液制 品中完全去除的技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下一種吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 6</formula>上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)中的R,、 R2、 R3、 R9以分別采 用C,-C3低級烷基或低級芳垸基為宜。上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)中的R4以采用甲基，n以采用 4， R,、 R2、 R3、 R9以分別采用CH3或苯基為佳。一種制備上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的方法，其包括以下實現(xiàn)步驟(1) 將磁性微粒懸浮于極性溶劑中，攪拌下加入吩噻 染料及輔助試劑，反 應(yīng)溫度為室溫或回流溫度，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫；反應(yīng)時間為6 12小時；其中磁性微粒吩噻P員染料輔助試劑二l :4:6;(2) 將反應(yīng)混合物進行磁性分離，固形物用95%乙醇洗漆(20ml X 3)，再 用去離子水洗至洗出液無紫外吸收，得吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，保存于純水 或生理鹽水中。上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法，用于制備化學結(jié)構(gòu)式(I )表示 的物質(zhì)時，所述的磁性微?？刹捎敏然奈⒚准塅e304磁性微粒；所述的極性溶 劑可采用水、二氯甲垸、乙腈或四氫呋喃，優(yōu)選為水、二氯甲垸；所述的輔助試劑 可采用縮水劑，所述的縮水劑可采用l， 3-二環(huán)己基碳酰二亞胺(DCC)或l-乙基 -3- (3-二甲氨基丙基)碳酰二亞胺(EDC);反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為8 10 小時。上述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法，用于制備化學結(jié)構(gòu)式(I)表示 的物質(zhì)，所述的極性溶劑取二氯甲烷時，縮水劑優(yōu)選1， 3-二環(huán)己基碳酰二亞胺 (DCC);所述的極性溶劑取水時，縮水劑優(yōu)選1-乙基-3- (3-二甲氨基丙基)碳酰 二亞胺(EDC)。上述吩變錢染糊針布的磁性微粒的制備方法，用于制^4t學結(jié)構(gòu)式(II)標的物 質(zhì)時，所述的磁性微?？刹捎铆h(huán)氧乙烷化的微米級Fe304磁性微粒，戶，的極性、MIJ可 采用醚、乙腈或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呋喃；所述的輔助試劑可采用催化劑，所述的催化 劑可采用過渡金屬的三氟甲基磺酸鹽；反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為4 8小時。上述吩, 染料修飾的磁性微粒的制備方法，用于制備化學結(jié)構(gòu)式(II)表示的物 質(zhì)，所述的過渡金屬的三氟甲基磺酸鹽可采用四苯基三氟甲基磺酸銻、三氟甲基磺 酸亞錫或三氟甲基磺酸錫，優(yōu)選三氟甲基磺酸亞錫。其中，R,、 R9分別表示H、低級烷基或低級芳垸基；R2表示H或低級垸基，R3、 R4分別表示低級烷基；X表示含1 5個碳原子的垸烴、含雜原子取代基的1 5 個碳原子的烷烴、羰基、羧基或酰胺基；n表示2 5之間的整數(shù)；P表示微米級的 Fe304磁性微粒；低級烷基為含1 6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，低級芳烷基為連 接有芳基的低級烷基。本發(fā)明吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)式(I )如下<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)式(II)如下<formula>formula see original document page 8</formula>一種吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒用作殺滅并去除血液或血液制品中的病毒。 上述吩噻嗉類染料修飾的磁性微粒用作殺滅并去除血液或血液制品中的病毒，所 述的血液包括全血或成分血，所述的成分血包括濃縮紅細胞、洗滌紅細胞、代漿血、 少白細胞的紅細胞、冰凍紅細胞、濃縮血小板、新鮮冰凍血漿、冰凍血漿或冷沉淀 等；所述的血液制品包括白蛋白、丙種球蛋白、特異性免疫球蛋白、濃縮VIII因子、 凝血酶原復合物、干擾素或轉(zhuǎn)移因子等；所述的血液或血液制品中的病毒包括含有 包膜的RNA病毒，或含有包膜的DNA病毒。 本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明產(chǎn)品特異性強，無毒副作用，安全可靠。既能殺滅血液及血液制品中的 病毒，又能做到病毒滅活后無染料殘留，還能將滅活后的病毒從血液或血液制品中 完全去除。產(chǎn)品生產(chǎn)制造簡單，成本低，使用簡便。.具體實施方式
本發(fā)明吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 8</formula>OH-(CH2)n—CH—CH2—NR,、 R2、 R3、 R9可分別采用C,_C3低級烷基或低級芳烷基，具體可采用R,、 R2、 R3、 R9分別是CH3或苯基；R4具體可采用甲基，n具體可采用4。 本發(fā)明吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法，其實現(xiàn)步驟如下(1) 將磁性微粒懸浮于極性溶劑中，攪拌下加入吩噻B員染料及輔助試劑；反 應(yīng)溫度為室溫或回流溫度，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為室溫；反應(yīng)時間為6 12小時。其中磁性微粒吩噻嗪類染料輔助試劑=1 :4:6。(2) 將反應(yīng)混合物進行磁性分離，固形物用95%乙醇洗滌(20ml X 3)，再 用去離子水洗至洗出液無紫外吸收，得吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，保存于純水 或生理鹽水中。結(jié)構(gòu)式(I)所示吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒制備方法中，磁性微粒可采用羧 基化的微米級Fe304磁性微粒，極性溶劑可采用水、二氯甲垸、乙腈或四氫呋喃。 優(yōu)選為水、二氯甲烷。輔助試劑可采用縮水劑，極性溶劑取二氯甲烷時，縮水劑優(yōu) 選l， 3-二環(huán)己基碳酰二亞胺(DCC);極性溶劑取水時，縮水劑優(yōu)選1-乙基-3- (3-二甲氨基丙基)碳酰二亞胺(EDC)。反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為8 10小時。結(jié)構(gòu)式(II)所示吩噻麟染料斷布的磁性微粒制備方法中，磁性微粒可采用環(huán)氧乙 烷化的驚妹級Fe304磁性微粒，極性溶劑是醚、乙腈或四氫呋喃，j腿四氫呋喃。輔助 試劑可采用催化劑，催化劑可采用逾度金屬的三氟甲基磺酸鹽。過渡金屬的三氟甲基磺 M^具體可采用四苯基三氟甲基磺酸銻、三氟甲基磺酸亞錫^H氟甲基磺酸錫， H 氟甲基磺酸亞錫。反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為4 8小時。本發(fā)明的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒主要用作殺滅并去除血液或血液制品中 的病毒。血液主要是指全血或成分血，如濃縮紅細胞、洗滌紅細胞、代漿血、少白 細胞的紅細胞、冰凍紅細胞、濃縮血小板、新鮮冰凍血漿、冰凍血漿、冷沉淀等。 血液制品主要是指白蛋白、丙種球蛋白、特異性免疫球蛋白、濃縮vni因子、凝血 酶原復合物、干擾素、轉(zhuǎn)移因子等。血液或血液制品中的病毒主要是指含有包膜的 RNA病毒，如丙肝病毒(HCV)以及反轉(zhuǎn)錄病毒艾滋病病毒(HIV)等；或含有 包膜的DNA病毒，如乙肝病毒(HBV)等。結(jié)構(gòu)式(I)所示吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒制備方法實施例，步驟如下 (1)將羧基化的微米級Fe304磁性微粒(羧基含量0.24mmol/g， lg)懸浮于15ml二氯甲烷中。(2) 攪拌下加入吩噻嗪類染料天青B (293mg， 0.96mmo1)及l(fā)， 3-二環(huán)己基 碳酰二亞胺 (297mg， 1.44mmo1)，室溫下反應(yīng)8-10小時。(3) 將反應(yīng)混合物傾倒入放在磁鐵上的50ml小燒杯中，用少量二氯甲烷洗滌 反應(yīng)瓶兩次(5mlx2)，洗出液并入同一小燒杯中。待磁性微粒完全沉降后，傾潷 除去溶劑；固形物用95%乙醇洗滌(20mlx3)，再用去離子水洗至洗出液無紫外吸 收；所得產(chǎn)品保存于純水或生理鹽水中。產(chǎn)品鑒定結(jié)果IR(KBr,cm"): 1635 (酰胺)，1465 (芳環(huán))。 用氧瓶燃燒法測定、按每克干磁性微粒計算，含硫量0.47%。結(jié)構(gòu)式(II)所示吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒制備方法實施例，步驟如下(1) 將含環(huán)氧乙烷基團的微米級Fe304磁性微粒(環(huán)氧乙烷含量0.3mmol/g， lg)懸浮于15ml四氫呋喃中；(2) 攪拌下加入吩噻嗪類染料(天青B) (367mg， 1.2mmo1)及三氟甲基磺 酸亞錫 (417mg， 1.8mmo1)，室溫下反應(yīng)6小時；(3) 將反應(yīng)混合物傾倒入放在磁鐵上的50ml小燒杯中，用少量四氫呋喃洗滌 反應(yīng)瓶兩次(5mlx2)，洗出液并入同一小燒杯中，(4) 待磁性微粒完全沉降后，傾潷除去溶劑；固形物用95%乙醇洗滌(20ml x3)，再用去離子水洗至洗出液無紫外吸收；所得產(chǎn)品保存于純水或生理鹽水中。產(chǎn)品鑒定結(jié)果IR(KBr,cm"): 3410 (羥基)，1465 (芳環(huán))； 用氧瓶燃燒法測定、按每克干磁性微粒計算，含硫量0.42%。
權(quán)利要求
1. 一種吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)如下其中，R1、R9分別表示H、低級烷基或低級芳烷基；R2表示H或低級烷基，R3、R4分別表示低級烷基；X表示含1～5個碳原子的烷烴、含雜原子取代基的1～5個碳原子的烷烴、羰基、羧基或酰胺基；n表示2～5之間的整數(shù)；P表示微米級的Fe3O4磁性微粒；所述的低級烷基為含1～6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述的低級芳烷基為連接有芳基的低級烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 2</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)如下:<formula>formula see original document page 2</formula>
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)中， 所述的R,、 R2、 R3、 R9分別是C,-C3低級烷基或低級芳垸基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4戶脫的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，其化學結(jié)構(gòu)中，所述的 R4是甲基，n為4， R,、 R2、 R3、 &分別是013或苯基。
6. —種制備權(quán)利要求1戶湖吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的方法，其包括以下實現(xiàn)步驟(1)將磁性微粒懸浮于極性溶劑中，攪拌下加入吩噻嗪類染料及輔助試劑，反應(yīng)溫度為室溫或回流溫度，反應(yīng)時間為6 12小時；其中 磁性微粒吩噻《 染料輔助試劑=1 :4:6;(2)將反應(yīng)混合物進行磁性分離，固形物用95%乙醇洗滌，再用去離子水洗 至洗出液無紫外吸收，得吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，保存于純水或生理鹽水中。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法，其特征是-所述的磁性微粒是羧基化的微米級Fe304磁性微粒，所述的極性溶劑是水、二氯甲 垸、乙腈或四氫呋喃；所述的輔助試劑是縮水劑，所述的縮水劑是1， 3-二環(huán)己基碳酰二亞胺或1-乙基-3- (3-二甲氨基丙基)碳酰二亞胺；反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為8 10小時。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法，其特征是 所述的極性溶劑取二氯甲烷時，縮水劑取1， 3-二環(huán)己基碳酰二亞胺；所述的極性溶劑取水時，縮水劑取1-乙基-3- (3-二甲氨基丙基)碳酰二亞胺。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6戶脫吩噻P錢染料斷制勺磁性微粒的制備方法，其特征是戶腿的磁性微粒是環(huán)氧乙烷化的慎 級Fe304磁性微粒，所述的極性溶劑是醚、乙腈或四氫 呋喃；戶誠的輔助試劑是催化劑，戶腿的催化劑^^度金屬的三氟甲基磺Ma;反應(yīng)溫 度為室溫，反應(yīng)時間為4 8小時。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒的制備方法，其特征是 所述的過渡金屬的三氟甲基磺酸鹽是四苯基三氟甲基磺酸銻、三氟甲基磺酸亞錫或 三氟甲基磺酸錫。
11. 一種權(quán)利要求1所述的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒，用作殺滅并去除血液 或血液制品中的病毒。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒用作殺滅并去除血液或 血液制品中的病毒，其特征是所述的血液包括全血或成分血，所述的成分血包括 濃縮紅細胞、洗滌紅細胞、代漿血、少白細胞的紅細胞、冰凍紅細胞、濃縮血小板、 新鮮冰凍血漿、冰凍血漿或冷沉淀；所述的血液制品包括白蛋白、丙種球蛋白、特 異性免疫球蛋白、濃縮VIII因子、凝血酶原復合物、干擾素或轉(zhuǎn)移因子；所述的血液或血液制品中的病毒包括含有包膜的RNA病毒，或含有包膜的DNA病毒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒及其制備方法和用途，其將磁性微粒懸浮于極性溶劑中，加入吩噻嗪類染料及輔助試劑，室溫下反應(yīng)6～12小時后，進行磁性分離，固形物用95％乙醇洗滌，得吩噻嗪類染料修飾的磁性微粒。本發(fā)明既能殺滅血液及血液制品中的病毒，又能做到病毒滅活后無染料殘留，還能將滅活后的病毒從血液或血液制品中完全去除。本發(fā)明產(chǎn)品特異性強，無毒副作用，安全可靠。產(chǎn)品生產(chǎn)制造簡單，成本低，使用簡便。
文檔編號C07D279/00GK101273995SQ20071001764
公開日2008年10月1日 申請日期2007年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月30日
發(fā)明者張騰霄, 超 陳, 高文運 申請人:陜西北美基因股份有限公司