專利名稱：：用于治療輕度認(rèn)知缺損的吩噻嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明大體上涉及用于治療輕度認(rèn)知缺損(MildCognitiveImpairment，MCI)的方法和物質(zhì)。
背景技術(shù)：
：輕度認(rèn)知缺損(MCI)是被稱為“非癡呆性認(rèn)知缺損(CognitiveImpairmentNon-Dementia)”或CIND的較廣泛臨床實(shí)體中的亞組。存在多種引起CIND的潛在因素，包括抑郁、酒精/藥物使用、精神病、譫妄、精神發(fā)育遲緩、血管原因(vascularcauses)、帕金森病、癲癇、多發(fā)性硬化、社會(huì)因素和感覺缺損。MCI主體不是患有癡呆的，但面臨發(fā)展成癡呆如阿爾茨海默病(Alzheimer’sDisease，AD)的風(fēng)險(xiǎn)(Larieu，S.etal.(2002)Incidenceandoutcomeofmildcognitiveimpairmentinapopulation-basedprospectivecohort.Neurology，591594-1599和Bennett，D.A.etal.(2002)Naturalhistoryofmildcognitiveimpairmentinolderpersons.Neurology，59198-205)。事實(shí)上已估計(jì)患有MCI的那些患者中的10％轉(zhuǎn)化為AD(BruscoliandLovestone(2004)，IsMCIreallyjustearlydementia？Asystematicreviewofconversionstudies.IntPsychogeriat.162，129-140)。MCI已被FDA認(rèn)定為有效的治療靶標(biāo)(FDA(2001)http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/slides/3724s1_6_grundman/)。這已引起多個(gè)MCI臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)(例如Thaletal.，(2005)，Arandomizeddouble-blindstudyofRofecoxibinpatientswithmildcognitiveimpairment，Neuropsychopharm，301204-1215)。
發(fā)明內(nèi)容可以看出的是，出于緩解MCI或MCI癥狀的目的提供可供選擇的MCI治療方式可對(duì)本領(lǐng)域作出貢獻(xiàn)。本發(fā)明人現(xiàn)已預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)二氨基吩噻嗪(diaminophenothiazine，DAPTZ)化合物可獨(dú)立于任何AD型潛在病理學(xué)的存在而用于緩解認(rèn)知缺損的癥狀。已在對(duì)年輕小鼠和年老小鼠進(jìn)行比較以及對(duì)正常小鼠和用東莨菪堿處置的小鼠進(jìn)行比較的模型中顯示出改善的空間參考記憶(spatialreferencememory)。這代表了相對(duì)于現(xiàn)有MCI治療的可選擇治療方式。二氨基吩噻嗪化合物的先前用途先前已顯示二氨基吩噻嗪化合物可抑制τ蛋白聚集并破壞PHF結(jié)構(gòu)以及逆轉(zhuǎn)PHF核芯的蛋白質(zhì)水解穩(wěn)定性(參見WO96/30766，F(xiàn)Hoffman-LaRoche)。披露這些化合物可用于治療和預(yù)防各種疾病包括阿爾茨海默病和盧易體病(LewyBodyDisease)。此外盡管WO02/055720(TheUniversityCourtoftheUniversityofAberdeen)所披露的內(nèi)容主要涉及τ蛋白病，但其討論了還原形式的二氨基吩噻嗪化合物在具體治療各種蛋白質(zhì)聚集疾病中的用途。WO2005/030676(TheUniversityCourtoftheUniversityofAberdeen)討論了放射性標(biāo)記的吩噻嗪化合物及其在診斷和治療例如τ蛋白病中的用途。相反地，本發(fā)明具體涉及對(duì)MCI進(jìn)行治療。幾項(xiàng)研究已提出若藥物(例如甲基硫堇鎓氯化物(MethylThioniniumChloride，MTC)(也稱為亞甲藍(lán)(MethyleneBlue)))對(duì)可通過促進(jìn)線粒體呼吸來介導(dǎo)的記憶具有作用，則這是令人期望的(例如Callawayetal.，2002、Callawayetal.，2004和Rihaetal.，2005)。然而上述文獻(xiàn)都未披露MTC在對(duì)癥治療MCI中的用途。Martinez等人(“Methylenebluealtersretentionofinhibitoryavoidanceresponses”.PhysiolPsychol1978，6387-390)研究了MTC在一次嘗試抑制性回避一步完成任務(wù)(one-trialinhibitoryavoidancestep-throughtask)中的作用。作者得出的結(jié)論是，亞甲藍(lán)在所述論文的概念框架中既具有遺忘作用(即引起遺忘癥)也具有記憶增強(qiáng)作用。他們聲稱當(dāng)劑量不同時(shí)觀察到不同的作用，訓(xùn)練前在高劑量的情況下觀察到遺忘作用，而訓(xùn)練后在低劑量的情況下觀察到學(xué)習(xí)增強(qiáng)作用。所述論文的關(guān)鍵結(jié)論是，對(duì)戊糖磷酸化途徑進(jìn)行操縱可用于調(diào)節(jié)記憶存儲(chǔ)過程。Callaway等人(“Methylenebluerestoresspatialmemoryretentionimpairedbyaninhibitorofcytochromeoxidaseinrats”.Neurosci.Lett.2002，33283-86)提出MB糾正了線粒體抑制劑(疊氮化鈉)所引起的行為缺損。然而對(duì)所述技術(shù)公開進(jìn)行的客觀考查表明不存在有關(guān)MB糾正疊氮化鈉所引起的學(xué)習(xí)缺陷的證據(jù)，并且還表明暗示在對(duì)學(xué)習(xí)沒有作用的情況下卻對(duì)記憶具有選擇性作用的數(shù)據(jù)解釋鑒于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷而是難以置信的。具體而言，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練期的嗅覺線索檢測(cè)至實(shí)驗(yàn)試探期的不同任務(wù)中沒有對(duì)任務(wù)的變化進(jìn)行對(duì)照。盡管如此，作者推斷“這項(xiàng)研究的結(jié)果暗示MB可能對(duì)與線粒體功能障礙相關(guān)的神經(jīng)變性疾病中的記憶保留困難的臨床結(jié)果具有積極的影響”。然而數(shù)據(jù)或作者都沒有暗示以下用途即MB可在沒有線粒體功能障礙的情況下用作認(rèn)知增強(qiáng)劑。Gonzalez-LimaF和BrucheyAK(“Extinctionmemoryimprovementbythemetabolicenhancermethyleneblue”.LearningandMemory，200411(5)633-640)研究了MTC的消退后給藥(post-extinctionadministration)以確定MTC是否可提高對(duì)衰退的條件性應(yīng)答的保留。作者推斷“對(duì)人類進(jìn)行的MB給藥連同消退行為治療就改善條件性恐懼或其它創(chuàng)傷性記憶的消退保留而言可能是有用的治療劑”。也就是說，作者主張MTC在某些具體情況下實(shí)現(xiàn)遺忘作用的靶向用途。Callaway等人(“MethyleneblueimprovesbrainoxidativemetabolismandmemoryretentioninratsPharmacol”.Biochem.Behav.2004，77175-181)使用與在Callaway等人(2002)中相同的行為范例。然而對(duì)所述論文技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行的客觀考查表明不存在有關(guān)MB在其它方面未受損的動(dòng)物中改善學(xué)習(xí)的證據(jù)。暗示在對(duì)學(xué)習(xí)沒有作用的情況下卻對(duì)記憶具有選擇性作用的數(shù)據(jù)解釋鑒于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的缺陷而是難以置信的。具體而言，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練期的嗅覺線索檢測(cè)至實(shí)驗(yàn)試探期的不同任務(wù)中沒有對(duì)任務(wù)的變化進(jìn)行對(duì)照。因此不存在有關(guān)MB在其它方面未受損的動(dòng)物中改善記憶的證據(jù)。作者還表明在單次給藥1mg/kg劑量后24小時(shí)但不是1小時(shí)或2小時(shí)得到的腦組織中細(xì)胞色素氧化酶c活性是提高的，以及體外引入到細(xì)胞色素c和腦組織的制品中的MB提高了細(xì)胞色素c氧化。然而如在實(shí)施例3中所討論的那樣，MB的腦水平在給藥后1-4小時(shí)是最大的，因此主張MB在24小時(shí)但不是1小時(shí)或2小時(shí)產(chǎn)生MB的特異性細(xì)胞色素氧化酶作用是難以置信的。作者從這些發(fā)現(xiàn)中推斷“MB在記憶保留中的作用機(jī)理可能與細(xì)胞色素c氧化的提高相關(guān)”。Riha等人(“MemoryfacilitationbymethyleneblueDose-dependenteffectonbehaviourandbrainoxygenconsumption”.Eur.J.Pharmacol.2005，511151-158)報(bào)道了用1-4mg/kgMB處置的大鼠與用鹽水處置的大鼠在運(yùn)動(dòng)或進(jìn)食行為方面沒有差異，但4mg/kg劑量改善了行為習(xí)慣和客體記憶認(rèn)知。然而對(duì)所述技術(shù)公開進(jìn)行的客觀考查沒能提供對(duì)以下觀點(diǎn)的支持存在與對(duì)運(yùn)動(dòng)的非特異性作用不同的對(duì)行為習(xí)慣的任何特異性作用。此外結(jié)果沒能表明MB相對(duì)于鹽水處置提高了對(duì)熟悉客體的檢測(cè)，其通過在熟悉客體附近的探查的減少來測(cè)量。因此不存在有關(guān)在其它方面未受損的大鼠中促進(jìn)記憶的證據(jù)。他們還報(bào)道了體外和體內(nèi)給藥后24小時(shí)但不是給藥后1小時(shí)或2小時(shí)低濃度的MB使腦氧氣消耗增加。由此他們得出的結(jié)論是“使腦氧氣消耗增加的亞甲藍(lán)劑量也促進(jìn)了記憶保留”。由此他們推斷如下“基于本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，有可能的是亞甲藍(lán)也可在腦氧化性代謝降低的人類(如患有阿爾茨海默病和血管性癡呆的個(gè)體)中用作記憶增強(qiáng)劑”。Wrubel等人(2007)(“Methylenebluefacilitatestheextinctionoffearinananimalmodelofsusceptibilityoflearnedhelplessness.”Neurobiol.Learn.Mem.2007，87209-217)研究了亞甲藍(lán)在先天無助的雌性大鼠中對(duì)條件性恐懼消退的作用。作者發(fā)現(xiàn)若在消退習(xí)得(acquisitionofextinction)期間給藥亞甲藍(lán)，則亞甲藍(lán)沒有提高對(duì)消退(extinction)的記憶保留。也就是說，MB對(duì)消退的學(xué)習(xí)沒有作用。然而作者又報(bào)道了MB可提高對(duì)先前創(chuàng)傷刺激的遺忘。他們推斷“亞甲藍(lán)作為暴露療法的輔助措施可促進(jìn)恐懼的消退”。也就是說，作者再次主張MTC在某些具體情況下實(shí)現(xiàn)遺忘作用的用途。Callaway等人(2002)、Riha等人(2005)和Callaway等人(2004)使用大致相同形式的詞語來明確表述下面的一般機(jī)理“盡管改善記憶的傳統(tǒng)藥理學(xué)處置措施集中于具體的突觸遞質(zhì)，但代謝增強(qiáng)劑如亞甲藍(lán)可通過以線粒體氧化性代謝為標(biāo)靶來改善整體腦能量產(chǎn)生和記憶保留而不產(chǎn)生與對(duì)具體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)進(jìn)行修飾相關(guān)的副作用”(Callawayetal.，2002)。因此他們建議使用亞甲藍(lán)的臨床條件是“與線粒體功能障礙相關(guān)的神經(jīng)變性疾病”[更具體的實(shí)例為利氏病(Leigh’sdisease)和阿爾茨海默病](Callawayetal.，2002)或“腦氧化性代謝降低的人類(如患有阿爾茨海默病和血管性癡呆的個(gè)體)”(Rihaetal.，2005)。所列舉的研究都沒有作出以下推斷也沒有提供作出以下推斷的依據(jù)MTC可用于對(duì)癥治療MCI。然而在下面的實(shí)施例中顯示了二氨基吩噻嗪(以MTC為實(shí)例)在離散的認(rèn)知缺損模型(包括其中可不存在τ病理、神經(jīng)變性疾病、血管性癡呆、氧氣消耗受損疾病或線粒體缺陷的年老野生型小鼠)中的用途，并且所述用途鑒于二氨基吩噻嗪在這些上下文中的已知現(xiàn)有技術(shù)作用而是完全預(yù)料不到的。具體而言，二氨基吩噻嗪(以MTC為實(shí)例)在沒有預(yù)期線粒體功能障礙、腦氧化性代謝降低或血管缺損(vascularimpairment)的情況下顯示出改善的記憶。本發(fā)明因此上述預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)涉及對(duì)MCI進(jìn)行的癥狀緩解，就此而言(如上所討論)存在對(duì)新穎治療措施的顯著需要。因此本發(fā)明在多個(gè)方面提供i)DAPTZ化合物在制備(或制造)用于在患者中治療MCI的藥物中的用途。如此制備或制造的所述藥物將包括作為活性成分或活性成分之一的DAPTZ化合物。ii)用于在患者中治療MCI的方法，所述方法包括給藥有效量的DAPTZ化合物。iii)用于在患者中治療MCI的DAPTZ化合物，所述方法包括給藥有效量的DAPTZ化合物。下文更詳細(xì)地討論了優(yōu)選的DAPTZ化合物。給藥有效量將為患者帶來益處例如改善遺忘癥狀。二氨基吩噻嗪化合物可以單獨(dú)給藥或與其它治療同時(shí)給藥或順序給藥。重要的是，由于MTC在下面實(shí)施例中的作用就試驗(yàn)期內(nèi)的改善而言是特異性的并且還存在試驗(yàn)期之間記憶提高的趨勢(shì)，所以相信DAPTZ化合物所引起的對(duì)記憶缺損的逆轉(zhuǎn)不是通過對(duì)膽堿能系統(tǒng)的作用來實(shí)現(xiàn)的。因此所述治療可以通過非膽堿能機(jī)理來提供益處。相似地，所述治療可以通過非τ蛋白聚集抑制機(jī)理來提供益處。重要的是，不但當(dāng)MTC和利凡斯的明各自給藥時(shí)MTC顯示出好于利凡斯的明(rivastigmine)的治療指數(shù)，而且亞有效劑量的利凡斯的明和亞有效劑量的MTC的共同給藥在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)缺陷和東莨菪堿引起的記憶缺損中協(xié)同發(fā)揮作用。因此當(dāng)與ChEI治療聯(lián)用時(shí)，MTC的作用似乎得以放大，這支持了以下事實(shí)上述聯(lián)合治療不但可潛在地改善癥狀，而且可對(duì)神經(jīng)元代謝作出有益貢獻(xiàn)，從而能夠使用較低劑量的藥物，這可使副作用的風(fēng)險(xiǎn)最小化。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是與膽堿能藥物(例如提高或模擬乙酰膽堿作用的那些膽堿能藥物)組合的DAPTZ化合物如MTC在對(duì)癥治療MCI中的用途。因此在一個(gè)實(shí)施方案中，治療可任選與一種或多種其它試劑組合，所述其它試劑為例如一種或多種膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)(也稱為AriceptTM)、利凡斯的明(也稱為ExelonTM)、加蘭他敏(galantamine)(也稱為ReminylTM))、NMDA受體拮抗劑(例如美金剛(memantine)(也稱為EbixaTM、NamendaTM)、毒蕈堿受體激動(dòng)劑和/或?qū)е娄?淀粉樣蛋白產(chǎn)生增加的淀粉樣蛋白前體蛋白加工的抑制劑。評(píng)價(jià)和診斷MCI盡管在文獻(xiàn)中仍然存在對(duì)MCI概念本質(zhì)的討論(參見GauthierS.etal.，MildCognitiveImpairment，Lancet，2006；3671262-1270和PetersenRCetal.Neuropathologicalfeaturesofamnesticmildcognitiveimpairment.ArchNeurol2006；63665-672)，但MCI被FDA認(rèn)為是有效的疾病標(biāo)靶。MCI如下定義具有較小程度的認(rèn)知缺損但尚未滿足癡呆診斷的臨床標(biāo)準(zhǔn)。綜合征性MCI(syndromalMCI)的代表性標(biāo)準(zhǔn)包括下列特征A.患者既不正常也不癡呆。B.存在有關(guān)認(rèn)知衰退的證據(jù)，所述認(rèn)知衰退通過客觀測(cè)量的隨時(shí)間而發(fā)生的衰減和/或自身和/或答問人主觀報(bào)告的衰減以及客觀認(rèn)知測(cè)試(例如若是記憶則是二級(jí)測(cè)試)來顯示。C.保持日常生活活動(dòng)并且復(fù)雜的工具操作能力(complexinstrumentalfunction)是未受損或最低程度受損的。(也參見Winblad，B.etal.(2004)Mildcognitiveimpairment-beyondcontroversies，towardsaconcensusreportoftheInternationalWorkingGrouponMildCognitiveImpairment.J.Intern.Med.256240-246)。如上所用的術(shù)語″癡呆(dementia)″是指最廣意義上的精神病癥，其如在AmericanPsychiatricAssociationDiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders，F(xiàn)ourthEdition，Washington，D.C.，1994(″DSM-IV″)中所定義。DSM-IV將″癡呆″定義為其特征在于包括記憶缺損在內(nèi)的多種認(rèn)知缺陷，并且按照所假定的病因?qū)W而列出了各種癡呆。DSM-IV描述了普遍接受的用于對(duì)癡呆和相關(guān)精神障礙進(jìn)行診斷、分類和治療的標(biāo)準(zhǔn)。MCI可以是“遺忘性”的。就一種優(yōu)選的定義而言，患有遺忘性MCI的個(gè)體具有在對(duì)照受試者的0.5標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)的一般認(rèn)知測(cè)量結(jié)果，并且還具有比對(duì)照受試者低1.5標(biāo)準(zhǔn)偏差的記憶行為表現(xiàn)。客觀的有記錄的記憶衰減可用于確定哪名個(gè)體患有MCI。“非遺忘性MCI”或“其它MCI”可被定義為在認(rèn)知的兩個(gè)或更多個(gè)領(lǐng)域中比平均值低1.5標(biāo)準(zhǔn)偏差以上(針對(duì)年齡和教育進(jìn)行校正)的缺陷。優(yōu)選的患者組所述患者一般是被診斷患有MCI但沒被診斷患有AD(即沒有顯示出癡呆)的患者。所述患者將受益于如上所述的癥狀緩解。所述患者例如可以是45歲以上、50歲以上、55歲以上。所述患者可以是滿足以下有關(guān)(i)Braak期和(ii)MMSE得分的標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)或所有項(xiàng)的患者。(i)Braak期在Braak分期方案中，將疾病進(jìn)程分為7期(Braak0期(本申請(qǐng)稱為“BST0”或“B0”)至Braak6期(“BST6”或“B6”))。所述系統(tǒng)基于AD的神經(jīng)元纖維病理學(xué)的特征性神經(jīng)解剖學(xué)進(jìn)程(BraakandBraak(NeuropathologicalstageingofAlzheimer-relatedchanges.ActaNeuropathol(Berl).1991；82(4)239-59)。評(píng)價(jià)神經(jīng)元纖維變性的方法公開于WO02/075318中。在一個(gè)實(shí)施方案中，期望通過本發(fā)明方法治療的MCI患者組處于BST3或更低，BST2或更低，更優(yōu)選為BST1或更低，更優(yōu)選為BST0。優(yōu)選的患者組應(yīng)該具有相對(duì)低的臨床癡呆的可能性和相對(duì)低的呈現(xiàn)AD早期的可能性但卻仍然患有MCI。(ii)MMSE得分患者可在某一時(shí)間點(diǎn)顯示出穩(wěn)定的或衰減的MCI認(rèn)知缺損特征(以及其它相關(guān)臨床特征)。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表(Mini-MentalStateExamination，MMSE)是被提出作為簡(jiǎn)單且快速的執(zhí)行方法用于對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行分級(jí)的的標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試(FolsteinMF，F(xiàn)olsteinSE&McHughPR.‘Mini-mentalstate’.Apracticalmethodforgradingthecognitivestateofpatientsfortheclinician.JournalofPsychiatricResearch197512189-198)。MMSE是最廣泛使用的用于在年老患者和精神病患者中檢測(cè)癡呆所致認(rèn)知功能障礙的認(rèn)知篩選手段(TombaughTN&McIntyreNJ.Themini-mentalstateexaminationacomprehensivereview.JournaloftheAmericanGeriatricSociety199240922-935)。MMSE對(duì)定位功能、記憶功能、注意力功能和語言功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)其可優(yōu)選使用本發(fā)明的患者可以是MMSE小于或等于24、25、26、27、28或29的那些患者，更優(yōu)選為MMSE小于或等于24、25或26的那些患者，最優(yōu)選為MMSE小于或等于24或25的那些患者。益處和治療“對(duì)患者的治療”或“為患者帶來益處”是指病癥(包括任何客觀或主觀的參數(shù))的改善，例如癥狀的減輕、緩解、減少以及變性或衰退的減速。對(duì)癥狀的治療或改善可基于客觀或主觀的參數(shù)，所述參數(shù)包括神經(jīng)精神病檢查結(jié)果和/或精神病評(píng)價(jià)結(jié)果，例如記憶任務(wù)測(cè)試中的行為表現(xiàn)改善，其表明輕度記憶喪失或缺損的緩解和/或其它輕度認(rèn)知缺陷的緩解。產(chǎn)品和試劑盒在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于在患有MCI的患者中治療MCI的藥物產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含容器，所述容器標(biāo)有或帶有指明所述藥物產(chǎn)品用于治療MCI的標(biāo)簽，所述容器含有一個(gè)或多個(gè)劑量單位，每個(gè)劑量單位含有至少一種可藥用賦型劑和作為活性成分的經(jīng)分離的純的選自本申請(qǐng)所述那些的DAPTZ化合物。本發(fā)明還提供用于在人類中治療MCI的試劑盒，所述試劑盒包含DAPTZ化合物以及教導(dǎo)MTC用于治療MCI的適應(yīng)癥、劑量和給藥方案的說明性材料。二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物本發(fā)明涉及具有如下結(jié)構(gòu)式之一的某些二氨基吩噻嗪化合物及其類似物和它們的可藥用鹽、水合物或溶劑化物(在本申請(qǐng)中統(tǒng)稱為“二氨基吩噻嗪”或“二氨基吩噻嗪化合物”)式(1)描述了還原形式的化合物，而式(2)、(3)和(4)各自描述了氧化形式的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式(1)化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式(2)或(3)化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自式(4)化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。上述結(jié)構(gòu)中的每種僅為多種等同共振結(jié)構(gòu)中的一種，所有這些等同共振結(jié)構(gòu)都被上述代表性結(jié)構(gòu)所涵蓋。例如結(jié)構(gòu)(4)僅為多種等同共振結(jié)構(gòu)中的一種，這些等同共振結(jié)構(gòu)中的一些如下所示，并且所有這些等同共振結(jié)構(gòu)都被結(jié)構(gòu)(4)所涵蓋碳環(huán)原子取代基在上述每種結(jié)構(gòu)式中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-SH；-SR；-NO2；-C(＝O)R；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHR；-C(＝O)NR2；-C(＝O)NRN1RN2；-NH2；-NHR；-NR2；-NRN1RN2；-NHC(＝O)H；-NRC(＝O)H；-NHC(＝O)R；-NRC(＝O)R；和-R；其中每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基(carboaryl)；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；其中在獨(dú)立的每個(gè)-NRN1RN2基團(tuán)中，RN1和RN2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)(wherein，ineachgroup-NRN1RN2，independently，RN1andRN2takentogetherwiththenitrogenatomtowhichtheyareattachedformaringhavingfrom3to7ringatoms)。-NRN1RN2基團(tuán)(其中RN1和RN2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán))的實(shí)例包括吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉代(morpholino)、吡咯基和它們的取代形式如N經(jīng)取代的形式如N-甲基哌嗪子基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR；和-R。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H；和-R。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；和經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自-Me(甲基)、-Et(乙基)、-nPr(正丙基)和-iPr(異丙基)。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)R獨(dú)立選自-Me和-Et。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述C1-6烷基為C1-4烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述C2-6烯基為C2-4烯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述C3-6環(huán)烷基為C3-4環(huán)烷基。未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基等。未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基的實(shí)例包括丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基等。未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丙基-甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述C6-10碳芳基為C6碳芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述C5-10雜芳基為C5-6雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述C6-10碳芳基-C1-4烷基為C6碳芳基-C1-2烷基。未經(jīng)取代的C6-10碳芳基的實(shí)例包括苯基、萘基。未經(jīng)取代的C5-10雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基。未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基的實(shí)例包括芐基、苯乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)獨(dú)立選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR’；-SH；-SR’；-NO2；-C(＝O)R’；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHR’；-C(＝O)NR’2；-C(＝O)NR’N1R’N2；-NH2；-NHR’；-NR’2；-NR’N1R’N2；-NHC(＝O)H；-NR’C(＝O)H；-NHC(＝O)R’；-NR’C(＝O)R’；和-R’；其中每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；其中在獨(dú)立的每個(gè)-NR’N1R’N2基團(tuán)中，R’N1和R’N2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)獨(dú)立選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR’；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR’；和-R’。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；和經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自-Me、-Et、-nPr和-iPr。在一個(gè)實(shí)施方案中，任選的取代基(如在脂肪族C1-6烷基上、在脂肪族C2-6烯基上、在C3-6環(huán)烷基上、在C6-10碳芳基上、在C5-10雜芳基上、在C6-10碳芳基-C1-4烷基上的任選的取代基)如上所定義，不同的是每個(gè)R’獨(dú)立選自-Me和-Et。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-Me和-Et。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H和-Me。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9中除4個(gè)基團(tuán)外其它都是-H。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9中除2個(gè)基團(tuán)外其它都是-H。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9中除1個(gè)基團(tuán)外其它都是-H。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R4、R6、R8和R9各自為-H。氨基在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立為-H或如以上就R所定義；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立如以上就R所定義；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H、-Me和-Et(例如-NR3NAR3NB為-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2或-N(Me)(Et))。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H和-Me(例如-NR3NAR3NB為-NH2、-NHMe或-NMe2)。非常相似地，在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在-NR7NAR7NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7NAR7NB基團(tuán)中，R7NA和R7NB各自獨(dú)立為-H或如以上就R所定義；或R7NA和R7NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在-NR7NAR7NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7NAR7NB基團(tuán)中，R7NA和R7NB各自獨(dú)立如以上就R所定義；或R7NA和R7NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果-NR3NAR3NB和-NR7NAR7NB都存在，則-NR3NAR3NB和-NR7NAR7NB是相同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果-NR3NAR3NB和-NR7NAR7NB都存在，則-NR3NAR3NB和-NR7NAR7NB是不同的。在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立為-H或如以上就R所定義。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立如以上就R所定義。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H、-Me和-Et(例如＝NR3NC為＝NH、＝NMe或＝NEt)。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H和-Me(例如＝NR3NC為＝NH或＝NMe)。非常相似地，在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在＝NR7NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR7NC基團(tuán)中，R7NC獨(dú)立如以上就R3NC所定義。氮環(huán)原子取代基還非常相似地，在上述每種結(jié)構(gòu)式中，如果存在RN10，則RN10獨(dú)立如以上就R3NC(或R7NC)所定義。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H和未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H、-Me和-Et。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H和-Me。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，如果存在RN10，則RN10獨(dú)立為-H。反離子如果存在X-，則X-是一個(gè)或多個(gè)陰離子性反離子(anioniccounter)以實(shí)現(xiàn)電中性。合適的陰離子性反離子的實(shí)例在以下標(biāo)題為“鹽”的部分中描述。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-獨(dú)立為鹵素陰離子(即鹵化物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-獨(dú)立為Cl-、Br-或I-。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-獨(dú)立為Cl-。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-獨(dú)立為NO3-。組合在本申請(qǐng)中公開了上述實(shí)施方案的所有可能組合，就如同每種組合都被單獨(dú)且詳盡地描述。異構(gòu)體某些化合物可按一種或多種特定的形式存在，所述特定的形式為幾何異構(gòu)形式、光學(xué)異構(gòu)形式、對(duì)映異構(gòu)形式、非對(duì)映異構(gòu)形式、差向異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、立體異構(gòu)形式、互變異構(gòu)形式、構(gòu)象異構(gòu)形式或端基異構(gòu)形式(anomericform)，包括但不限于順式(cis)-和反式(trans)-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；內(nèi)型(endo)-和外型(exo)-形式；R-、S-和內(nèi)消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)-和(-)-形式；酮-、烯醇-和烯醇化物(enolate)-形式；順式(syn)-和反式(anti)-形式；順錯(cuò)(synclinal)-和反錯(cuò)(anticlinal)-形式；α-和β-形式；直立(axial)和平伏(equatorial)形式；船式-、椅式-、扭轉(zhuǎn)式-、信封式-和半椅式-形式；及它們的組合，在下文中將它們統(tǒng)稱為″異構(gòu)體″(或″異構(gòu)形式″)。應(yīng)該注意的是，除以下描述的互變異構(gòu)形式外，從本申請(qǐng)使用的術(shù)語“異構(gòu)體”中明確排除的是結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(structuralisomer)(或組成(constitutionalisomer))(即在原子間連接方面存在不同而不僅是在原子空間位置方面存在不同的異構(gòu)體)。例如不能將甲氧基(-OCH3)解釋為其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體羥甲基(-CH2OH)。相似地，不能將鄰氯苯基解釋為其結(jié)構(gòu)異構(gòu)體間氯苯基。然而當(dāng)提到一類結(jié)構(gòu)時(shí)，該類結(jié)構(gòu)包括落入該類結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式(例如C1-7烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；甲氧基苯基包括鄰甲氧基苯基、間甲氧基苯基和對(duì)甲氧基苯基)。上述排除不涉及互變異構(gòu)體形式，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，如例如以下互變異構(gòu)對(duì)那樣酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、酰胺/亞胺醇、脒(amidine)/脒(amidine)、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮基和硝基/酸式硝基。酮烯醇烯醇化物應(yīng)該注意的是，術(shù)語“異構(gòu)體”所特別包括的是具有一個(gè)或多個(gè)同位素取代的化合物。例如H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可呈任何同位素形式，包括11C、12C、13C和14C；O可呈任何同位素形式，包括16O和18O；諸如此類。除非另有說明，當(dāng)提到具體化合物時(shí)，該具體化合物包括所有這些異構(gòu)形式，包括這些異構(gòu)形式的(全部或部分)外消旋混合物和其它混合物。這些異構(gòu)形式的制備方法(如不對(duì)稱合成)和分離方法(如分級(jí)結(jié)晶和色譜法)是本領(lǐng)域已知的或可通過按照已知方式對(duì)本申請(qǐng)教導(dǎo)的方法或已知的方法進(jìn)行調(diào)整來容易地得到。鹽可能方便或需要的是制備、純化和/或處理所述化合物的相應(yīng)鹽例如可藥用鹽?？伤幱名}的實(shí)例參見Bergeetal.，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19。例如如果所述化合物是陰離子性或具有可以是陰離子性的官能團(tuán)(例如-COOH可以是-COO-)，則鹽可用合適的陽離子來形成。合適的無機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于堿金屬離子(如Na+和K+)、堿土金屬陽離子(如Ca2+和Mg2+)和其它陽離子(如Al3+)。合適的有機(jī)陽離子的實(shí)例包括但不限于銨根離子(即NH4+)和經(jīng)取代的銨根離子(如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的經(jīng)取代的銨根離子的實(shí)例為衍生自以下物質(zhì)的那些銨根離子乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐基胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇以及氨基酸(如賴氨酸和精氨酸)。常見的季銨根離子的實(shí)例為N(CH3)4+。如果所述化合物為陽離子性或具有可以是陽離子性的官能團(tuán)(例如-NH2可以是-NH3+)，則鹽可用合適的陰離子來形成。合適的無機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下無機(jī)酸的那些無機(jī)陰離子鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。合適的有機(jī)陰離子的實(shí)例包括但不限于衍生自以下有機(jī)酸的那些有機(jī)陰離子2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙酸、羥馬來酸、羥萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic)、泛酸(pantothenic)、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合適的多元有機(jī)陰離子(polymericorganicanion)包括但不限于衍生自以下多元酸的那些多元有機(jī)陰離子鞣酸、羧甲基纖維素。所述化合物也可按混合鹽(mixedsalt)(即所述化合物與鹽或另一種鹽組合)的形式來提供。例如甲基-硫堇鎓氯化物氯化鋅混合鹽(MTZ)是甲基-硫堇鎓氯化物(MTC)(氯化物鹽)和另一種鹽(即氯化鋅)的混合鹽。這些混合鹽可被術(shù)語“及其可藥用鹽”所涵蓋。除非另有說明，當(dāng)提到具體化合物時(shí)，該具體化合物也包括其鹽形式。水合物或溶劑化物可能方便或需要的是制備、純化和/或處理所述活性化合物的相應(yīng)溶劑化物。本申請(qǐng)使用的術(shù)語“溶劑化物”具有常規(guī)意義，其是指溶質(zhì)(如化合物、化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物(complex)。如果溶劑是水，則可方便地將溶劑化物稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。除非另有說明，當(dāng)提到具體化合物時(shí)，該具體化合物也包括其溶劑化物形式。一些優(yōu)選的實(shí)施例一些優(yōu)選的二氨基吩噻嗪化合物包括以下化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述二氨基吩噻嗪選自MTC、ETC、DEMTC、DEETC、硫堇和托洛氯銨(也稱為甲苯胺藍(lán)O(ToluidineBlueO))以及上述化合物實(shí)例Q?；衔颭可如基于美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/786,690(2006年3月29日提交且題目為“3，7-Diamino-10H-PhenothiazineSaltsandTheirUse”)的同時(shí)待審申請(qǐng)(Wischik等人-公開號(hào)為WO2007-110627)中所述來制備?；衔锏膭┝繂挝缓椭苿┘敖o藥本申請(qǐng)所述的化合物、組合物和藥物的給藥優(yōu)選使用“治療有效量”，所述“治療有效量”足以對(duì)上述個(gè)體產(chǎn)生有益作用。對(duì)于藥物，實(shí)際的給藥量和給藥速度及給藥時(shí)程將取決于所治療的MCI的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。治療處方如確定劑量等在全科執(zhí)業(yè)醫(yī)師和其他醫(yī)生的責(zé)任范圍內(nèi)，并且通常需要考慮待治療的疾病、個(gè)體患者的情況、給藥的部位、給藥的方法和執(zhí)業(yè)醫(yī)師已知的其它因素。本發(fā)明的吩噻嗪的實(shí)例是本領(lǐng)域已知的，并可通過標(biāo)準(zhǔn)教科書(如MerckManual，Houben-Weyl，BeilsteinEIII/IV27，1214ff，J.Heterocycl.chem21，613(1984)等)中的方法來制備。具有上述結(jié)構(gòu)式的化合物及其可藥用鹽或發(fā)現(xiàn)具有在所提供的測(cè)定中所定義的性質(zhì)的其它化合物可在進(jìn)一步測(cè)試毒性后用作藥物(如以藥物制劑的形式)。已披露了亞甲藍(lán)在廣泛范圍的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥中的現(xiàn)有藥物用途，包括治療高鐵血紅蛋白癥(methaemoglobineamia)和預(yù)防躁郁癥(Naylor(1986)Biol.Psychiatry21，915-920)，并且已披露了全身給藥后的CNS透過(CNSpenetration)(Muller(1992)ActaAnat.，144，39-44)。天青A和天青B是亞甲藍(lán)的正常代謝降解產(chǎn)物(DiSantoandWagner(1972a)J.Pharm.Sci.61，598-602和DiSantoandWagner(1972b)J.Pharm.Sci.611086-1094)。藥物的給藥可如下進(jìn)行經(jīng)腸胃進(jìn)行(例如按以下形式口服片劑、包衣片劑、錠劑、硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑)、經(jīng)鼻進(jìn)行(例如以鼻噴霧劑的形式)或經(jīng)直腸進(jìn)行(例如以栓劑的形式)。然而給藥也可按非經(jīng)腸胃的方式進(jìn)行，所述方式為例如肌內(nèi)方式或靜脈內(nèi)方式(例如以注射溶液劑的形式)。所述組合物除上述組分外還可包含可藥用賦型劑、防腐劑、助溶劑、增粘劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽類、緩沖劑或包衣劑。這些物質(zhì)應(yīng)該是無毒的，并且不應(yīng)該影響活性成分的功效。載體或其它物質(zhì)的確切性質(zhì)將取決于給藥途徑。示例性的技術(shù)和方案參見“Remington’sPharmaceuticalSciences”，16thedition，Osol，A.(ed.)，1980。當(dāng)將所述組合物配制成藥物組合物時(shí)，所述藥物組合物的給藥可如下進(jìn)行經(jīng)腸胃進(jìn)行(例如按以下形式口服粉末劑、片劑、包衣片劑、錠劑、硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑)、經(jīng)鼻進(jìn)行(例如以鼻噴霧劑的形式)或經(jīng)直腸進(jìn)行(例如以栓劑的形式)。然而給藥也可按非經(jīng)腸胃的方式進(jìn)行，所述方式為例如肌內(nèi)方式、靜脈內(nèi)方式、皮膚方式、皮下方式或腹膜內(nèi)方式(例如以注射溶液劑的形式)。因此例如當(dāng)所述藥物組合物呈片劑形式時(shí)，其可包括固體載體如明膠或輔料。就制造片劑、包衣片劑、錠劑和硬明膠膠囊劑而言，可將活性化合物及其可藥用酸加成鹽與就藥物而言是惰性的無機(jī)或有機(jī)賦型劑一起加工。例如可將乳糖、玉米(maize)、淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其鹽等用作片劑、錠劑和硬明膠膠囊劑的上述賦型劑。軟明膠膠囊劑的合適賦型劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體多元醇、液體多元醇等。當(dāng)所述組合物呈液體藥物制劑形式時(shí)，其可通常包括液體載體如水、石油醚、動(dòng)物油、植物油、礦物油或合成油。也可包括生理鹽水溶液、右旋糖溶液、其它糖溶液或二元醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。制造溶液劑和糖漿劑的其它合適賦型劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、海藻糖等。注射溶液劑的合適賦型劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。就靜脈內(nèi)注射、皮膚注射、皮下注射或?qū)Ч軆?nèi)輸注(intracatheterinfusion)到腦中而言，所述活性成分應(yīng)該呈腸胃外可接受的水性溶液劑形式，所述腸胃外可接受的水性溶液劑不含有熱原并且具有合適的pH、等滲性和穩(wěn)定性。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠很好地使用例如等張媒介物(isotonicvehicle)諸如氯化鈉注射液、林格注射液、乳酸化林格注射液來制備合適的溶液劑。如果需要，則可包括防腐劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑和/或其它添加劑。本申請(qǐng)化合物作為配體的用途也可使用相似的載體或組合物。因此在本發(fā)明的多個(gè)方面(其中將二氨基吩噻嗪(例如MTC)用在處置或治療人體或動(dòng)物身體的方法中)，該方法可優(yōu)選涉及口服給藥有效量的二氨基吩噻嗪。優(yōu)選地，所述藥物適于口服給藥，并且優(yōu)選呈固體劑量單位形式。優(yōu)選地，所述劑量可口服給藥。優(yōu)選地，每天總劑量可小于或等于400、300、200或100mg。例如其可由如下劑量單位組成10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120或130mgt.i.d.(每天三次)?？蛇x擇地，其可由如下劑量單位組成10、20、30、40、50、70、60、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mgb.i.d.(每天兩次)。優(yōu)選地，所述治療持續(xù)2、3或4周或持續(xù)至少2、3或4周。有關(guān)這些劑量的說明可按書面形式包含在本發(fā)明藥物產(chǎn)品的容器上或包含在本發(fā)明藥物產(chǎn)品的容器中。當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，所述二氨基吩噻嗪優(yōu)選不是MTC。因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員可按需要將本申請(qǐng)引用的任何交叉參考文獻(xiàn)所披露的內(nèi)容補(bǔ)充到本申請(qǐng)中，所以將這些交叉參考文獻(xiàn)具體地并入本申請(qǐng)。現(xiàn)通過參考以下非限制性附圖和實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)這些內(nèi)容可想到本發(fā)明的其它實(shí)施方案。因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員可能使用本申請(qǐng)引用的所有參考文獻(xiàn)所披露的內(nèi)容來實(shí)施本發(fā)明，所以將這些內(nèi)容具體地并入本申請(qǐng)作為交叉參考。圖1藥物在空間參考記憶任務(wù)中的作用?？v坐標(biāo)代表所有藥物組的每日路徑長(zhǎng)度(6次試驗(yàn)的平均值±SE)。圖2藥物對(duì)趨觸性的作用，將其表示為在池區(qū)的外部10％中花費(fèi)的時(shí)間分?jǐn)?shù)；每日平均值±SE。圖3藥物對(duì)動(dòng)物在水迷宮中的游泳速度的作用。平均值±SE。圖4動(dòng)物在水迷宮任務(wù)學(xué)習(xí)期的游泳狀態(tài)的求生(survival)曲線?？v坐標(biāo)為在不同的處置組中就路徑長(zhǎng)度(即游泳距離)而言仍為游泳者(即尚未發(fā)現(xiàn)平臺(tái))的概率。圖5在已使用由Cox比例危險(xiǎn)分析(Coxproportionalhazardanalysis)確定的參數(shù)來對(duì)處置作用進(jìn)行歸一化后，殘余分布(residualdistribution)顯示出路徑長(zhǎng)度非常接近于所預(yù)期的基礎(chǔ)指數(shù)函數(shù)。圖6在所述圖中，對(duì)各處置組在幾天內(nèi)的代表路徑長(zhǎng)度的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行繪圖，其中總體處置差異(對(duì)幾天進(jìn)行平均)顯示在標(biāo)題“均值”以上。給出了相應(yīng)于某些處置組之間差異的p值。圖7對(duì)各處置組在幾天內(nèi)的代表潛伏期的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行繪圖，其中總體處置差異(對(duì)幾天進(jìn)行平均)顯示在標(biāo)題“均值”以上。給出了相應(yīng)于某些處置組之間差異的p值。圖8移去平臺(tái)后在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間分?jǐn)?shù)。第4天和第5天分別代表了在完成學(xué)習(xí)期后1.5小時(shí)和24小時(shí)的行為表現(xiàn)。就處置組和隨機(jī)行為水平即25％之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性而言的p值逐天顯示并基于對(duì)各天進(jìn)行平均而總體顯示(“均值”)。圖9基于以下參數(shù)來計(jì)算的“定位”即復(fù)合參數(shù)對(duì)先前平臺(tái)位置的訪問次數(shù)；對(duì)周邊區(qū)域(其被定義為兩倍于平臺(tái)直徑的區(qū)域)的訪問次數(shù)；在該周邊區(qū)域中的時(shí)間；以及在目標(biāo)象限中的時(shí)間。第4天代表在完成學(xué)習(xí)期后1.5小時(shí)的行為表現(xiàn)。第5天代表在完成學(xué)習(xí)期后24小時(shí)的行為表現(xiàn)。就處置組之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性而言的p值逐天顯示并基于對(duì)各天進(jìn)行平均而總體顯示(“均值”)。圖10基于以下參數(shù)來計(jì)算的“潛伏期”即復(fù)合參數(shù)到達(dá)平臺(tái)區(qū)域所花費(fèi)的時(shí)間和到達(dá)被定義為兩倍于平臺(tái)直徑的區(qū)域所花費(fèi)的時(shí)間。第4天代表在完成學(xué)習(xí)期后1.5小時(shí)的行為表現(xiàn)。第5天代表在完成學(xué)習(xí)期后24小時(shí)的行為表現(xiàn)。就處置組之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性而言的p值逐天顯示并基于對(duì)各天進(jìn)行平均而總體顯示(“均值”)。圖11第4天(在完成學(xué)習(xí)期后1.5小時(shí))和第5天(在完成學(xué)習(xí)期后24小時(shí))在趨觸性區(qū)帶(其被定義為池區(qū)的外部10％)中花費(fèi)的時(shí)間分?jǐn)?shù)。就處置組之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性而言的p值逐天顯示并基于對(duì)各天進(jìn)行平均而總體顯示(“均值”)。顯示出較少趨觸性行為的動(dòng)物是較少焦慮的。圖12路徑長(zhǎng)度(cm)、潛伏期(秒)、速度(cm/s)和趨觸性(在區(qū)帶中花費(fèi)的時(shí)間分?jǐn)?shù))隨年齡(月)的總體變化。已對(duì)4天實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)期的數(shù)據(jù)進(jìn)行了平均，其中忽略了就沒有到達(dá)平臺(tái)的那些小鼠而言的路徑長(zhǎng)度最大作用(ceilingeffect)。給出了標(biāo)準(zhǔn)誤差棒。圖13路徑長(zhǎng)度逐天平均值(cm)、潛伏期逐天平均值(秒)、速度逐天平均值(cm/s)和趨觸性逐天平均值(在區(qū)帶中的時(shí)間分?jǐn)?shù))隨年齡(月)的變化。忽略了就沒有到達(dá)平臺(tái)的那些小鼠而言的路徑長(zhǎng)度最大作用。給出了標(biāo)準(zhǔn)誤差棒。圖14動(dòng)物在水迷宮任務(wù)學(xué)習(xí)期的游泳狀態(tài)的求生曲線?？v坐標(biāo)為在不同的處置組中就路徑長(zhǎng)度(即游泳距離)而言仍為游泳者(即尚未發(fā)現(xiàn)平臺(tái))的概率。圖15在已使用由Cox比例危險(xiǎn)分析確定的參數(shù)來對(duì)處置作用進(jìn)行歸一化后，殘余分布顯示出路徑長(zhǎng)度非常接近于所預(yù)期的基礎(chǔ)指數(shù)函數(shù)。圖16在所述圖中，對(duì)各處置組隨年齡的就各天和各天平均值而言的代表路徑長(zhǎng)度的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行繪圖。給出了相應(yīng)于處置組之間差異的p值。圖17在所述圖中，對(duì)各處置組隨年齡的就各天和各天平均值而言的代表潛伏期的測(cè)量結(jié)果進(jìn)行繪圖。給出了相應(yīng)于處置組之間差異的p值。圖18移去平臺(tái)后在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間分?jǐn)?shù)。針對(duì)各年齡組(2.5個(gè)月、6個(gè)月和13個(gè)月)顯示了第4天和第5天的結(jié)果，其分別代表了在完成學(xué)習(xí)期后1.5小時(shí)和24小時(shí)的行為表現(xiàn)。顯示了就處置組和隨機(jī)行為水平即25％之間差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性而言的p值。圖19不同年齡和處置組中的小鼠的代表性游泳路徑(T為目標(biāo)象限)。圖20基于以下參數(shù)來計(jì)算的“定位”即復(fù)合參數(shù)對(duì)先前平臺(tái)位置的訪問次數(shù)；對(duì)周邊區(qū)域(其被定義為兩倍于平臺(tái)直徑的區(qū)域)的訪問次數(shù)；在該周邊區(qū)域中的時(shí)間；以及在目標(biāo)象限中的時(shí)間。針對(duì)各年齡組(2.5個(gè)月、6個(gè)月和13個(gè)月)顯示了兩個(gè)評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)(在完成學(xué)習(xí)期后1.5小時(shí)和24小時(shí))。所給出的p值是就逐天差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性而言的。圖21亞有效劑量的藥物的共給藥(與對(duì)照相比)各圖顯示了基于以下參數(shù)的測(cè)量結(jié)果而對(duì)4組進(jìn)行的比較路徑長(zhǎng)度(A和B)、路徑長(zhǎng)度的縮短(C)、游泳速度(D)、趨觸性(E)和空間記憶(F)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例實(shí)施例1MTC和東莨菪堿在認(rèn)知中的作用1)研究目的和背景目的是研究MTC是否可逆轉(zhuǎn)由急性注射毒蕈堿性拮抗劑東莨菪堿引起的認(rèn)知缺陷。東莨菪堿引起的記憶缺損廣泛用于模擬遺忘癥，所述遺忘癥例如可發(fā)現(xiàn)于MCI或癡呆中。東莨菪堿引起的記憶缺損在實(shí)施對(duì)學(xué)習(xí)和回憶所有要求的各種任務(wù)的很多種動(dòng)物模型中，對(duì)中樞毒蕈堿受體的藥理學(xué)阻斷可產(chǎn)生短期的遺忘響應(yīng)(Flood，T.andA.Cherkin，ScopolamineeffectsonmemoryretentiononmiceAmodelofdementia？Behav.Neurol.Biol.45(1981)，pp.169-184)。在恰在任務(wù)訓(xùn)練前給藥東莨菪堿的情況下，東莨菪堿是尤其有效的。Morris水迷宮一種最廣泛使用的用于評(píng)價(jià)嚙齒類動(dòng)物工作記憶(workingmemory)的范例是Morris水迷宮空間航行任務(wù)(Morris，R.Developmentofawater-mazeprocedureforstudyingspatiallearninginrat.J.Neurosci.Methods11(1984)，pp.47-60)。已顯示東莨菪堿的低劑量給藥可有效地干擾任務(wù)行為表現(xiàn)。東莨菪堿對(duì)迷宮行為表現(xiàn)的作用可通過給藥經(jīng)典的(作用于中樞的)毒蕈堿受體激動(dòng)劑具體是乙酰膽堿酯酶的抑制劑來逆轉(zhuǎn)(Shannon，H.E.andPetersS.C.Acomparisonofeffectsofcholinergicanddopaminergicagentsonscopolamine-inducedhyperactivityinmice.J.Pharmacol.Exp.Ther.255(1990)，pp.549-553)。2)材料和方法試驗(yàn)化合物在由鹽水(0.9％NaCl)構(gòu)成的媒介物中制備以下試驗(yàn)化合物MTC(Simpsons，UK)；氫溴酸東莨菪堿(購自Sigma的非特異性毒蕈堿性拮抗劑)；以及用作陽性對(duì)照的酒石酸利凡斯的明。利凡斯的明是Novartis以Exelon出售的乙酰膽堿酯酶抑制劑。多奈哌齊、加蘭他敏和利凡斯的明是相似的抑制劑，它們均已在多個(gè)國家被批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默病，盡管它們的功效在短期內(nèi)是不大的和對(duì)癥的，并且它們的功效只在患者亞組中是明顯的。3-4月齡的雌性NMRI小鼠來自Harlan，UK。小鼠以每籠7-9只關(guān)養(yǎng)，其中光照為早7點(diǎn)至晚7點(diǎn)，并且實(shí)驗(yàn)在光照期進(jìn)行。共有82只小鼠，其中12只小鼠在水迷宮測(cè)試期間不進(jìn)行有關(guān)旋轉(zhuǎn)行為(circlingbehaviour)的研究。將它們分成6組來接受以下藥物給藥動(dòng)物接受兩次注射第一次(鹽水或東莨菪堿)在測(cè)試前35分鐘，并且第二次(鹽水、利凡斯的明或兩種不同劑量的MTC之一)在第一次注射后5分鐘，從而使MTC總是在測(cè)試前30分鐘注射。藥物的注射體積是0.2ml/30g動(dòng)物體重，并且它們被腹膜內(nèi)注射。劑量如上所示。行為測(cè)試使用Morris水迷宮空間航行任務(wù)(Morriswatermazespatialnavigationaltask)(Morris，1984)來進(jìn)行。水迷宮由充水的池(直徑為1.5米且溫度為20±2℃)構(gòu)成，其中浸于水面下1厘米的平臺(tái)是唯一的逃跑途徑。以隨機(jī)方式從4個(gè)面向池壁的基本位置(南、西、北和東)放出小鼠，因此小鼠不得不通過使用遠(yuǎn)端線索(distalcue)的空間映射法(spatialmappingprocedure)來得到有關(guān)平臺(tái)確切位置的空間認(rèn)知。每只動(dòng)物每天進(jìn)行6次試驗(yàn)，并使其游泳最大時(shí)間為60秒和在平臺(tái)上停留30秒。如果動(dòng)物在所給定的時(shí)段(60秒)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，則實(shí)驗(yàn)人員將其引導(dǎo)至平臺(tái)。試驗(yàn)之間的間隔為10-20分鐘。訓(xùn)練動(dòng)物4個(gè)連續(xù)日，并在訓(xùn)練后約1.5和24小時(shí)接受試探試驗(yàn)(在池中無平臺(tái)的情況下自由游泳60秒)以分別測(cè)試短期記憶和長(zhǎng)期記憶。動(dòng)物行為通過高架攝像頭來記錄并將數(shù)據(jù)傳至PC用于在線存儲(chǔ)和分析(EthoVisionbasicversion3.0.8.NoldusInformationTechnology，Netherlands)。軟件設(shè)置如下池區(qū)150cm直徑(240像素)；趨觸性區(qū)帶(thigmotaxiszone)141cm直徑(池區(qū)的外部10％；225像素)；平臺(tái)12cm直徑(19像素)；以及計(jì)數(shù)器區(qū)24cm直徑(38像素)。3)結(jié)果學(xué)習(xí)期結(jié)果以兩種分析即常規(guī)分析和高級(jí)分析來給出。常規(guī)分析按照行為神經(jīng)藥理學(xué)領(lǐng)域中常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法學(xué)來進(jìn)行，所述方法學(xué)使用方差分析(ANOVA)，所述方差分析基于以下假設(shè)對(duì)正態(tài)分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘法線性回歸分析是合適的。高級(jí)分析開發(fā)出基于數(shù)據(jù)內(nèi)在性質(zhì)的模型并進(jìn)行了相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。得到非常相似的結(jié)論，但高級(jí)分析的方法學(xué)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是更可靠的。3.1.學(xué)習(xí)期-常規(guī)分析將4天訓(xùn)練的游泳路徑長(zhǎng)度以日平均值/組的形式匯總并且結(jié)果示于圖1中。先后用東莨菪堿和鹽水處置的小鼠未學(xué)會(huì)任務(wù)；游泳路徑長(zhǎng)度歷時(shí)4天未減少，這確認(rèn)了藥物引起的學(xué)習(xí)缺損；就東莨菪堿組而言不存在天數(shù)作用(dayeffect)(F(3，33)＝2.004；p＝0.1325)。通過二因素ANOVA(其中藥物處置和天數(shù)作為因素)進(jìn)行分析，得到藥物的總體作用(F(5，192)＝9.305；p＜0.0001)。該作用主要?dú)w因于[鹽水+東莨菪堿]組，這是因?yàn)樵趯⒃摻M從分析中忽略后確認(rèn)所有組均呈現(xiàn)出優(yōu)異的學(xué)習(xí)曲線并顯示出強(qiáng)的天數(shù)作用(F(3，159)＝36.97；p＜0.0001)而沒有顯示出藥物作用(F＜1)。這表明MTC和利凡斯的明都逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)缺陷。此外與Callaway等人(2004)的發(fā)現(xiàn)相反的是，當(dāng)將MTC(4mg/kg)單獨(dú)給藥于其它方面未受損的動(dòng)物時(shí)，MTC(4mg/kg)對(duì)該空間參考記憶范例沒有作用。兩種劑量的MTC均完全逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)缺陷(相對(duì)于[鹽水+東莨菪堿]組，1mg/kg(F(1，66)＝13.65；p＝0.0013)；4mg/kg(F(1，63)＝22.18；p＝0.0001))。利凡斯的明也完全逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)缺陷(F(1，63)＝17.55；p＝0.0004)。在圖2中描述了小鼠的靠壁(wall-hugging)(趨觸性(thigmotaxis))行為。趨觸性一般被視為焦慮指數(shù)并被定義為在池的外部10％中所花費(fèi)的時(shí)間分?jǐn)?shù)。通常在訓(xùn)練的第一天中，因?yàn)閯?dòng)物未接觸過任務(wù)并且其具有沿池邊尋找逃脫出路的天性傾向，所以趨觸性是高的。對(duì)趨觸性數(shù)據(jù)進(jìn)行的二因素ANOVA分析(其中藥物處置和天數(shù)作為因素)顯示出主要的藥物作用(F(5，192)＝5.954；p＝0.0001)和主要的天數(shù)作用(F(3，192)＝51.70；p＜0.0001)。用[東莨菪堿+鹽水]處置的組在所有訓(xùn)練期中均顯示出最高的趨觸性活性，并且趨觸性活性不隨時(shí)間而降低。相反地，在所有其它組中均觀察到趨觸性隨天數(shù)而降低。因此MTC和利凡斯的明均逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿的引起焦慮作用。當(dāng)對(duì)小鼠的速度進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物作用(F(5，192)＝4.438；p＝0.0016)和天數(shù)作用(F(3，192)＝6.261；p＝0.0004)(圖3)。這主要?dú)w因于[東莨菪堿+利凡斯的明]組，其中速度在最后兩個(gè)訓(xùn)練日內(nèi)是降低的。然而這沒有影響它們學(xué)習(xí)和執(zhí)行該空間任務(wù)的能力。所有其它組均呈現(xiàn)出相似的游泳速度(F＜1.4)。3.2.學(xué)習(xí)期-高級(jí)分析使用求生分析范例(survivalanalysisparadigm)對(duì)來自所有動(dòng)物和所有處置的路徑長(zhǎng)度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在所述求生分析范例中游泳距離是被視為求生參數(shù)的變量。也就是說，動(dòng)物在它們到達(dá)平臺(tái)前被視為在游泳者狀態(tài)中“求生(survive)”。該求生曲線的結(jié)果示于圖4中?？梢钥闯龅氖?，當(dāng)游泳距離超過1500cm時(shí)，動(dòng)物保持游泳者狀態(tài)的概率降至約20％。也就是說，游泳距離越長(zhǎng)，動(dòng)物找到平臺(tái)的概率越大。處置作用可使用Cox比例危險(xiǎn)方法學(xué)(Coxproportionalhazardmethodology)來在形式上建模。一旦處置作用已通過游泳求生概率的差異而得以解釋，殘余分布(residualdistribution)就非常接近于基礎(chǔ)指數(shù)函數(shù)(underlyingexponentialfunction)的分布，其如圖5所示。路徑長(zhǎng)度數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)分布是指數(shù)性的這一事實(shí)具有下面的行為解釋。似乎任何給定的動(dòng)物都是隨機(jī)游泳的，直至某一時(shí)刻動(dòng)物認(rèn)識(shí)到與平臺(tái)在何處相關(guān)的空間線索。一旦動(dòng)物認(rèn)識(shí)到該線索，它就將直接游向平臺(tái)。Cox比例危險(xiǎn)分析所確定的對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化所需的參數(shù)的差異反映了與影響以下概率的各種處置相關(guān)的差異，所述概率為在任何給定的時(shí)刻動(dòng)物認(rèn)識(shí)到解決水迷宮問題所需的線索的概率。在認(rèn)識(shí)到數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)指數(shù)分布后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以通過對(duì)路徑長(zhǎng)度進(jìn)行對(duì)數(shù)變換來確定處置差異。這些繪于圖6中，其中就每天而言和就這些天的平均值而言示出了針對(duì)處置條件差異的相應(yīng)p值?？梢钥闯龅氖?，到第4天為止所有處置均具有逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)缺陷的作用。具體而言，利凡斯的明和MTC均逆轉(zhuǎn)了所述缺陷，使動(dòng)物的行為表現(xiàn)返回至與對(duì)照無差別的水平。因此MTC在逆轉(zhuǎn)東莨菪堿學(xué)習(xí)缺陷方面至少等價(jià)于利凡斯的明。然而從圖6的曲線中可以看出的是，不存在有關(guān)MTC與用鹽水處置的小鼠相比可改善學(xué)習(xí)的證據(jù)。因此與Callaway等人(2004)相反的是，MTC在其它方面未受損的小鼠中沒有改善學(xué)習(xí)。如圖7所示，可在對(duì)尋找平臺(tái)的潛伏期進(jìn)行的分析中觀察到基本相同的模式。3.3.記憶測(cè)試對(duì)于下述參數(shù)，在第4天(即在1.5小時(shí)測(cè)試的記憶)和第5天(即在24小時(shí)測(cè)試的記憶)的試探試驗(yàn)(probetrial)中的總體行為是基本相似的。因此盡管單獨(dú)的逐天比較示于所有曲線中，但結(jié)論基于第4天和第5天的匯總數(shù)據(jù)。所分析的初級(jí)參數(shù)是以下時(shí)間所占的比例，所述時(shí)間為在實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)期中動(dòng)物在平臺(tái)所處的象限(quadrant)中所花費(fèi)的時(shí)間。分析示于圖8中。用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的模型是線性混合作用模型(linearmixed-effectsmodel)，其考慮到了處置和天數(shù)的相互作用以及受試者之間的差異性(即一些小鼠可在記憶任務(wù)中內(nèi)在地具有不同的行為表現(xiàn)而不論如何分組處置)。發(fā)現(xiàn)用東莨菪堿處置的小鼠其行為表現(xiàn)得不比隨機(jī)行為好(即在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間時(shí)間分?jǐn)?shù)與25％相比沒有顯著的差異)。利凡斯的明處置沒有逆轉(zhuǎn)東莨菪堿缺陷。相反地，劑量為1mg/kg和4mg/kg的MTC逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的記憶缺陷，并使動(dòng)物返回至與用鹽水處置的對(duì)照無差異的行為表現(xiàn)水平。單獨(dú)的MTC相對(duì)于用鹽水處置的對(duì)照小鼠對(duì)記憶不具有可察覺的作用。復(fù)合參數(shù)即“定位(localisation)”基于以下參數(shù)來計(jì)算對(duì)平臺(tái)所處區(qū)域的訪問次數(shù)；對(duì)周邊區(qū)域(其被定義為兩倍于平臺(tái)直徑的區(qū)域)的訪問次數(shù)；在該周邊區(qū)域中的時(shí)間；以及在目標(biāo)象限中的時(shí)間。這些參數(shù)原則上都是相似的，這是因?yàn)樗袇?shù)都反映了在以下區(qū)域中動(dòng)物搜索行為的空間準(zhǔn)確度，通過學(xué)習(xí)期而預(yù)期平臺(tái)在所述區(qū)域中。結(jié)果示于圖9中。劑量為1mg/kg和4mg/kg的MTC相對(duì)于東莨菪堿產(chǎn)生了顯著的差異。因此MTC的作用是逆轉(zhuǎn)東莨菪堿缺陷，而利凡斯的明不能逆轉(zhuǎn)所述缺陷。單獨(dú)的MTC相對(duì)于用鹽水處置的對(duì)照動(dòng)物對(duì)空間準(zhǔn)確度不具有可察覺的作用。所測(cè)量的另一個(gè)參數(shù)是“潛伏期(latency)”。這是經(jīng)計(jì)算的復(fù)合參數(shù)，其基于到達(dá)平臺(tái)區(qū)域的潛伏期和到達(dá)被定義為兩倍于平臺(tái)直徑的區(qū)域的潛伏期。較短的潛伏期反映了在時(shí)域中的準(zhǔn)確度，并且衡量了動(dòng)物在其到達(dá)以下區(qū)域前所花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)度，通過實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)期而預(yù)期平臺(tái)在所述區(qū)域中。結(jié)果示于圖10中。當(dāng)對(duì)這些天進(jìn)行平均時(shí)，在[東莨菪堿+MTC]和單獨(dú)的東莨菪堿之間或在[東莨菪堿+MTC]和[東莨菪堿+利凡斯的明]之間存在非常顯著的差異。盡管東莨菪堿引起的缺陷相對(duì)于用鹽水處置的動(dòng)物未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但MTC能顯著改善所述缺陷。利凡斯的明對(duì)所述缺陷根本不具有作用。單獨(dú)的MTC相對(duì)于用鹽水處置的對(duì)照動(dòng)物對(duì)時(shí)間準(zhǔn)確度(temporalaccuracy)不具有可察覺的作用。在實(shí)驗(yàn)的記憶期還研究了趨觸性。在趨觸性區(qū)帶(其被定義為池區(qū)的外部10％)中所花費(fèi)的時(shí)間是對(duì)焦慮的測(cè)量。從圖11中可以看出的是，東莨菪堿相對(duì)于用鹽水處置的對(duì)照增加了趨觸性(盡管該差異不是顯著的)。然而當(dāng)與用東莨菪堿處置的組相比時(shí)，用[東莨菪堿+MTC]進(jìn)行的處置和用單獨(dú)的MTC進(jìn)行的處置顯著減少了趨觸性行為。用利凡斯的明處置的小鼠沒有顯著不同于東莨菪堿或鹽水。4.有關(guān)實(shí)施例1的結(jié)論結(jié)果所確認(rèn)的是，學(xué)習(xí)缺陷在小鼠中可通過用膽堿能抑制劑東莨菪堿進(jìn)行處置來引起。如所預(yù)期的那樣，在神經(jīng)末梢使更多乙酰膽堿可被得到的利凡斯的明(一種乙酰膽堿酯酶抑制劑)能逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)缺陷。利凡斯的明是一類廣泛使用的用于治療阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆的乙酰膽堿酯酶抑制劑藥物中的一種。利凡斯的明及相關(guān)藥物也用于MCI的對(duì)癥治療并可對(duì)該病癥產(chǎn)生可測(cè)量的益處(參見例如Feldman，H.H.，F(xiàn)erris，S.，Winblad，B.，Sfikas，N.，Mancione，L.，He，Y.，Tekin，S.，Burns，A.，Cummings，J.，delSer，T.，Inzitari，D.，Orgogozo，J.-M.，Sauer，H.，Scheltens，P.，Scarpini，E.，Herrmann，N.，F(xiàn)arlow，M.，Potkin，S.，Charles，H.C.，F(xiàn)ox，N.C.&Lane，R.(2007)EffectofrivastigmineondelaytodiagnosisofAlzheimer’sdiseasefrommildcognitiveimpairmenttheInDDExstudy.LancetNeurology6，501-512和Grundman，M.，Petersen，R.C.，F(xiàn)erris，S.H.，Thomas，R.G.，Aisen，P.S.，Bennett，D.A.，F(xiàn)oster，N.L.，Jack，C.R.，Jr，Galasko，D.R.，Doody，R.，Kaye，J.，Sano，M.，Mohs，R.，Gauthier，S.，Kim，H.T.，Jin，S.，Schultz，A.N.，Schafer，K.，Mulnard，R.，vanDyck，C.H.，Mintzer，J.，Zamrini，E.Y.，Cahn-Weiner，D.&Thal，L.J.(2004)MildcognitiveimpairmentcanbedistinguishedfromAlzheimerdiseaseandnormalagingforclinicaltrials.ArchivesofNeurology61，59-66)。盡管利凡斯的明逆轉(zhuǎn)了學(xué)習(xí)缺陷，但它就動(dòng)物的記憶而言未留下可察覺的痕跡。這可從對(duì)實(shí)驗(yàn)的記憶期進(jìn)行的關(guān)注參數(shù)范圍的分析中觀察到。就單獨(dú)的東莨菪堿而言或用利凡斯的明處置后所觀察的是，具體的參數(shù)即在目標(biāo)象限中的時(shí)間分?jǐn)?shù)與就隨機(jī)行為所預(yù)期的25％相比沒有差異。使用較廣泛的復(fù)合參數(shù)“定位”(其測(cè)量動(dòng)物對(duì)預(yù)期平臺(tái)處于其中的區(qū)域進(jìn)行搜索的行為的空間準(zhǔn)確度)也觀察到了相似的結(jié)果。利凡斯的明未逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的空間準(zhǔn)確度的損失。相似地，利凡斯的明未逆轉(zhuǎn)時(shí)間準(zhǔn)確度的損失(其通過復(fù)合參數(shù)“潛伏期”來測(cè)量)。然而所暗示的是，利凡斯的明在用東莨菪堿處置的小鼠中可具有一定的鎮(zhèn)靜作用(其通過趨觸性行為來確定)。利凡斯的明對(duì)東莨菪堿引起的學(xué)習(xí)缺陷進(jìn)行逆轉(zhuǎn)的能力大致與廣泛持有的以下觀點(diǎn)相一致膽堿能活性的提高使注意力在任務(wù)的學(xué)習(xí)期得以改善。也就是說，東莨菪堿缺損小鼠能在任務(wù)的學(xué)習(xí)期更好地使用學(xué)習(xí)線索，并且這種改善從一天保持到下一天，這是因?yàn)榇嬖谟嘘P(guān)在已被東莨菪堿廢止的利凡斯的明處置后恢復(fù)即逐天改善的證據(jù)。然而利凡斯的明對(duì)學(xué)習(xí)的這種作用當(dāng)具體測(cè)試對(duì)記憶的作用時(shí)未留下明顯的痕跡。有關(guān)對(duì)平臺(tái)位置的記憶的證據(jù)在學(xué)習(xí)完成后1.5小時(shí)或24小時(shí)沒有被很多種測(cè)量手段中的任一種所檢測(cè)到。因此盡管利凡斯的明在任務(wù)的習(xí)得期(acquisitionphase)改善了操作記憶或行為表現(xiàn)記憶(operationalorperformancememory)，但利凡斯的明未提高短期記憶或長(zhǎng)期記憶。MTC在實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)期具有等同的恢復(fù)行為表現(xiàn)的能力，這是因?yàn)閷?duì)東莨菪堿引起的缺陷進(jìn)行逆轉(zhuǎn)的能力與對(duì)照相比沒有差異。MTC和利凡斯的明之間的顯著性差異僅在實(shí)驗(yàn)的記憶期出現(xiàn)。在本申請(qǐng)中就很多種參數(shù)而言存在有關(guān)記憶保留的證據(jù)。具體而言，在用1mg/kg或4mg/kg進(jìn)行處置后，在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間顯著高于隨機(jī)行為的水平即25％。較廣泛的定位參數(shù)也顯示出用東莨菪堿處置的動(dòng)物恢復(fù)至行為表現(xiàn)的對(duì)照水平。相似地，存在行為表現(xiàn)的恢復(fù)(其通過時(shí)間準(zhǔn)確度來測(cè)量)。最后，MTC對(duì)就由趨觸性區(qū)帶逃脫的能力而言東莨菪堿引起的嚴(yán)重缺損產(chǎn)生了完全的逆轉(zhuǎn)。因此MTC在逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的缺陷方面基本好于膽堿能藥物利凡斯的明。盡管在實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)期在操作行為表現(xiàn)方面大致相似，但利凡斯的明和MTC之間質(zhì)的差異出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)的記憶期。就所測(cè)量的參數(shù)中的任一種而言，利凡斯的明未產(chǎn)生有關(guān)對(duì)學(xué)習(xí)任務(wù)的記憶保留的證據(jù)，而MTC顯示出有關(guān)記憶保留的證據(jù)。MTC的作用不是劑量依賴性的，這是因?yàn)樵谝?mg/kg給藥的MTC和以4mg/kg給藥的MTC之間沒有差異。也不存在顯著的時(shí)間差異，這是因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)期結(jié)束后1.5小時(shí)和24小時(shí)可顯示出有關(guān)記憶保留的證據(jù)。鑒于所得到的結(jié)果，MTC不大可能經(jīng)由膽堿能機(jī)理來發(fā)揮作用，這是因?yàn)槔菜沟拿魃踔猎谳^高的劑量(數(shù)據(jù)未顯示)時(shí)也不能逆轉(zhuǎn)東莨菪堿的遺忘作用。因此MTC經(jīng)由性質(zhì)不同的機(jī)理來發(fā)揮作用以逆轉(zhuǎn)東莨菪堿的遺忘作用。該機(jī)理的本質(zhì)尚未知曉。因?yàn)樵谶z忘性MCI中觀察到的缺陷主要在記憶領(lǐng)域中，所以得出以下結(jié)論MTC代表了MCI(具體是遺忘型MCI)的候選的對(duì)癥治療手段。利凡斯的明已用于MCI的對(duì)癥治療?；诒旧暾?qǐng)的結(jié)果，利凡斯的明的潛在益處在很大程度上取決于對(duì)任務(wù)習(xí)得期間的注意力的作用而不是對(duì)記憶的作用，并且得出以下結(jié)論作用可在任務(wù)習(xí)得期間和在記憶方面得以顯示的藥物例如MTC可被預(yù)期在治療遺忘性MCI中具有比利凡斯的明和其它膽堿能提高藥好的功效。最近的國際觀點(diǎn)一致明確了兩種形式的MCI即遺忘性MCI和非遺忘性MCI(Winblad，B.，Palmer，K.，Kivipelto，M.，Jelic，V.，F(xiàn)ratiglioni，L.，Wahlund，L.O.，Nordberg，A.，Backman，L.，Albert，M.，Almkvist，O.，Arai，H.，Basun，H.，Blennow，K.，deLeon，M.，DeCarli，C.，Erkinjuntti，T.，Giacobini，E.，Graff，C.，Hardy，J.，Jack，C.，Jorm，A.，Ritchie，K.，vanDuijn，C.，Visser，P.&Petersen，R.C.(2004)mildcognitiveimpairment-beyondcontroversies，towardsaconsensusreportoftheInternationalWorkingGrouponMildCognitiveImpairment.JournalofInternalMedicine256，240-246)。因?yàn)榉钦J(rèn)知領(lǐng)域中的操作缺陷是非遺忘型MCI的特征，所以可期望的是，MTC可代表非遺忘型MCI的可能的對(duì)癥治療手段。具體而言，MTC對(duì)東莨菪堿引起的趨觸性具有強(qiáng)的作用，所述趨觸性一般被視為焦慮指數(shù)。然而利凡斯的明未明顯顯示出這種作用。因此可能的是，MTC可對(duì)焦慮和MCI的其它非認(rèn)知組成(例如情感淡漠、回避社交、失去信心和決策能力以及一般社交約束)具有有益作用。實(shí)施例2MTC在年輕NMRI小鼠和年老NMRI小鼠中對(duì)水迷宮學(xué)習(xí)的作用1)研究目的和背景本研究被設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)MTC在3種不同年齡(2-3、6和13月齡)的NMRI小鼠中對(duì)空間參考學(xué)習(xí)和記憶水迷宮任務(wù)中的認(rèn)知行為表現(xiàn)的作用。2)方法將MTC(Simpsons，UK.)溶于水中。在對(duì)在水迷宮任務(wù)中具有異常游泳行為的任何動(dòng)物進(jìn)行排除后，對(duì)2-3、6和13月齡的雌性NMRI小鼠進(jìn)行分組。以5ml/kg腹膜內(nèi)(i.p.)給藥MTC(1mg/kg)。研究結(jié)束時(shí)的動(dòng)物數(shù)目如下。使用Morris水迷宮空間航行任務(wù)(Morris，1984)[如在實(shí)施例1中所述]來進(jìn)行行為測(cè)試。首先在處置和參考記憶訓(xùn)練前使小鼠熟悉水迷宮。小鼠在每天實(shí)驗(yàn)期的試驗(yàn)1前30分鐘用MTC或賦形劑(vehicle)進(jìn)行處置。訓(xùn)練結(jié)束時(shí)的試探試驗(yàn)對(duì)短期記憶和長(zhǎng)期記憶(分別為1.5小時(shí)和24小時(shí))進(jìn)行評(píng)價(jià)。3.結(jié)果3.1.學(xué)習(xí)期-常規(guī)分析圖12和13顯示了就用鹽水或MTC(1mg/kg)處置的2-3、6和13月齡的小鼠而言各天和對(duì)各天進(jìn)行平均的路徑長(zhǎng)度、潛伏期、速度和趨觸性。年老小鼠在習(xí)得參考記憶水迷宮任務(wù)中是缺損的。只檢查了3個(gè)年齡組的對(duì)照(用鹽水處置)小鼠的數(shù)據(jù)，13月齡的小鼠相對(duì)于2-3月齡的小鼠在任務(wù)中是缺損的。年老小鼠在各天中都具有較長(zhǎng)的路徑長(zhǎng)度。6月齡的小鼠的逃脫路徑長(zhǎng)度與2-3或13月齡的小鼠相比沒有差異。用MTC處置的13月齡的小鼠具有比用鹽水處置的13月齡的小鼠顯著短的路徑長(zhǎng)度。在用MTC處置的2-3月齡的小鼠和用鹽水處置的2-3月齡的小鼠之間沒有顯著的差異，上述用MTC處置的兩個(gè)組就它們的逃脫路徑長(zhǎng)度而言也沒有差異。13月齡的用鹽水處置的組在各訓(xùn)練日都沒有改善(減小路徑長(zhǎng)度)；其它組已習(xí)得了參考記憶水迷宮任務(wù)。所有組以相同水平開始，這是因?yàn)樵囼?yàn)1中的路徑長(zhǎng)度沒有差異。有關(guān)游泳速度的參數(shù)使在兩個(gè)年齡組之間能夠評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)行為表現(xiàn)并確定用MTC進(jìn)行的處置是否對(duì)任務(wù)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)作用。年老NMRI小鼠始終游得比年輕小鼠慢，并且該特征與治療無關(guān)。在13月齡的小鼠中，用MTC進(jìn)行的處置沒有改變游泳速度；然而在2-3月齡的小鼠中，用MTC治療的那些小鼠在稍后的訓(xùn)練期中游得比月齡相匹配的對(duì)照慢。所有小鼠的靠壁行為(趨觸性)在訓(xùn)練開始時(shí)都是明顯的，但所有組的靠壁行為在連續(xù)的訓(xùn)練期中都顯示出進(jìn)行性減少。學(xué)習(xí)期-高級(jí)分析如在實(shí)施例1中那樣就參數(shù)路徑長(zhǎng)度、潛伏期、速度和趨觸性考查了與年齡相關(guān)的變化，其中對(duì)用鹽水或MTC(1mg/kg)處置的動(dòng)物進(jìn)行了比較。這些參數(shù)總結(jié)于圖12中?？疾榱嗽计骄担谒?種參數(shù)方面均存在隨年齡的一般衰退。MTC只在13月齡的小鼠中并且只就路徑長(zhǎng)度和潛伏期而言存在有益的治療作用。就趨觸性而言，MTC在2-3月齡的小鼠和6月齡的小鼠中導(dǎo)致變差，并且在13月齡的小鼠中沒有益處。逐天變化示于圖13中。年輕小鼠從第1天到第4天的改善比年老小鼠多。不清楚MTC是否對(duì)學(xué)習(xí)具有任何系統(tǒng)作用，盡管存在這樣的暗示MTC在年老小鼠中改善了逐天變化。如在實(shí)施例1中那樣，使用求生(survive)模型來分析路徑長(zhǎng)度和潛伏期數(shù)據(jù)。如上所述，求生分析就路徑長(zhǎng)度而對(duì)在“游泳者”狀態(tài)中求生的概率進(jìn)行計(jì)算。有關(guān)路徑長(zhǎng)度數(shù)據(jù)的求生曲線示于圖14中。用鹽水處置的13月齡的小鼠即使在游了1500cm后發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的概率也只達(dá)到56％。當(dāng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化以除去處置所致的差異時(shí)，殘余分布非常接近于指數(shù)分布(參見圖15)。在年輕小鼠中，在路徑長(zhǎng)度的低值處發(fā)現(xiàn)了相對(duì)高的概率。這可如下解釋。年老小鼠隨機(jī)游泳直至它們察覺到空間線索，然后它們直接游向平臺(tái)。年輕小鼠較可能已非常早地認(rèn)識(shí)到線索，因此在直接游向平臺(tái)前所花費(fèi)的隨機(jī)游泳的初始時(shí)段較短。使用Cox比例危險(xiǎn)評(píng)估來確定求生曲線的參數(shù)。這些以log路徑長(zhǎng)度倍數(shù)(logpathlengthmultiple)的形式示于圖16中。在用鹽水處置的動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)強(qiáng)的年齡作用(agingeffect)。在年輕小鼠中MTC沒有作用。MTC對(duì)13月齡的小鼠的作用是充分降低總體路徑長(zhǎng)度，這使年老小鼠的行為表現(xiàn)返回至在6月齡的小鼠中觀察到的行為表現(xiàn)的水平。總體差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p＝0.074)。對(duì)潛伏期數(shù)據(jù)進(jìn)行了相似的分析。針對(duì)潛伏期的結(jié)果基本與針對(duì)路徑長(zhǎng)度的結(jié)果相同(圖17)。從圖16和17中可以看出的是，所述作用對(duì)于13月齡的小鼠在第4天就路徑長(zhǎng)度和潛伏期而言接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p值分別為0.059和0.085)。3.2.記憶測(cè)試如在實(shí)施例1中那樣，在學(xué)習(xí)期完成后1.5小時(shí)(“第4天”)或在學(xué)習(xí)期完成后24小時(shí)(“第5天”)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行測(cè)試。所分析的第一參數(shù)是在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間。就第4天和第5天而言的第一參數(shù)(在用MTC治療和不用MTC治療的情況下)示于圖18中。如在實(shí)施例1中那樣，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用線性混合作用模型，其考慮到了處置和天數(shù)的相互作用以及受試者之間的差異性(即一些小鼠可在記憶任務(wù)中內(nèi)在地具有較好的行為表現(xiàn)而不論如何分組處置)。從圖18中可以看出的是，用鹽水處置的2-3月齡和6月齡的小鼠能在1.5小時(shí)回憶起平臺(tái)位置。在24小時(shí)時(shí)間點(diǎn)，它們?cè)谀繕?biāo)象限中的時(shí)間與隨機(jī)行為的水平(25％)沒有顯著性差異。這不大可能是不能回憶所致，這是因?yàn)樵趯?shí)施例1中在24小時(shí)存在有關(guān)記憶的證據(jù)。然而這可能反映了由于在1.5小時(shí)在目標(biāo)象限中未出現(xiàn)平臺(tái)而引起的搜索行為在目標(biāo)象限中的減少。年輕動(dòng)物可較有效地學(xué)習(xí)到在先前存在平臺(tái)的目標(biāo)象限中不再存在平臺(tái)，并相應(yīng)地調(diào)整它們的搜索策略。在2-3月齡的小鼠中MTC在1.5小時(shí)沒有作用(即它們?nèi)琨}水組那樣在目標(biāo)象限中花費(fèi)顯著大于25％的時(shí)間)。在6月齡的小鼠中MTC在該時(shí)間點(diǎn)似乎產(chǎn)生回憶缺損。13月齡的用鹽水處置的小鼠在1.5小時(shí)和24小時(shí)均顯示出完全的無能力(incompetence)。用MTC進(jìn)行的處置在1.5小時(shí)保留了回憶。由該實(shí)驗(yàn)不可能確定MTC在24小時(shí)是否不能保留回憶，或由該實(shí)驗(yàn)不可能確定與用鹽水處置的2-3月齡和6月齡的小鼠相比MTC在13月齡的小鼠中是否產(chǎn)生較有效的減少(extinction)。在圖19中給出的代表性游泳路徑顯示出13月齡的小鼠在用MTC處置后其游泳路徑方向性的完全復(fù)原。進(jìn)行定位分析，其示于圖20中。如在實(shí)施例1中那樣，“定位”是復(fù)合參數(shù)，其反映了搜索的空間準(zhǔn)確度且通過以下參數(shù)來計(jì)算對(duì)先前平臺(tái)位置的訪問次數(shù)；對(duì)周邊區(qū)域(其被定義為兩倍于平臺(tái)直徑的區(qū)域)的訪問次數(shù)；在該周邊區(qū)域中的時(shí)間；以及在目標(biāo)象限中的時(shí)間。從圖20中可以看出的是，在13月齡的小鼠中MTC在1.5小時(shí)試探時(shí)間顯著改善了定位。不存在其它顯著性差異，盡管在6月齡的小鼠中MTC在方向性方面似乎在1.5小時(shí)削弱了定位。對(duì)潛伏期進(jìn)行的相似分析沒有顯示出MTC的任何顯著性作用。4.來自實(shí)施例2的結(jié)論這項(xiàng)研究在NMRI小鼠中說明了與年齡相關(guān)的空間學(xué)習(xí)缺損。這可由有關(guān)路徑長(zhǎng)度和潛伏期的數(shù)據(jù)來說明。在水迷宮參考記憶任務(wù)中，13月齡的小鼠不能習(xí)得任務(wù)。此外它們沒有顯示出有關(guān)在完成第4天學(xué)習(xí)后1.5小時(shí)回憶起任務(wù)的證據(jù)。因此NMRI小鼠至13月齡時(shí)顯示出顯著的認(rèn)知缺陷。還存在有關(guān)非認(rèn)知參數(shù)即趨觸性隨變老而變差的某種證據(jù)。趨觸性被視為對(duì)焦慮的測(cè)量。然而使用Cox比例危險(xiǎn)參數(shù)化方法不可能建立與該數(shù)據(jù)相匹配的模型，這是因?yàn)槭茉囌咧g的差異性超過了分析中的處置作用。如在實(shí)施例1的數(shù)據(jù)中那樣，MTC在2-3月齡和6月齡的動(dòng)物中沒有顯示出有關(guān)改善認(rèn)知功能的證據(jù)。具體而言，在對(duì)路徑長(zhǎng)度或潛伏期進(jìn)行的Cox比例危險(xiǎn)參數(shù)化方法中不存在改善。對(duì)趨觸性數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析是沒有結(jié)論的。相似地，MTC沒有顯示出有關(guān)在實(shí)驗(yàn)的記憶期中在1.5小時(shí)或24小時(shí)作出改善的任何證據(jù)。因此這些發(fā)現(xiàn)在不能確認(rèn)Callaway等人(2004)和Riha等人(2005)所作出的主張方面重申了在實(shí)施例1中的發(fā)現(xiàn)，Callaway等人(2004)和Riha等人(2005)所作出的主張是MTC能在沒有先前存在缺損的情況下改善記憶功能。事實(shí)上如通過6月齡的動(dòng)物在目標(biāo)象限中的時(shí)間和在1.5小時(shí)的定位所測(cè)量的那樣，MTC損害記憶行為表現(xiàn)。當(dāng)MTC對(duì)記憶根本不具有作用時(shí)，該模式非常不同于在2-3月齡的動(dòng)物中觀察到的模式。在數(shù)據(jù)中還存在這樣的暗示如通過第4天和第5天的定位參數(shù)所測(cè)量的那樣，MTC損害學(xué)習(xí)。因此MTC能在成年小鼠中損害學(xué)習(xí)和記憶。MTC的最驚人作用是在實(shí)驗(yàn)的記憶期產(chǎn)生對(duì)行為表現(xiàn)的改善。這可具體參見對(duì)在目標(biāo)象限中的時(shí)間所進(jìn)行的分析。用鹽水處置的13月齡的動(dòng)物是完全無能力的，并且當(dāng)在完成學(xué)習(xí)后僅1.5小時(shí)進(jìn)行測(cè)試時(shí)沒有顯示出有關(guān)已習(xí)得目標(biāo)象限辨別的證據(jù)。用MTC處置后，在目標(biāo)象限中的時(shí)間與在2-3月齡的動(dòng)物中觀察到的行為表現(xiàn)沒有差異。相似地，復(fù)合參數(shù)定位顯示出行為表現(xiàn)在1.5小時(shí)試探試驗(yàn)中基本完全恢復(fù)至在用鹽水處置的2-3月齡的動(dòng)物中觀察到的定位水平。相似地，在習(xí)得期MTC的正面作用在13月齡的小鼠中在第4天就路徑長(zhǎng)度參數(shù)和潛伏期參數(shù)而言接近顯著性。在13月齡的那些動(dòng)物中觀察到的與年齡相關(guān)的缺陷可作為人類MCI和年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的模型。MTC在該模型中恢復(fù)認(rèn)知功能的能力說明MTC可在治療上用于處置與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退和MCI綜合征。實(shí)施例3一般結(jié)論如在實(shí)施例1中所示，在東莨菪堿引起的缺陷模型中MTC可在實(shí)驗(yàn)的學(xué)習(xí)期和記憶期均恢復(fù)行為表現(xiàn)。此外MTC對(duì)就由趨觸性區(qū)帶逃脫的能力而言東莨菪堿引起的嚴(yán)重缺損產(chǎn)生了完全的逆轉(zhuǎn)。如在實(shí)施例2中所示，MTC能在實(shí)驗(yàn)的記憶期產(chǎn)生對(duì)行為表現(xiàn)的改善。在13月齡的那些動(dòng)物中觀察到的與年齡相關(guān)的缺陷可作為人類MCI和年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的模型。MTC在這些模型中恢復(fù)認(rèn)知功能的能力說明MTC可在治療上用于處置與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退和MCI綜合征。然而在實(shí)施例1和實(shí)施例2中，MTC均沒有顯示出有關(guān)在未受損的動(dòng)物中改善認(rèn)知功能的證據(jù)。在所列舉的兩項(xiàng)研究(Callawayetal.，2004和Rihaetal.，2005)中所主張的是，記憶鞏固(memoryconsolidation)在其它方面未受損的動(dòng)物中可被提高。即所主張的是，通過用MTC進(jìn)行處置可使其它方面未受損的動(dòng)物具有好于正常期望的記憶。因此本申請(qǐng)的發(fā)現(xiàn)不能確認(rèn)Callaway等人(2004)和Riha等人(2005)所作出的以下主張MTC能在沒有先前存在缺損的情況下改善記憶功能。也就是說，在經(jīng)充分證實(shí)的空間參考記憶的行為范例即Morris水迷宮中，用MTC以所提出的劑量(即1mg/kg和4mg/kg)進(jìn)行的反復(fù)處置在其它方面未受損的動(dòng)物中沒有提高學(xué)習(xí)和記憶。此外在實(shí)施例2中顯示的是，在某些情況下用MTC進(jìn)行的反復(fù)處置可在其它方面未受損的動(dòng)物中損害學(xué)習(xí)。因此不能被接受的是，所列舉的研究基于MTC具有內(nèi)在的和普遍適用的記憶改善性質(zhì)而提供了治療記憶障礙的基礎(chǔ)。在這些早期研究中還存在模糊之處。例如這些研究大體上的確沒有暗示也沒有明確主張以下提議即MTC可用于提高學(xué)習(xí)，這是因?yàn)樽髡咧鲝圡TC的作用具體限于記憶鞏固而不是學(xué)習(xí)。然而應(yīng)該預(yù)期的是，所推斷的記憶鞏固作用也應(yīng)該出現(xiàn)在學(xué)習(xí)過程中，這是因?yàn)樵谒鰧?shí)驗(yàn)中在延長(zhǎng)的時(shí)段內(nèi)反復(fù)給藥。此外就產(chǎn)生所推斷的記憶作用所需的給藥時(shí)間安排而言存在矛盾之處。具體而言，若在訓(xùn)練前給藥，則MTC似乎不具有作用，但僅在訓(xùn)練后給藥，MTC似乎具有作用。然而難以調(diào)和的是，如果藥物的給藥僅限于在記憶障礙后的時(shí)間，則藥物如何具有治療記憶障礙的用途，其中就所述記憶障礙而言所期望的是提高記憶。這種情況只在具體訓(xùn)練方案的上下文中才能想到，其例如作為暴露療法的輔助措施可促進(jìn)條件性恐懼的消退。從所列舉的研究所提供的教導(dǎo)中不能預(yù)期以下情況MTC可更一般性地用于提高學(xué)習(xí)和記憶而不用考慮給藥的時(shí)間安排。因此這些早期研究未可信地教導(dǎo)MTC或本申請(qǐng)公開的任一種二氨基吩噻嗪化合物是否是這樣的物質(zhì)，所述物質(zhì)可通過非具體神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的機(jī)理并具體通過提高線粒體代謝來提高學(xué)習(xí)和記憶。它們還沒有教導(dǎo)MTC除以下情況外是否可具有更一般性的用途，所述情況為就訓(xùn)練任務(wù)而言在具體時(shí)間給藥以及以某些具體劑量給藥。相反地，在實(shí)施例1中顯示的是，MTC能在與線粒體能量代謝無關(guān)的模型中糾正學(xué)習(xí)缺陷和記憶缺陷。因此不能接受的是，MTC的作用與糾正線粒體能量代謝缺陷具有任何關(guān)系。此外MTC的潛在用途不受線粒體能量代謝障礙的存在與否所約束或限制。然而當(dāng)所表現(xiàn)的缺陷不論以何種方式產(chǎn)生并不論有關(guān)缺陷根本機(jī)理的任何假說時(shí)，MTC都能表現(xiàn)出對(duì)學(xué)習(xí)記憶的正面作用。實(shí)施例4用MTC和ChEI進(jìn)行的聯(lián)合治療如上所述，通過DAPTZ化合物來治療MCI據(jù)信不是經(jīng)由對(duì)膽堿能系統(tǒng)的作用來發(fā)揮作用。進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來說明DAPTZ化合物連同ChEI療法的用途。材料和方法(藥物、行為裝置和測(cè)試方案)大體上如以上實(shí)施例中所述。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下本研究一式八份地進(jìn)行。在這些份實(shí)驗(yàn)中存在多個(gè)處置組，并且各組的動(dòng)物數(shù)目是小的。出于清楚的原因，本發(fā)明人在此將分析分成3支實(shí)驗(yàn)1確認(rèn)了不同劑量的利凡斯的明逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的認(rèn)知缺陷的能力和劑量-響應(yīng)關(guān)系；實(shí)驗(yàn)2確定了MTC是否和以什么劑量可有效地逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的認(rèn)知缺陷；以及實(shí)驗(yàn)3測(cè)試了亞有效劑量的利凡斯的明和亞有效劑量的MTC的共給藥(co-administration)在逆轉(zhuǎn)東莨菪堿作用中的作用。來自實(shí)驗(yàn)1和實(shí)驗(yàn)2的數(shù)據(jù)部分基于以上在實(shí)施例1中所述的數(shù)據(jù)，但再次列出并重新分析以易于與在實(shí)驗(yàn)3中所用的模型進(jìn)行比較。將動(dòng)物隨機(jī)分到表4-1所概述的處置組之一中。受試者在測(cè)試前35分鐘接受第一次腹膜內(nèi)(i.p.)注射，此次的注射劑由鹽水或東莨菪堿構(gòu)成，并且在5分鐘后接受第二次腹膜內(nèi)(i.p.)注射即注射媒介物、利凡斯的明和/或MTC，和/或在某些組中接受第三次腹膜內(nèi)(i.p.)注射即注射媒介物、利凡斯的明和/或MTC。在東莨菪堿后5分鐘并在測(cè)試前30分鐘注射MTC?；跂|莨菪堿的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，對(duì)東莨菪堿的給藥時(shí)間安排和劑量進(jìn)行選擇以在處置逆轉(zhuǎn)前能在藥理學(xué)上占據(jù)毒蕈堿性ACh受體。東莨菪堿在腹膜內(nèi)(i.p.)給藥后具有20-40分鐘的T最大(Kimetal.，2006和Janasetal.，2005)。本發(fā)明人實(shí)驗(yàn)室的初始實(shí)驗(yàn)確定了MTC在腹膜內(nèi)(i.p.)給藥后30-60分鐘的腦峰值水平(未公開數(shù)據(jù))。在東莨菪堿后注射MTC，其意圖是MTC作為先前存在的膽堿能破壞病癥的逆轉(zhuǎn)劑而發(fā)揮作用。給藥后將動(dòng)物留在其起居的籠子中直至行為測(cè)試。使用低劑量的東莨菪堿(0.5mg/kg)，其當(dāng)腹膜內(nèi)(i.p.)注射時(shí)無感覺副作用(Robinsonetal.，2004)但已知引起空間記憶缺陷(StecklerandHolsboer，2001、Nodaetal.，1991和Roloffetal.，2007)，并如上所述以0.5mg/kg給藥利凡斯的明(Bejaretal.，1999)。MTC的活性劑量基于文獻(xiàn)(如上的Callawayetal.，2004)和體外逆轉(zhuǎn)τ蛋白聚集的功效(Wischiketal.，1996)。為了降低所用動(dòng)物的數(shù)目，在用鹽水處置的小鼠中只用最高有效和安全劑量的MTC(4mg/kg)和利凡斯的明(0.125mg/kg)進(jìn)行副作用表征。由于在小鼠中的嚴(yán)重有害作用(運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)問題、共濟(jì)失調(diào)、驚厥的短暫發(fā)作)而中止了在沒有東莨菪堿處置的情況下用劑量為0.5mg/kg和0.25mg/kg的利凡斯的明進(jìn)行的初始研究。數(shù)據(jù)分析如下通過常規(guī)統(tǒng)計(jì)學(xué)(GraphPadPrism4.01版)來對(duì)習(xí)得學(xué)習(xí)的行為數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，所述常規(guī)統(tǒng)計(jì)學(xué)使用析因重復(fù)測(cè)量方差分析(factorialrepeatedmeasuresanalysisofvariance(ANOVA))，其中處置作為受試者之間的因素且天數(shù)/試驗(yàn)(day/trial)作為受試者內(nèi)的因素，然后在所選的組之間進(jìn)行按計(jì)劃的比較。通過單向方差分析來對(duì)試探試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并進(jìn)行合適的因果分析檢驗(yàn)(post-hoctest)(Bonferroni多重比較檢驗(yàn)(Bonferroni’smultiplecomparisontest)或NewmanKeuls)，從而確定顯著主要作用或顯著相互作用的來源。進(jìn)行雙尾分析且當(dāng)概率水平為5％(p＜0.05)時(shí)接受零假設(shè)。出于簡(jiǎn)明的原因僅提到有關(guān)可靠差異的術(shù)語。結(jié)果實(shí)驗(yàn)1利凡斯的明逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的空間學(xué)習(xí)缺陷習(xí)得學(xué)習(xí)利凡斯的明以0.1-0.5mg/kg的劑量范圍來給藥，從而確定其在逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的認(rèn)知缺損中的功效。此外在鹽水后給藥0.125mg/kg的劑量以表征利凡斯的明的副作用。對(duì)游泳路徑長(zhǎng)度進(jìn)行的分析(數(shù)據(jù)未顯示)顯示了處置的主要作用(F(6，207)＝7.408；p＜0.0001)和總體天數(shù)作用(F(3，207)＝25.6；p＜0.001)，但沒有顯示相互作用(F＜1)。還對(duì)在試驗(yàn)1中實(shí)現(xiàn)的行為表現(xiàn)進(jìn)行了分析，并且發(fā)現(xiàn)藥物處置的總體作用(p＝0.0067)，然而因果分析(posthocanalysis)顯示所有處置組都與對(duì)照沒有差異。這清楚地支持以下觀點(diǎn)東莨菪堿處置在整個(gè)訓(xùn)練期損害了學(xué)習(xí)，而利凡斯的明能逆轉(zhuǎn)該缺陷。進(jìn)一步對(duì)各組進(jìn)行的按計(jì)劃的比較支持了有關(guān)劑量相關(guān)逆轉(zhuǎn)的這種觀點(diǎn)。劑量為0.5mg/kg和0.125mg/kg的利凡斯的明完全逆轉(zhuǎn)了學(xué)習(xí)缺陷(與東莨菪堿相比，F(xiàn)’s＞2.5，p＜0.05；與鹽水沒有差異)；相反地，劑量為0.1mg/kg的利凡斯的明是無效的(與東莨菪堿沒有差異；相對(duì)于鹽水，F(xiàn)(3，63)＝9.6，p＝0.003)。不可思議的是，0.25mg/kg組中的逆轉(zhuǎn)僅是部分的，這是因?yàn)闀r(shí)程既與東莨菪堿不同(F(3，60)＝5.2；p＝0.035)也與鹽水不同(F(3，63)＝4.9；p＝0.039)。然而對(duì)各行為表現(xiàn)進(jìn)行的仔細(xì)考查表明這可能是由于所述組中的一只動(dòng)物根本沒有顯示出學(xué)習(xí)。對(duì)該個(gè)體的忽略確認(rèn)了該利凡斯的明劑量的完全逆轉(zhuǎn)作用。最后，單獨(dú)的利凡斯的明在該任務(wù)中沒有改變空間學(xué)習(xí)。在第1天和第4天之間就總體學(xué)習(xí)而言觀察到相似的結(jié)果。這被表達(dá)為路徑長(zhǎng)度的總體縮短，并在除東莨菪堿組(t＝1.2)和0.25mg/kg利凡斯的明+東莨菪堿組(t＝2.1；p＝0.07)外的所有組(t值＞2.3；p值＜0.05)中顯示出顯著的改善。上文指出的同一小鼠在后一組中再次是異常的。有趣的是，用0.1mg/kg利凡斯的明處置的動(dòng)物表現(xiàn)出相當(dāng)程度的總體改善，盡管就總體每日行為表現(xiàn)而言缺乏逆轉(zhuǎn)。這主要是由于在第一天該組的學(xué)習(xí)是差的。游泳速度作為藥物處置的函數(shù)也發(fā)生變化(F(6，207)＝8.395；p＜0.0001)。相對(duì)于對(duì)照，低劑量的利凡斯的明(單獨(dú)的0.125mg/kg利凡斯的明或與東莨菪堿聯(lián)用的0.1mg/kg利凡斯的明)與對(duì)照相比具有顯著的差異(F值＞7；p值＜0.02)。與游泳速度相反的是，藥物處置就趨觸性而言的主要作用(F(6，207)＝4.059；p＝0.0015)主要是由于單獨(dú)的東莨菪堿組，其與對(duì)照相比具有差異(F(3，69)＝9.2；p＝0.006)。盡管所有其它組均以第一天高比例的靠壁行為開始，但這種衰退是進(jìn)行性的并與對(duì)照相比沒有差異?？臻g記憶在最后一次訓(xùn)練試驗(yàn)后1.5小時(shí)將短期記憶記錄成在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間(數(shù)據(jù)未顯示)。在對(duì)照和用東莨菪堿+利凡斯的明0.125mg/kg處置的小鼠中確定了空間偏差(spatialbias)(相對(duì)于大小為25％的隨機(jī)行為，p值＜0.5)；所有其它組沒有顯示出這種傾向。與對(duì)照進(jìn)行的比較確認(rèn)了東莨菪堿組以及東莨菪堿+利凡斯的明0.5mg/kg和0.25mg/kg組中的記憶缺陷(p值＜0.05；學(xué)生氏t檢驗(yàn)(Student’st-test))。實(shí)驗(yàn)2MTC以劑量相關(guān)方式逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的認(rèn)知缺陷習(xí)得學(xué)習(xí)如上面實(shí)施例1中所述，對(duì)游泳路徑長(zhǎng)度進(jìn)行的分析顯示出藥物處置的總體作用(F(7，240)＝6.531；p＜0.0001)、天數(shù)作用(F(3，240)＝32；p＜0.0001)和相互作用(F(21，240)＝1.7；p＝0.03)。試驗(yàn)1是單獨(dú)分析的并且沒有發(fā)現(xiàn)組間差異(數(shù)據(jù)未顯示)。按計(jì)劃的對(duì)組進(jìn)行的比較確認(rèn)了用東莨菪堿處置的小鼠中相對(duì)于對(duì)照的學(xué)習(xí)缺陷(F(3，69)＝24；p＜0.0001)。MTC以劑量相關(guān)方式逆轉(zhuǎn)了該學(xué)習(xí)缺陷4mg/kg和1mg/kg的MTC實(shí)現(xiàn)了完全的逆轉(zhuǎn)(與單獨(dú)的東莨菪堿組相比，F(xiàn)值＞13.6，p值＜0.002；與鹽水相比不具有顯著性)；0.5mg/kg的MTC產(chǎn)生了部分的逆轉(zhuǎn)(與東莨菪堿相比，F(xiàn)(1，60)＝4.8，p＝0.04；與鹽水相比，F(xiàn)(1，63)＝4.6，p＝0.04)；0.25mg/kg和0.15mg/kg的MTC不能逆轉(zhuǎn)東莨菪堿缺陷(與東莨菪堿相比不具有顯著性；與鹽水相比，F(xiàn)值＞8，p值＜0.01)。還將4mg/kg的MTC與鹽水一起給藥，但沒有影響正常的習(xí)得學(xué)習(xí)。以游泳路徑在這些天的減少來計(jì)算的總體學(xué)習(xí)確認(rèn)了該數(shù)據(jù)。在東莨菪堿組以及東莨菪堿+MTC(0.15mg/kg和0.25mg/kg)組中不存在總體改善，而所有其它處置組(包括東莨菪堿+較高劑量的MTC組)顯示出可靠的學(xué)習(xí)(所有t值＞2.2；p值＜0.05)。游泳速度在各組之間沒有差異(p＞0.05)。相反地，趨觸性在東莨菪堿組中是較高的，但被非劑量依賴性的(independentofdose)MTC處置所逆轉(zhuǎn)?？傮w析因分析確認(rèn)了處置的主要作用(F(7，243)＝3.9；p＝0.001)、天數(shù)作用(F(3，243)＝60；p＜0.0001)以及天數(shù)-處置相互作用(F(21，243)＝2.096；p＝0.0042)。相對(duì)于鹽水組，僅東莨菪堿組是受損的(F(1，69)＝9.2；p＝0.006)，所有其它組不是受損的?？臻g記憶空間短期記憶通過在訓(xùn)練后1.5小時(shí)的試探試驗(yàn)來評(píng)價(jià)。就習(xí)得學(xué)習(xí)而言，對(duì)照和兩種高劑量的MTC+東莨菪堿支持了記憶形成以及小鼠在目標(biāo)象限中花費(fèi)的時(shí)間確實(shí)多于隨機(jī)行為(t值＞2.3；p值＜0.05)。單獨(dú)的東莨菪堿和較低劑量的MTC不是有效的。實(shí)驗(yàn)3亞有效劑量的利凡斯的明和亞有效劑量的MTC的共給藥如在實(shí)驗(yàn)1和實(shí)驗(yàn)2中確定的那樣，利凡斯的明和MTC劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的認(rèn)知缺損。因?yàn)镸TC在體內(nèi)發(fā)揮作用的機(jī)理不同于利凡斯的明，所以本發(fā)明人推斷亞有效劑量的這兩種化合物可累加地或甚至協(xié)同地引起對(duì)上述缺陷的完全逆轉(zhuǎn)。利凡斯的明和MTC的劑量分別為0.1mg/kg和0.15mg/kg。習(xí)得學(xué)習(xí)通過測(cè)量路徑長(zhǎng)度對(duì)4組進(jìn)行的比較(圖21A和圖21B)顯示了總體處置作用(F(3，132)＝15.52；p＜0.0001)、天數(shù)作用(F(3，132)＝22；p＜0.0001)和這些因素的相互作用(F(9，132)＝2.3；p＝0.02)。利凡斯的明和MTC的聯(lián)合處置顯著改善了東莨菪堿引起的空間學(xué)習(xí)缺陷(就以處置作為因素的分析而言，F(xiàn)值＞4，p值＜0.09)，并且盡管習(xí)得似乎比對(duì)照慢，但這不是可靠的(就以處置作為因素而言，F(xiàn)值＜4，p值＞0.05)。相似地，聯(lián)合給藥的利凡斯的明和MTC沒有使對(duì)照得以顯著的改善，這暗示這兩種藥物的組合沒有使正常的動(dòng)物得以提高。當(dāng)以節(jié)省(saving)(路徑長(zhǎng)度從第1天到第4天的縮短；圖21C)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，僅單獨(dú)的東莨菪堿組未改善，而所有其它處置組的確學(xué)會(huì)了空間任務(wù)(t值＞3.4；p＜0.005)。盡管游泳速度(圖21D)沒有受到任何藥物給藥的影響，但聯(lián)合治療完全逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿依賴性的趨觸性增加(圖21E)(就以處置作為因素的總體分析而言，F(xiàn)值＞4，p值＜0.0031；就東莨菪堿與鹽水相比而言，F(xiàn)(1，69)＝9.2，p＝0.006；所有其它組與鹽水相比沒有差異)。空間記憶利凡斯的明和MTC也逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的記憶缺陷(與東莨菪堿相比，t＝2.5，p＝0.02；與鹽水相比不具有顯著性)，但聯(lián)合給藥沒有改變正常的空間記憶本身(圖21F)。除用東莨菪堿處置的小鼠外的所有組都顯示出空間偏差(t值＞2.7；p值＜0.02)，這確認(rèn)了對(duì)學(xué)習(xí)缺陷的逆轉(zhuǎn)也被轉(zhuǎn)化成短期記憶。有關(guān)實(shí)施例4的討論東莨菪堿已廣泛用于動(dòng)物模型以對(duì)衰老和癡呆中的毒蕈堿性衰退特征進(jìn)行模擬(DrachmanandLeavitt，1974)。如上面實(shí)施例中所述，MTC劑量依賴性地逆轉(zhuǎn)了本發(fā)明人的東莨菪堿模型中的認(rèn)知缺陷。MTC當(dāng)亞有效劑量的MTC與亞有效劑量的利凡斯的明聯(lián)合給藥時(shí)也是有效的，這暗示MTC可用于聯(lián)合治療。這使MTC成為認(rèn)知提高藥物和對(duì)MCI的潛在治療措施。有關(guān)結(jié)果的詳細(xì)總結(jié)示于表4-1中。MTC和利凡斯的明在水迷宮任務(wù)中有差異地逆轉(zhuǎn)了東莨菪堿引起的認(rèn)知缺陷空間行為(spatialworking)和短期記憶尤其敏感于對(duì)膽堿能傳遞的阻斷(Buxtonetal.，1994、Hanetal.，2000和BallardandMcAllister，1999)，所述對(duì)膽堿能傳遞的阻斷導(dǎo)致不能臨時(shí)存儲(chǔ)信息。這在本發(fā)明人的任務(wù)中是非常明顯的，這是因?yàn)橛脰|莨菪堿處置的小鼠持久地顯示出高水平的趨觸性，這可能是由于感覺過濾(sensoryfiltering)的缺損和焦慮的提高(Smytheetal.，1996)。此外游離池邊需要程序記憶(proceduralmemory)和真正的紋狀體膽堿能活化(Blokland，1998)。這在用東莨菪堿處置的小鼠中似乎是遭損的，并且這在空間訓(xùn)練的早期似乎是尤其相關(guān)的。因此本發(fā)明人提出利凡斯的明和MTC均可初始地用于逆轉(zhuǎn)短期程序記憶以使動(dòng)物知曉隱藏平臺(tái)位置的能力得以恢復(fù)。未觀察到東莨菪堿引起的非特異性運(yùn)動(dòng)作用，這是因?yàn)榫陀斡舅俣榷詻]有差異，并且本發(fā)明人先前已排除了就低劑量東莨菪堿而言的視覺缺損(Robinsonetal.，2004)。低劑量的利凡斯的明易于逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的空間短期記憶缺陷(Bejaretal.，1999；這項(xiàng)研究)。該作用是劑量依賴性的并要求急性給藥的劑量＞0.125mg/kg以完全恢復(fù)空間學(xué)習(xí)，并且這是首次在NMRI小鼠中顯示出這樣的作用；以較低濃度進(jìn)行的慢性治療可以是有效的。本發(fā)明人的數(shù)據(jù)提供了以下解釋ChEI提高注意力(Lindneretal.，2006)、減少焦慮(vanderZeeandLuiten，1999；在這篇論文中降低了趨觸性)以及在一定程度上影響程序?qū)W習(xí)或認(rèn)知功能即短期記憶。本發(fā)明人的前期研究暗示毒蕈堿性活性對(duì)所有這些參數(shù)都是至關(guān)重要的(vonLinstowRoloffetal.，2007)并且所述參數(shù)可通過對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行費(fèi)時(shí)的改進(jìn)而分離出來。在本申請(qǐng)中本發(fā)明人僅對(duì)藥物治療的凈作用(neteffect)有興趣?？紤]到利凡斯的明引起的認(rèn)知改善與趨觸性的降低同時(shí)發(fā)生，這表明焦慮、程序?qū)W習(xí)和空間認(rèn)知是緊密相關(guān)的(Micheauetal.，2004)并事實(shí)上都可通過海馬-皮質(zhì)系統(tǒng)中的膽堿能活性來調(diào)節(jié)(Niewiadomskaetal.，2008)。程序?qū)W習(xí)的正?；欠駥?dǎo)致對(duì)認(rèn)知缺陷的逆轉(zhuǎn)這仍是未研究的。然而以下觀察結(jié)果是與先前報(bào)道相符的通過高劑量的ChEI對(duì)膽堿能系統(tǒng)進(jìn)行的過度刺激有害于臨床前模型和人類中的記憶形成(Bejaretal.，1999、Milivojevicetal.，2001、Beglingeretal.，2004，2005和VanDametal.，2005)，這可能是因?yàn)閷?duì)M2毒蕈堿性自身受體進(jìn)行的過度刺激(Braidaetal.，1996)。這解釋了ChEI治療在癡呆中狹窄的治療窗和可能的短期持續(xù)作用(short-lastingeffect)。MTC與利凡斯的明相反的是，MTC呈現(xiàn)出不同的藥理學(xué)分布和心理學(xué)分布，并且甚至在劑量高達(dá)4mg/kg或更高(未顯示)的情況下也被證明是安全的且沒有可觀察到的副作用。這提供了較寬的治療窗，并且就連續(xù)治療方案而言也可被證明是較安全的。有關(guān)學(xué)習(xí)和記憶形成的劑量-響應(yīng)關(guān)系是線性的，其中在約4mg/kg時(shí)達(dá)到飽和。這可源于MTC的不同性質(zhì)，所述性質(zhì)包括膽堿酯酶抑制作用(Pfaffendorfetal.，1997)、抗氧化劑活性、抗τ蛋白聚集作用、NOS抑制作用和COX活化作用(Salarisetal.，1991、Martinetal.，1985、Mayeretal.，1993a，b、Volkeetal.，1999、Callawayetal.，2004(同上)和Wischiketal.，1996)。這些機(jī)理落入不同形式的癡呆和神經(jīng)變性疾病中，從而證明MTC可成為用于治療上述疾病的新穎認(rèn)知提高劑。事實(shí)上東莨菪堿可觸發(fā)自由基的產(chǎn)生(Fanetal.，2005)和腦氧化應(yīng)激的增加(El-Sherbinyetal.，2003)。因此幾種抗氧化劑如阿克替甙(acteoside)(來自Callicarpadichotoma的浸出物)(Leeetal.，2006)、酸性寡糖糖鏈(Fanetal.，2005)、抗壞血酸(deAngelisandFurlan，1995和ParleandDhingra，2003)和木蝴蝶素A(oroxylinA)(Kimetal.，2007)可逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的認(rèn)知缺陷。因此上述實(shí)驗(yàn)顯示MTC也在低膽堿能受試者中提高了記憶形成。COX活性在癡呆中是降低的(Gonzalez-Limaetal.，1997、Kishetal.，1992和Vallaetal.，2001)以及在海馬膽堿能水平降低的傘/穹窿橫斷大鼠(fimbria/fornixtransectedrat)中是降低的(Krügeletal.，2001)。另外COX在給藥ChEI后顯著降低(Itoetal.，1989)，這解釋了MTC和利凡斯的明之間的一些藥理學(xué)差異。有關(guān)COX活性提高的推斷是葡萄糖代謝即ATP產(chǎn)生的提高。因此MTC可能是較全局的認(rèn)知提高劑，這是因?yàn)槠淦毡樾缘靥岣吡四X葡萄糖和ATP產(chǎn)生，這與以下發(fā)現(xiàn)相符在東莨菪堿模型中給藥葡萄糖可提高認(rèn)知(ParsonsandGold，1992、Micheauetal.，1995和ParkesandWhite，2000)?？偠灾琈TC呈現(xiàn)出與通常開具處方的ChEI不同的藥理學(xué)分布，并可提供在神經(jīng)變性疾病中治療認(rèn)知缺損的新穎措施。MTC和利凡斯的明的共給藥亞有效劑量的兩種或更多種藥物的組合可導(dǎo)致累加的或協(xié)同的治療作用同時(shí)導(dǎo)致較少的不利作用。對(duì)于利凡斯的明和MTC的組合，基于各組分對(duì)最終作用的貢獻(xiàn)大于其自身的功效，本發(fā)明人觀察到協(xié)同的逆轉(zhuǎn)作用。本發(fā)明人觀察到對(duì)東莨菪堿引起的缺陷的完全逆轉(zhuǎn)(其中發(fā)生是晚的(在訓(xùn)練的第2天后))，而相當(dāng)劑量的這兩種藥物的累加作用僅會(huì)引起部分的逆轉(zhuǎn)作用(利凡斯的明)或不引起逆轉(zhuǎn)作用(MTC)。然而當(dāng)利凡斯的明和MTC以認(rèn)知有效劑量單獨(dú)給藥時(shí)也發(fā)生了學(xué)習(xí)的時(shí)間相關(guān)正?；?，并且學(xué)習(xí)的時(shí)間相關(guān)正?；荒軞w因于組合的藥物作用。在此要指出的重要一點(diǎn)是利凡斯的明和MTC的協(xié)同性可能源于它們不同的細(xì)胞作用。盡管低劑量的利凡斯的明可促進(jìn)膽堿能水平的正?；玀TC可較全局地為以任務(wù)依賴性方式活化的神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量。如果是這樣的話，那么可預(yù)期長(zhǎng)期聯(lián)合治療會(huì)有有益結(jié)果。MTC共治療(co-treatment)還可加寬利凡斯的明的治療窗同時(shí)降低毒性。表4-1實(shí)施例4的參考文獻(xiàn)2.BallardTM，McAllisterKH，(1999).Theacetylcholinesteraseinhibitor，ENA713(Exelon)，attenuatestheworkingmemoryimpairmentinducedbyscopolamineinanoperantDNMTPtaskinrats.Psychopharmacology(Berl)，146(1)10-184.BeglingerLJ，GaydosBL，KarekenDA，Tangphao-DanielsO，SiemersER，MohsRC，(2004).Neuropsychologicaltestperformanceinhealthyvolunteersbeforeandafterdonepeziladministration.JPsychopharmacolar，18(1)102-1085.BeglingerLJ，Tangphao-DanielsO，KarekenDA，ZhangL，MohsR，SiemersER，(2005).Neuropsychologicaltestperformanceinhealthyelderlyvolunteersbeforeandafterdonepeziladministrationarandomized，controlledstudy.JClinPsychopharmacol，25(2)159-1656.BejarC，WangRH，WeinstockM，(1999).Effectofrivastigmineonscopolamine-inducedmemoryimpairmentinrats.EurJPharmacol，383(3)231-4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?yàn)樗鼈兓诜肿映上竦牟煌饔脵C(jī)理?；野踪|(zhì)的區(qū)域性缺失(其通過MRI來測(cè)量)、灌注的缺失(其通過SPECT來測(cè)量)和認(rèn)知功能的缺失之間的關(guān)系在特定區(qū)域中是復(fù)雜的。在認(rèn)知衰退和腦血流減少之間存在強(qiáng)的相關(guān)性，對(duì)于額葉尤其如此而對(duì)于顳葉較弱如此(Brownetal.，1996)。此外一般認(rèn)為在進(jìn)行性疾病中灌注缺陷由后向前蔓延(Matsudaetal.，2002)。然而在灌注減少區(qū)域和具體認(rèn)知功能缺失區(qū)域(其通常位于上述腦區(qū)域中)之間不存在過分簡(jiǎn)單的關(guān)系。此外在萎縮區(qū)域(其通過MRI來測(cè)量)和SPECT灌注缺陷之間不存在過分簡(jiǎn)單的關(guān)系。因此在受影響的區(qū)域中一般存在體積的減小大于腦血流的降低，并且事實(shí)上在MCI/輕度AD中可存在體積的減小而沒有腦血流的任何相應(yīng)缺失(例如在海馬中)(Ibanezetal.，1998)。Matsuda等人(2002)在縱向研究中發(fā)現(xiàn)在區(qū)域性萎縮區(qū)域和血流降低區(qū)域之間存在不一致。所提出的解釋是，在新皮質(zhì)中觀察到的血流降低可通過遠(yuǎn)處病變(例如在內(nèi)嗅皮質(zhì)中)來部分解釋，其二在主要損傷區(qū)域例如內(nèi)嗅皮質(zhì)中，軸突的缺失引起剩余神經(jīng)纖維的抽芽(sprouting)，這代替了所缺失的連接并保持了突觸活性，因此保持了血流。不考慮這些潛在的復(fù)雜性，本申請(qǐng)的以下發(fā)現(xiàn)是一項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)MTL結(jié)構(gòu)在代謝上高度響應(yīng)于MTC療法。本申請(qǐng)的證據(jù)即在MTL結(jié)構(gòu)中可能顯示出選擇性的代謝提高使進(jìn)行試驗(yàn)來證明在MCI中的功效成為可能，在所述試驗(yàn)中PET作為代用終點(diǎn)的用途發(fā)揮主要作用。BrownDRP，HunterR，WyperDJ，PattersonJ，KellyRC，MontaldiD，etal.LongitudinalchangesincognitivefunctionandregionalcerebralfunctioninAlzheimer’sdiseaseASPECTbloodflowstudy.JPsychiatrRes1996；30109-26.MatsudaH，KitayamaN，OhnishiT，AsadaT，NakanoS，SakamotoS，etal.LongitudinalevaluationofbothmorphologicandfunctionalchangesinthesameindividualswithAlzheimer’sdisease.JNucMed2002；43304-11.Ibanez，V.，Pietrini，P.，Alexander，G.E.etal.(1998)RegionalglucosemetabolicabnormalitiesarenottheresultofatrophyinAlzheimer’sdisease.Neurology50，1585-1593).權(quán)利要求1.二氨基吩噻嗪化合物在制備用于在患有輕度認(rèn)知缺損(MCI)的患者中治療輕度認(rèn)知缺損(MCI)的藥物中的用途，其中所述化合物選自具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-SH；-SR；-NO2；-C(＝O)R；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHR；-C(＝O)NR2；-C(＝O)NRN1RN2；-NH2；-NHR；-NR2；-NRN1RN2；-NHC(＝O)H；-NRC(＝O)H；-NHC(＝O)R；-NRC(＝O)R；和-R；其中每個(gè)R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；其中在獨(dú)立的每個(gè)-NRN1RN2基團(tuán)中，RN1和RN2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；并且其中如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；并且其中如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；并且其中如果存在-NR7NAR7NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7NAR7NB基團(tuán)中R7NA和R7NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；或R7NA和R7NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)；并且其中如果存在＝NR7NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR7NC基團(tuán)中，R7NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；并且其中如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；并且其中如果存在X-，則X-為一個(gè)或多個(gè)陰離子性反離子，從而實(shí)現(xiàn)電中性。2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自式(2)化合物或其可藥用鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物。3.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自式(3)化合物或其可藥用鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物。4.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自式(4)化合物或其可藥用鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR；和-R。6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H；和-R。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中R獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；和經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在R上的取代基，則所述取代基獨(dú)立選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR’；-SH；-SR’；-NO2；-C(＝O)R’；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR’；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHR’；-C(＝O)NR’2；-C(＝O)NR’N1R’N2；-NH2；-NHR’；-NR’2；-NR’N1R’N2；-NHC(＝O)H；-NR’C(＝O)H；-NHC(＝O)R’；-NR’C(＝O)R’；和-R’；其中每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基；其中在獨(dú)立的每個(gè)-NR’N1R’N2基團(tuán)中，R’N1和R’N2與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在R上的取代基，則所述取代基獨(dú)立選自-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-OR’；-C(＝O)OH；-C(＝O)OR’；和-R’。11.權(quán)利要求9或10所述的用途，其中每個(gè)R’獨(dú)立選自未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；未經(jīng)取代的C6-10碳芳基；未經(jīng)取代的C5-10雜芳基；和未經(jīng)取代的C6-10碳芳基-C1-4烷基。12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的用途，其中每個(gè)R獨(dú)立選自-Me、-Et、-nPr和-iPr。13.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。14.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H、-Me和-Et。15.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自獨(dú)立選自-H和-Me。16.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用途，其中R1、R2、R4、R6、R8和R9各自為-H。17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；或R3NA和R3NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。18.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。19.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在-NR3NAR3NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR3NAR3NB基團(tuán)中，R3NA和R3NB各自獨(dú)立選自-H和-Me。20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。21.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。22.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在＝NR3NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR3NC基團(tuán)中，R3NC獨(dú)立選自-H和-Me。23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在-NR7NAR7NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7NAR7NB基團(tuán)中，R7NA和R7NB各自獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；或R7NA和R7NB與它們所連接的氮原子一起形成具有3-7個(gè)環(huán)原子的環(huán)。24.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在-NR7NAR7NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7NAR7NB基團(tuán)中，R7NA和R7NB獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。25.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在-NR7NAR7NB基團(tuán)，則在每個(gè)-NR7NAR7NB基團(tuán)中，R7NA和R7NB各自獨(dú)立選自-H和-Me。26.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在＝NR7NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR7NC基團(tuán)中，R7NC獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。27.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在＝NR7NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR7NC基團(tuán)中，R7NC獨(dú)立選自-H、-Me、-Et、-nPr和-iPr。28.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在＝NR7NC基團(tuán)，則在每個(gè)＝NR7NC基團(tuán)中，R7NC獨(dú)立選自-H和-Me。29.權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H；未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基；未經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；經(jīng)取代的脂肪族C2-6烯基；和未經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基；經(jīng)取代的C3-6環(huán)烷基。30.權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H和未經(jīng)取代的脂肪族C1-6烷基。31.權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在RN10，則RN10獨(dú)立選自-H、-Me和-Et。32.權(quán)利要求1-28中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在RN10，則RN10獨(dú)立為-H。33.權(quán)利要求1-32中任一項(xiàng)所述的用途，其中如果存在X-，則X-為一個(gè)或多個(gè)陰離子性反離子，從而實(shí)現(xiàn)電中性，所述X-任選選自Cl-、Br-和I-。34.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自下列化合物或其可藥用鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物35.權(quán)利要求34所述的用途，其中所述化合物為36.權(quán)利要求34所述的用途，其中所述化合物為37.權(quán)利要求34所述的用途，其中所述化合物為38.一種在患有輕度認(rèn)知缺損(MCI)的患者中治療輕度認(rèn)知缺損(MCI)的方法，所述方法包括給藥有效量的權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的二氨基吩噻嗪化合物。39.一種用于在患有輕度認(rèn)知缺損(MCI)的患者中治療輕度認(rèn)知缺損(MCI)的藥物產(chǎn)品，所述藥物產(chǎn)品包含容器，所述容器標(biāo)有或帶有指明所述藥物產(chǎn)品用于治療所述疾病的標(biāo)簽，所述容器含有一個(gè)或多個(gè)劑量單位，每個(gè)劑量單位含有至少一種可藥用賦型劑和作為活性成分的經(jīng)分離的純的權(quán)利要求1-37中任一項(xiàng)所述的二氨基吩噻嗪化合物。40.權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其用于MCI的癥狀緩解。41.權(quán)利要求40所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中所述MCI是遺忘性的，并且所述癥狀緩解是遺忘癥狀的改善。42.權(quán)利要求1-41中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中所述治療包括將所述二氨基吩噻嗪化合物與提高或模擬乙酰膽堿作用的膽堿能藥物聯(lián)合給藥。43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中所述患者未被診斷患有阿爾茨海默病和/或不是癡呆的。44.權(quán)利要求1-43中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中所述患者的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表得分小于或等于MMSE24、25、26、27、28或29。45.權(quán)利要求1-44中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中所述患者不患有線粒體能量代謝缺陷。46.權(quán)利要求1-45中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中在所述治療中將所述二氨基吩噻嗪化合物口服給藥。47.權(quán)利要求1-46中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中每天給藥的總劑量大于或等于400、300、200、100、50、40、30、20、15或10mg。48.權(quán)利要求47所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中將約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120或130mg的劑量單位每天給藥3次。49.權(quán)利要求48所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中將約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200mg的劑量單位每天給藥2次。50.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)所述的用途、方法或產(chǎn)品，其中所述藥物中二氨基吩噻嗪化合物總量中的小于50％為式(1)化合物或其可藥用鹽、混合鹽、水合物或溶劑化物。全文摘要本發(fā)明大體上涉及用于治療輕度認(rèn)知缺損(MCI)的基于二氨基吩噻嗪化合物的方法和物質(zhì)。文檔編號(hào)A61P25/28GK101820884SQ200880103195公開日2010年9月1日申請(qǐng)日期2008年6月17日優(yōu)先權(quán)日2007年6月19日發(fā)明者克勞德·M·威希克,多米尼克·V·哈巴蘭,杰諾特·里德爾,塞雷娜·戴亞納,伊麗莎白·A·戈特曼,戴蒙·J·威?？?艾利森·D·默里,羅杰·T·斯塔夫申請(qǐng)人:維斯塔實(shí)驗(yàn)室有限公司