以間乙?；椒?、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及2-乙酰吩噻嗪的技術領域，尤其涉及以間乙?；椒印⒈桨窞樵虾?成2-乙酰吩噻嗪的方法。 【背景技術】[0002] 2-乙酰吩噻嗪，CAS號為6631-94-3,其結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0003] 2 -乙酰吩噻嗪作為吩噻嗪的衍生物，具有良好的 〇 藥理活性，廣泛見于精神病類、抗組胺類藥物，對抑郁癥、精神焦慮、瘧疾、帕金森病等都具 有一定的治療效果。而當前，由于其分子內(nèi)的大二共扼體系以及N、S等雜原子充分的給電子 性，在非線性光學、光還原、電子傳遞、能量交換分子標示以及納米修飾方面的研究十分熱 門，對其共聚物材料的合成、性能改善等研究層出不窮。因此吩噬嚓類化合物確實是一類性 能優(yōu)良的高分子材料單體。
[0004]現(xiàn)有技術中合成2-乙酰吩噻嗪的方法中，是通過乙?；苯訉﹂g乙?；椒?、苯 胺的苯環(huán)發(fā)生親電取代。由于苯環(huán)上的可供取代的位置較多，即1、2、3、4位均可發(fā)生取代， 因而存在較多的副產(chǎn)品，導致目標2位取代的2-乙酰間乙?；椒?、苯胺收率較低，純度也 較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]有鑒于此，本發(fā)明提供一種以間乙?；椒?、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方 法，經(jīng)該方法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。
[0006] -種以間乙?；椒?、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法，包括以下步驟：
[0007] (1)將間乙?；椒油桨芬匀谆撬釣榇呋瘎┻M行脫水反應，得到3-乙酰基 二苯胺(化合物A)，反應式如下，
[0009] (2)將化合物A同硫單質(zhì)在碘的催化下于丙酮的溶劑中進行成環(huán)反應，得到2-乙酰 吩噻嗪(化合物C)，反應式如下，
[0011] 作為本發(fā)明的步驟(1)，脫水反應的機理為，首先催化劑三氟甲磺酸的氫離子同間 乙酰基苯酚的酚羥基結(jié)合形成烊鹽。接著，苯胺的氨基作為親核試劑進攻該烊鹽的氧正離 子，同時脫去水分子和氫離子。三氟甲磺酸中的氟具有較強的負電極性，對磺?；哂挟a(chǎn)生 的拉電子的誘導效應，因而使得三氟甲磺酸的酸性較強。三氟甲磺酸的較強酸性可較強地 將質(zhì)子化間乙?；椒有纬伸塞}，以提高其催化效果。三氟甲磺酸的質(zhì)量較優(yōu)地為0.01~ 0.05，以間乙?；椒淤|(zhì)量為1計。
[0012] 較佳地，苯胺和間乙?；椒拥奈镔|(zhì)量之比為1.1~1.3:1。
[0013] 脫水反應的溫度以180~200°C為宜，脫水反應的時間可以為4.5~8h。
[0014]請注意，前述脫水反應也可以在有溶劑的條件下進行，例如DMS0等。
[0015]前述"間乙?；剿?可以通過公知的方法來合成。例如，可以苯為原料，首選以乙 酰氯為乙?；噭?、以三氯化鋁為催化劑通過傅克反應，得到乙酰苯;再采用異丙苯基氧化 法在苯環(huán)上的間位接入酚羥基，異丙苯基氧化法大致過程為，丙烯與乙酰苯在三氯化鋁催 化劑作用下生成間異丙基乙酰苯;然后，間異丙基乙酰苯經(jīng)氧化生成過氧化異丙苯，再用硫 酸或樹脂分解。這里"傅克反應"、"異丙苯基氧化法"均屬于公知技術，在此不再贅述。
[0016]作為本發(fā)明的步驟(2)，成環(huán)反應的溫度為160~180°C，反應的時間為20~40min。
[0017 ]以化合物A的物質(zhì)量為1計，硫單質(zhì)的用量為2.2~2.5。
[0018]以化合物A的物質(zhì)量為1計，碘的用量為0.010~0.016。碘催化劑可以明顯降低硫 單質(zhì)成環(huán)反應的溫度，大大縮短反應時間。
[0019] 丙酮的用量以溶解其固體反應物為準，例如其優(yōu)選為100~500ml。
[0020] 本發(fā)明以間乙?；椒?、苯胺為原料首先經(jīng)過氨基和酚羥基的脫水反應，再與硫 單質(zhì)進行成環(huán)反應，得到2-乙酰吩噻嗪。本發(fā)明中以三氟甲磺酸脫水反應的催化劑，其具有 較強的酸性，具有較強的質(zhì)子化間乙?；椒有纬伸塞}，提高脫水的收率。通過此兩步由此 保證了 2-乙酰吩噻嗪的總收率和純度。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案。
[0022] 實施例1
[0023]在反應容器中置入物質(zhì)量之比為1.1:1苯胺和間乙?；椒樱⒓訜崾苟呷芙?。 再加入質(zhì)量為0.01三氟甲磺酸（間乙?；椒淤|(zhì)量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至180 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產(chǎn)生的水。待反應8h，終止反應。減壓蒸出 多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙?；桨?，將此命名為化合物A。
[0024]在反應容器中置入上述化合物A、物質(zhì)量為2.2硫磺（以化合物A的物質(zhì)量為1計）、 體積為l〇〇ml的丙酮（以和硫單質(zhì)的總物質(zhì)量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.010的碘（以化合物A的物質(zhì)量為1)，控制至160°C，在攪拌回流條件下使之反應。待 反應40min后，待反應結(jié)束以后，待原料基本轉(zhuǎn)化完全后，停止攪拌，逐步降溫至120°C，保溫 條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混合 溶劑重結(jié)晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為84.2 %，經(jīng)HPLC測得其 純度為98.3%。
[0025] 實施例2
[0026]在反應容器中置入物質(zhì)量之比為1.3:1苯胺和間乙酰基苯酚，并加熱使二者溶解。 再加入質(zhì)量為0.05三氟甲磺酸（間乙?；椒淤|(zhì)量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至200 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產(chǎn)生的水。待反應4.5h，終止反應。減壓蒸 出多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙?；桨?，將此命名為化合物A。
[0027]在反應容器中置入上述化合物A、物質(zhì)量為2.5硫磺（以化合物A的物質(zhì)量為1計）、 體積為500ml的丙酮（以和硫單質(zhì)的總物質(zhì)量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.016的碘（以化合物A的物質(zhì)量為1 )，控制至180°C，在攪拌回流條件下使之反應。待 反應20min后，待反應結(jié)束以后，待原料基本轉(zhuǎn)化完全后，停止攪拌，逐步降溫至120°C，保溫 條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混合 溶劑重結(jié)晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為85.7 %，經(jīng)HPLC測得其 純度為98.8%。
[0028] 實施例3
[0029]在反應容器中置入物質(zhì)量之比為1.2:1苯胺和間乙酰基苯酚，并加熱使二者溶解。 再加入質(zhì)量為0.03三氟甲磺酸（間乙酰基苯酚質(zhì)量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至190 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產(chǎn)生的水。待反應6.5h，終止反應。減壓蒸 出多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙?；桨罚瑢⒋嗣麨榛衔顰。
[0030] 在反應容器中置入上述化合物A、物質(zhì)量為2.3硫磺（以化合物A的物質(zhì)量為1計）、 體積為300ml的丙酮（以和硫單質(zhì)的總物質(zhì)量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.013的碘（以化合物A的物質(zhì)量為1 )，控制至170°C，在攪拌回流條件下使之反應。待 反應30min后，待反應結(jié)束以后，待原料基本轉(zhuǎn)化完全后，停止攪拌，逐步降溫至120°C，保溫 條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混合 溶劑重結(jié)晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為87.6 %，經(jīng)HPLC測得其 純度為99.4%。
[0031]實施例4
[0032]在反應容器中置入物質(zhì)量之比為1.2:1苯胺和間乙?；椒樱⒓訜崾苟呷芙?。 再加入質(zhì)量為0.025三氟甲磺酸（間乙?；椒淤|(zhì)量為1計），使三者攪拌均勻后，控溫至190 °C，使之脫水反應。在反應過程中，不斷分離出所產(chǎn)生的水。待反應6h，終止反應。減壓蒸出 多余的苯胺。蒸畢，得暗紅色固體即為3-乙酰基二苯胺，將此命名為化合物A。
[0033]在反應容器中置入上述化合物A、物質(zhì)量為2.3硫磺（以化合物A的物質(zhì)量為1計）、 體積為250ml的丙酮（以和硫單質(zhì)的總物質(zhì)量為lmol計），升溫使得其溶解成透明狀的液體。 再加入0.0125的碘（以化合物A的物質(zhì)量為1 )，控制至170°C，在攪拌回流條件下使之反應。 待反應25miη后，待反應結(jié)束以后，待原料基本轉(zhuǎn)化完全后，停止攬樣，逐步降溫至120C，保 溫條件下可見黃黑兩層。小心倒出上層黃色液，室溫冷卻析出黃色固體。粗品用乙醇-水混 合溶劑重結(jié)晶后析出淡黃色固體，即為2-乙酰吩噻嗪。本例中總收率為90.5 %，經(jīng)HPLC測得 其純度為99.7%。
[0034] 由于本發(fā)明中所涉及的各工藝參數(shù)的數(shù)值范圍在上述實施例中不可能全部體現(xiàn)， 但本領域的技術人員完全可以想象到只要落入上述該數(shù)值范圍內(nèi)的任何數(shù)值均可實施本 發(fā)明，當然也包括若干項數(shù)值范圍內(nèi)具體值的任意組合。此處，出于篇幅的考慮，省略了給 出某一項或多項數(shù)值范圍內(nèi)具體值的實施例，此不應當視為本發(fā)明的技術方案的公開不充 分。
[0035] 申請人聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細工藝設備和工藝流程， 但本發(fā)明并不局限于上述詳細工藝設備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細 工藝設備和工藝流程才能實施。所屬技術領域的技術人員應該明了，對本發(fā)明的任何改進， 對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的 保護范圍和公開范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種以間乙酰基苯酚、苯胺為原料合成2-乙酰吩噻嗪的方法，其特征在于，包括以下 步驟： (1) 將間乙酰基苯酚同苯胺以三氟甲磺酸為催化劑進行脫水反應，得到3-乙酰基二苯 胺(化合物A)，反應式如下，(2) 將化合物A同硫單質(zhì)在碘的催化下于丙酮的溶劑中進行成環(huán)反應，得到2-乙酰吩噻 嗪(化合物C)，反應式如下，〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 所述苯胺和間乙?；椒拥奈镔|(zhì)量之比為1.1~1.3:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 脫水反應的溫度為180~200°C，脫水反應的時間為4.5~8h。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中： 所述三氟甲磺酸的質(zhì)量為〇. 〇 1~〇. 05，以間乙?；椒淤|(zhì)量為1計。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述成環(huán)反應的溫度為160~180°C，反應的時間為20~40min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述硫單質(zhì)的用量為2.2~2.5，以化合物A的物質(zhì)量為1計。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述碘的用量為〇. 〇 1 〇~〇. 〇 16，以化合物A的物質(zhì)量為1計。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中： 所述丙酮的用量為100~500ml，以化合物A和硫單質(zhì)的總物質(zhì)量為lmol計。
【專利摘要】本發(fā)明公開了以間乙?；椒印⒈桨窞樵虾铣?-乙酰吩噻嗪的方法。該方法包括：將間乙酰基苯酚同苯胺以三氟甲磺酸為催化劑進行脫水反應；將第一步所得產(chǎn)物同硫單質(zhì)在碘的催化下于丙酮的溶劑中進行成環(huán)反應。本發(fā)明以間乙?；椒印⒈桨窞樵鲜紫冉?jīng)過氨基和酚羥基的脫水反應，再與硫單質(zhì)進行成環(huán)反應，得到2-乙酰吩噻嗪。本發(fā)明中以三氟甲磺酸脫水反應的催化劑，其具有較強的酸性，具有較強的質(zhì)子化間乙?；椒有纬伸塞}，提高脫水的收率。通過此兩步由此保證了2-乙酰吩噻嗪的總收率和純度。
【IPC分類】C07D279/20
【公開號】CN105461655
【申請?zhí)枴緾N201510834897
【發(fā)明人】張衛(wèi)東
【申請人】太倉運通生物化工有限公司
【公開日】2016年4月6日
【申請日】2015年11月26日