纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物的固態(tài)形式及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學領(lǐng)域和藥學領(lǐng)域，具體涉及纈沙坦沙庫比曲復合物的晶型及 其制備方法，包含這些晶型的藥物組合物，以及這些晶型在制備用于預防或治療心衰或高 血壓藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 纈沙坦沙庫比曲復合物是由纈沙坦或其鹽與沙庫比曲或其鹽形成的復合物。"復 合物"是指纈沙坦或其鹽與沙庫比曲或其鹽通過氫鍵或其他非共價鍵的作用結(jié)合而共存的 具有固定化學計量比的化合物，比如，本技術(shù)領(lǐng)域熟知的共晶就是該復合物的具體表現(xiàn)形 式之一。該復合物還進一步包括它的多晶、無定形、溶劑合物、溶劑合物多晶、水合物、水合 物多晶等形式。
[0003]結(jié)I沙坦，英文通用名：valsartan，化學名：（S)-N-戊?；?N_{[2' -(1H-四氮 唑-5-基）[1，Γ-聯(lián)二苯]-4-基]甲基}-纈氨酸，結(jié)構(gòu)如式I所示，是一種血管緊張素受 體拮抗劑。
[0004]
[0005] 沙庫比曲，英文通用名：sacubitril，又名：AHU-377，化學名： 4- {[ (2S，4R) -1- ([ 1，Γ-聯(lián)二苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨 基}-4-氧代丁酸，結(jié)構(gòu)如式II所示，是一種腦啡肽酶抑制劑。
[0006]
[0007]纈沙坦沙庫比曲復合物最具代表性的為LCZ-696,其化學名為： [4-{[(2S，4R)-l-([l，Γ-聯(lián)二苯]-4-基）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基]氨 基} -4-氧代丁酸-(S) -N-戊?；?N- {[2 (1H-四氮唑-5-基）[Γ，1"-聯(lián)二苯]-4' -基] 甲基}-纈氨酸]三鈉半五水合物，結(jié)構(gòu)如式III所示：
[0008]
[0009]LCZ-696由諾華公司研發(fā)，用于治療慢性心力衰竭或高血壓，它是一種雙重作用的 分子，能夠同時抑制腦啡肽酶和血管緊張素受體，能同時作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)并 且促進腦鈉肽循環(huán)，這是一種首創(chuàng)新藥，以多種方式作用于心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，阻斷施 加有害影響的受體，同時促進保護性機制。臨床研究表明，LCZ-696治療慢性心力衰竭和高 血壓的效果顯著，安全性良好。諾華公司計劃2014年底在美國，2015年第一季度在歐盟提 交LCZ-696用于治療射血分數(shù)減少的心力衰竭的新藥申請，本品有望成為近10年中獲批用 于慢性心力衰竭的首個新藥。LCZ-696用于射血分數(shù)保留的慢性心力衰竭和原發(fā)性高血壓 的新藥申請也將在近幾年中提交申請。
[0010] LCZ-696以纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽半五水合物共晶的固態(tài)形式存在。專利 CN101098689A中公開了其粉末X-射線衍射特征（使用Cu-Κα輻射）為：在2Θ值為4. 5°、 5. 6°、12. 8°、17. 0°、19. 8°、21.5°、27. 4° 位置對應有特征衍射峰。
[0011] LCZ-696或纈沙坦沙庫比曲復合物在制劑中一般以固體形式使用，因此對其固態(tài) 形式的研究具有十分重要的意義。本發(fā)明人在對纈沙坦沙庫比曲復合物固態(tài)形式的研究過 程中，驚喜地發(fā)現(xiàn)了纈沙坦沙庫比曲復合物的新固態(tài)形式，它們具有明顯的區(qū)別于現(xiàn)有晶 型的粉末X-射線衍射圖譜特征，而且制備方法簡單，晶型易于控制、穩(wěn)定性和溶解性良好， 適用于多種制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個目的在于提供纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物的新固態(tài)形式，這些纈 沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物新固態(tài)形式制備方法簡單、晶型易于控制、穩(wěn)定性和溶解性良 好。
[0013] 本發(fā)明的另一目的在于提供纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物的新固態(tài)形式的制備 方法。
[0014] 本發(fā)明的又一目的在于提供包含治療有效量的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物新 固態(tài)形式的藥物組合物。
[0015] 本發(fā)明的又一目的在于提供纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物新固態(tài)形式在制備用 于預防或治療慢性心力衰竭或高血壓病癥的藥物的用途。
[0016] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明首先提供了一種纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶 型A。
[0017] 進一步的，本發(fā)明提供了一種纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形α。
[0018] 進一步的，本發(fā)明提供了一種纈沙坦-沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形β。
[0019] 進一步的，本發(fā)明提供了一種纈沙坦-沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形γ。
[0020] 再進一步的，本發(fā)明提供了上述纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型Α和纈沙坦沙 庫比曲三鈉鹽復合物無定形α、β、γ的制備方法。
[0021] 再進一步的，本發(fā)明提供了含有上述纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型Α、纈沙坦 沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形α、β、γ的混合物。
[0022] 再進一步的，本發(fā)明提供了含有上述纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型Α或纈沙 坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形α、β、γ的藥物組合物。
[0023] 更進一步的，本發(fā)明提供了上述纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型Α或纈沙坦沙 庫比曲三鈉鹽復合物無定形α、β、γ在制備用于預防或治療慢性心力衰竭或高血壓病癥 的藥物的用途。
[0024] 纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶銦A
[0025] 本發(fā)明提供的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型A的粉末X-射線衍射圖譜（使 用Cu-Κα輻射）的特征為：在 2Θ值為 4.1° ±0.2°、4.9° ±0.2°、5.0° ±0.2°、 5. 6° ±0.2°、12. 5° ±0.2°、16. 9° ±0.2°、20.0° ±0.2° 等位置對應有特征衍射 峰。
[0026] 在一具體實施方案中，本發(fā)明所述的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型A的粉末 X-射線衍射圖譜（使用Cu-Ka輻射）的特征為：在2Θ值為4.?！?. 2°、4. 9° ±0. 2°、 5.0° ±0.2°、5.6° ±0.2°、8.3° ±0.2°、12.5° ±0.2°、14.8° ±0.2°、 16.9° ±0.2°、17.6° ±0.2°、18.0° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.3° ±0.2°、 20. 0° ±0. 2°、25.?！?. 2°、29.?！?. 2°等位置對應有特征衍射峰。
[0027] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型A具有如 圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。
[0028] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型A的晶型 純度（即纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型A的質(zhì)量百分含量）一般大于70%，優(yōu)選大于 80 %，最優(yōu)選大于90 %。該含量可以通過粉末X-射線衍射法、差示掃描量熱（DSC)法或紅 外吸收光譜法等測得。
[0029] 本發(fā)明還提供了一種纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物晶型A的制備方法，該方法包 括：
[0030] (1)將纈沙坦和沙庫比曲溶于乙醇；
[0031] (2)將堿性鈉化合物溶于水；
[0032] (3)將步驟⑵得到的溶液與步驟⑴得到的溶液混合，加入反溶劑析出固體；
[0033] (4)分離所析出的固體；
[0034] (5)可選的，將步驟⑷分離出的固體在20~50°C下干燥。
[0035] 上述步驟（1)中，所述纈沙坦是上市多年的藥品，可商業(yè)化購得，或者可以根據(jù)已 知的方法制備。例如，纈沙坦的制備描述于US5399578和EP0443983中，這些文獻通過引用 的方式并入到本申請中。所述沙庫比曲可以按照專利文獻US5217996A中公開的方法制得， 這些文獻通過引用的方式并入到本申請中。
[0036] 上述步驟（1)中，纈沙坦與沙庫比曲的投料摩爾配比一般為1:0. 8~1.2,優(yōu)選 1:0. 9 ~1. 1〇
[0037] 上述步驟（1)中，乙醇與纈沙坦的重量配比一般為2:1~15:1，優(yōu)選5:1~10:1。
[0038] 上述步驟（2)中，堿性鈉化合物可選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、甲醇鈉或乙 醇鈉等，優(yōu)選氫氧化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。
[0039] 上述步驟⑵中，堿性鈉化合物中鈉與步驟⑴中纈沙坦的投料摩爾配比一般為 2.8 ~5:1，優(yōu)選 2.9 ~3.5:1。
[0040] 上述步驟（2)中，水與堿性鈉化合物的重量比一般為0. 5:1~10:1，優(yōu)選0. 5~ 5:1〇
[0041] 上述步驟（3)中，所述"反溶劑"是指對所制備復合物溶解度差且能與乙醇或水互 溶的溶劑。這些反溶劑選自丙酮、丁酮、戊酮、環(huán)己酮、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸 異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、甲 苯、二甲苯等或它們的混合物，其中優(yōu)選乙酸異丙酯和乙酸乙酯。所述反溶劑與步驟（3)的 混合溶劑的體積比一般為0.5:1~20:1。析出固體過程可以是靜置的，也可以是攪拌的。
[0042] 上述制備方法的步驟（4)中，所述"分離"可以采用過濾等本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)方 法。
[0043] 上述制備方法的步驟（5)中，所述"干燥"的溫度一般為20~50°C;可以常壓干 燥，也可以減壓干燥。
[0044] 纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無宙形α
[0045] 本發(fā)明提供的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形α的粉末X-射線衍射圖譜 (使用Cu-Κα輻射）的特征為：在2Θ值為4.5°、20. 5°和31. 6°附近有峰。其中"附 近"針對4. 5° -般為±0.5°的范圍，優(yōu)選±0.3°的范圍，更優(yōu)選±0.2°的范圍；針對 20. 5° -般為±2°的范圍，優(yōu)選±1°的范圍，更優(yōu)選±0.5°的范圍；針對31. 6° -般為 ±0.5°的范圍。
[0046] 在一具體實施方案中，本發(fā)明提供的纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形a具 有如圖2所示的粉末X-射線衍射圖譜所代表的特征。
[0047] 本發(fā)明提供的制備的纈沙坦-沙庫比曲三鈉鹽復合物混合物中纈沙坦-沙庫比曲 三鈉鹽復合物無定形a的含量（質(zhì)量含量）一般大于70%，優(yōu)選大于80%，最優(yōu)選大于 90%。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，本發(fā)明所述的纈沙坦-沙庫比曲三鈉鹽復合物指的 是用化學合成方法合成制備的含有雜質(zhì)或纈沙坦-沙庫比曲三鈉鹽復合物其它晶型或無 定形的纈沙坦-沙庫比曲三鈉鹽復合物。
[0048] 在一具體實施方案中，纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形a中的含水量為 0.2~20%，在另一具體實施方案中，纈沙坦沙庫比曲三鈉鹽復合物無定形a中的含水量 為2~15%，在另一具體實施方案中，纈