專(zhuān)利名稱(chēng)：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有在4′位具有炔基的某些腺甙衍生物的藥物組合物，其為腺甙A1激動(dòng)劑，并涉及其在治療中的用途。本發(fā)明特別涉及這些腺甙衍生物在治療如下癥狀中的用途降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐。
背景技術(shù)：
先有技術(shù)中已描述很多為腺甙A1受體下的激動(dòng)劑的化合物。這些化合物包括公開(kāi)專(zhuān)利申請(qǐng)WO99/24449，WO99/24450，WO99/24451，WO97/43300，WO98/16539，WO98/04126，WO98/01459，EP0322242，GB2226027，EP222330，WO98/08855，WO94/0707，WO99/67262和WO00/23447中描述的化合物。
例如WO99/67262(Glaxo Group Limited)公開(kāi)了如下通式(I)的化合物，其在腺甙A1受體下為激動(dòng)劑，其用于治療處于如下癥狀的病人，降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐
其中Y和Z表示O，N，CH，N(C1-6烷基)；W表示CH，O，N，S，N(C1-6烷基)；和其中W和Z中至少一個(gè)表示雜原子(和當(dāng)Y，Z和/或W為N，存在或不存在另外的H對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的)；條件是當(dāng)W表示CH、Z表示N和Y表示O時(shí)，R3不能為H。
WO99/67262(Glaxo Group Limited)中公開(kāi)的化合物通過(guò)在4′位具有炔基的中間體制備。
本發(fā)明人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在4′位具有炔基的腺甙衍生物顯示腺甙A1激動(dòng)劑活性。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明涉及如下通式(Ia)的化合物 其中X表示O或CH2；R1表示(vi)-(烷基)n-(C3-9)環(huán)烷基或-(烷基)n-(C3-9)環(huán)鏈烯基，所述環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基被選自O(shè)H，鹵素，C1-6烷基，-C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基氧基-，C2-6鏈炔基氧基-和苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基和n表示0或1，和所述(烷基)基可非必要地被C3-6環(huán)烷基取代；(vii)苯基，非必要地被選自鹵素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基-，-C1-6烷基OH，-CO2H和CO2C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；
(viii)aC4-7雜環(huán)基團(tuán)，含選自O(shè)，N或S的至少一個(gè)雜原子，非必要地被選自O(shè)H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-CO2C1-4烷基，-COC1-4烷基，-CO2芳基或-CO2(烷基)n(C3-6)環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，和n表示0或1；(ix)直鏈或支化C1-12烷基，非必要地被選自苯基，鹵素，羥基，和C3-7環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中C1-12烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可非必要地被獨(dú)立地選自S(＝O)n(其中n為0，1或2)和N的基團(tuán)替代；(x)稠合雙環(huán) 其中A表示C4-6環(huán)烷基或苯基，B表示非必要地被C1-3烷基取代苯基，雙環(huán)通過(guò)環(huán)A的環(huán)原子與嘌呤-6-氨基部分連接；R2表示-C1-3烷基，鹵素，氫或C1-3烷氧基；R3和R4獨(dú)立地表示H或-C1-6烷基；或其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步的方面為-一種藥物組合物，包括通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的鹽與藥物載體和/或賦形劑。
-通式(Ia)的化合物或其藥物可接受衍生物在制造治療患有其中降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善的病狀的病人的藥物中的用途。
-通式(Ia)的化合物或其藥物可接受衍生物在制造治療患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐的病人的藥物中的用途。
-一種治療患有其中降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善的病狀的病人的方法，包括服用治療有效量的通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物。
-一種治療患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐的病人的方法，包括服用治療有效量的通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
可用于本發(fā)明的化合物為對(duì)腺甙A1受體的激動(dòng)劑。它們優(yōu)選為對(duì)腺甙A1受體的選擇性激動(dòng)劑。選擇性是指對(duì)A1受體的親合力比其它腺甙受體子類(lèi)型，特別是A3至少大2倍，優(yōu)選大5倍，更優(yōu)選大10倍?；衔锏钠渌讼龠笆荏w的激動(dòng)劑選擇性可用轉(zhuǎn)染相應(yīng)人腺甙受體的基因的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，按照基于Castanon，KV.和Spevak，W.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.198，626-631的方法測(cè)定。CHO細(xì)胞還被促進(jìn)分泌的堿性磷酸酯酶(SPAP)的基因的環(huán)狀響應(yīng)單元轉(zhuǎn)染(Wood，KV.(1995)Curr.Opinion.Biotechnology，6，50-58)。試驗(yàn)化合物的效果通過(guò)其對(duì)cAMP基底水平(A2a)或?qū)n forskolin-增強(qiáng)cAMP(A1和A3)的影響(通過(guò)SPAP量變化反應(yīng))測(cè)定?；衔锏腅C50通過(guò)與非選擇性激動(dòng)劑N-乙基酰氨基腺甙(carboxamidoadenosine)(NECA)的比例測(cè)定?！錋denosinereceptorsNew opportunities for future drugs″(S.A.Poulsen等人，Bioorg.Med.Chem，1998，6，619-641)概述了可用腺甙A1激動(dòng)劑治療的疾病癥狀。
通式(Ia)的化合物含手性(不對(duì)稱(chēng))中心。各立體異構(gòu)體(旋光對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體)以及它們的混合物在本發(fā)明范圍內(nèi)。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”和“烷氧基”都指直鏈和支鏈飽和烴基。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基和丁基。烷氧基的例子包括甲氧基和乙氧基。其它例子包括丙氧基和丁氧基。烷基可為未取代的或被上面定義的一個(gè)至四個(gè)取代基，優(yōu)選一至三個(gè)取代基取代。
烷基鏈的一至三個(gè)，優(yōu)選一或兩個(gè)碳原子可獨(dú)立地被選自S(＝O)n(其中n為0，1或2)和N的基團(tuán)取代。當(dāng)雜原子N被C1-12烷基中的碳原子取代時(shí)，N原子(若合適)將被選自氫和C1-6烷基的各個(gè)取代基取代。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，″鏈烯基氧基″，“鏈炔基”和″鏈炔基氧基″同時(shí)指直鏈和支鏈不飽和烴基。鏈烯基的例子包括乙烯和丙烯。鏈炔基的例子包括乙炔基和丙炔基。鏈烯基氧基的例子包括丙烯氧基和乙烯氧基。鏈炔氧基的例子包括丙炔氧基和乙炔氧基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指單或雙環(huán)芳族碳環(huán)基團(tuán)如苯基和萘基，特別是苯基。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指在環(huán)體系中具有3至9個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)。環(huán)烷基可為單環(huán)或雙環(huán)。雙環(huán)可為稠合或橋連的。單環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。單環(huán)基的其它例子為環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。雙環(huán)烷基的例子包括雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基。環(huán)烷基優(yōu)選為單環(huán)。環(huán)烷基可為未取代的或被上面定義的1至4個(gè)取代基，優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)鏈烯基”是指在環(huán)體系中具有3至9個(gè)碳原子的部分不飽和脂族基團(tuán)。該環(huán)鏈烯基可為單環(huán)或雙環(huán)。環(huán)烷基優(yōu)選為單環(huán)。單環(huán)環(huán)鏈烯基的例子包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。環(huán)鏈烯基可為未取代的或被1至4個(gè)取代基，優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指4至7個(gè)碳原子的環(huán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子取代。該雜環(huán)可為芳族或非芳族的，即可為飽和(即脂族)、部分飽和或完全飽和的。該基團(tuán)可非必要地按照上面的定義取代。雜原子優(yōu)選為O或N。雜環(huán)優(yōu)選為非芳族的。雜環(huán)的例子包括哌啶基，四氫呋喃基和四氫吡喃基。環(huán)烷基可為未被取代的或用一至四個(gè)取代基。雜環(huán)基可為未取代的或被一至四個(gè)取代基，優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代。
如上所述，術(shù)語(yǔ)“藥物可接受的衍生物”是指腺甙A1激動(dòng)劑的任何藥物可接受的鹽、溶劑化物、酯或酰胺，或該酯或酰胺的鹽或溶劑化物，或在對(duì)接受者給藥時(shí)能夠提供(直接或間接)腺甙A1激動(dòng)劑或活性代謝物或其殘余物，例如前藥。本發(fā)明優(yōu)選的藥物可接受衍生物為任何藥物可接受鹽、溶劑化物和前藥，更優(yōu)選藥物可接受鹽和溶劑化物。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“藥物可接受”是指適合藥用的化合物。
通式(Ia)的藥物可接受鹽包括衍生自藥物可接受無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的那些。合適的酸的例子包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富馬酸，馬來(lái)酸，磷酸，羥乙酸，乳酸，水楊酸，丁二酸，對(duì)甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，檸檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，蘋(píng)果酸，萘-2-磺酸和苯甲酸。其它酸如草酸，盡管本身不是藥物可接受的，但在獲得本發(fā)明的化合物和其藥物可接受的酸加成鹽中可用作中間體。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到很多有機(jī)化合物可與溶劑形成復(fù)合物，其中這些有機(jī)化合物與溶劑反應(yīng)或它們從溶劑中沉淀或結(jié)晶。這些復(fù)合物被稱(chēng)為“溶劑化物”。例如與水的配合物稱(chēng)為“水合物”。通式(Ia)的化合物的溶劑化物在本發(fā)明范圍內(nèi)。
這里使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指在體內(nèi)例如通過(guò)在血液中水解轉(zhuǎn)化其具有藥效的活性形式的化合物。藥物可接受的前藥描述于T.Higuchi and V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.SymposiumSeries；和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中，這兩篇文獻(xiàn)這里都作為參考引入。
另一方面，R1表示(i)-(烷基)n-(C3-9)環(huán)烷基，包括橋連環(huán)烷基，非必要地被選自O(shè)H，鹵素，C1-3烷氧基-和苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-6烷基，n表示0或1；(ii)苯基，非必要地被選自鹵素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基-，-C1-6烷基OH，-CO2H和-CO2C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；(iii)C4-7雜環(huán)基團(tuán)，含選自O(shè)，N或S的至少一個(gè)雜原子，且非必要地被選自O(shè)H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-CO2(C1-4)烷基，-CO(C1-4)烷基或-CO2芳基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；(iv)直鏈或支化C1-12烷基，被選自在烷基鏈內(nèi)取代的S(＝O)n(其中n為0，1或2)，在烷基鏈內(nèi)取代的N，苯基，鹵素，羥基或C3-7環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；(v)如下通式的稠合雜環(huán) 其中A表示C4-6環(huán)烷基或苯基，B表示非必要地被C1-3烷基取代的苯基，并且該雙環(huán)通過(guò)環(huán)A的環(huán)原子與通式(I)的氮原子連接。
另一方面，R1表示(i)-(烷基)n-(C3-9)環(huán)烷基，所述環(huán)烷基非必要地被選自O(shè)H，鹵素，-C1-6烷基，C1-6烷氧基-，和苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；
(ii)C4-7雜環(huán)基團(tuán)，含選自O(shè)，N或S的至少一個(gè)雜原子，且非必要地被選自-C1-6烷基，-CO2(C1-4)烷基，-CO(C1-4)烷基和-CO2苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；(iii)直鏈或支化C1-12烷基，非必要的被選自苯基，S(＝O)n(其中n為0，1或2)和N的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各S(＝O)n或N被烷基的碳取代。
另一方面，R1表示被選自鹵素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-(C2-6)鏈炔基，(C1-6)烷氧基-，-(C1-6)烷基OH，-CO2H和-CO2(C1-6)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。
另一方面，R1表示非必要地被選自鹵素和-C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基；R2表示氫或鹵素；以及R3和R4獨(dú)立地表示H或-C1-6烷基。
通常，R1可合適地表示(烷基)n-(C3-9)環(huán)烷基，其中n為0或1，所述環(huán)烷基為未取代的或被選自-C1-6烷基，C1-6烷氧基-，苯基和OH的至少一個(gè)基團(tuán)取代。另外的取代基包括選自鹵素，和C2-6鏈烯基氧基-的至少一個(gè)基團(tuán)。環(huán)烷基優(yōu)選為未被取代的或C1-3烷基氧基-，C2-3鏈烯基氧基-，-C3-6環(huán)烷基，C1-3烷基，苯基或OH單取代，或被鹵素如氟單或二取代。此外，環(huán)烷基為未取代的或被OH或C1-3烷基取代。N優(yōu)選為零。環(huán)烷基環(huán)優(yōu)選具有3至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選5或6個(gè)碳原子。環(huán)烷基包括羥基環(huán)戊基或甲氧基環(huán)己基。其它環(huán)烷基包括丙烯基氧基環(huán)己基，二氟環(huán)己基，乙氧基環(huán)己基，二環(huán)丙基甲基，環(huán)辛基和環(huán)庚基。當(dāng)n為1時(shí)，(烷基)基可被例如環(huán)丙基取代。
R1可表示(烷基)n-(C3-9)環(huán)鏈烯基，其中n為0或1，所述環(huán)鏈烯基被選自-C1-6烷基，C1-6烷氧基-，苯基和OH的至少一個(gè)基團(tuán)取代或?yàn)楸蝗〈摹４送?，取代基包括選自鹵素，-C2-6鏈烯基氧基，和-C3-6環(huán)烷基的至少一個(gè)基團(tuán)取代。n優(yōu)選為零。環(huán)鏈烯基更優(yōu)選為未取代的。環(huán)鏈烯基環(huán)具有5或6個(gè)碳原子，該環(huán)更優(yōu)選為環(huán)己烯基。
此外，R1可表示取代或?yàn)槿〈闹咫s環(huán)基團(tuán)，該取代基選自C1-6烷基，-CO2(C1-4)烷基或-CO2苯基。取代基還可為-CO2(烷基)n(C3-6)環(huán)烷基。雜環(huán)優(yōu)選為6元環(huán)，更優(yōu)選僅含一個(gè)O或N雜原子。適當(dāng)?shù)?，脂族雜環(huán)基團(tuán)合適地為未取代的，或當(dāng)取代時(shí)，取代基為-CO2(C1-4)烷基或-CO2(烷基)n(C3-6)環(huán)烷基，雜原子為N，取代基直接與所述環(huán)氮原子連接。優(yōu)選，當(dāng)雜環(huán)被取代時(shí)，取代基是-CO2(C1-4)烷基，雜原子為N，取代基直接與所述環(huán)氮原子連接。最優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)為未取代的時(shí)，雜原子為O。最優(yōu)選地，當(dāng)雜原子為取代的時(shí)，雜原子為N。
此外，R1可表示1至6個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基，其包括各自替代烷基碳原子的一個(gè)或多個(gè)S(＝O)n基團(tuán)(其中n為0，1或2)，非必要地被在與S(＝O)n基團(tuán)相鄰位置替代碳原子的N取代。n優(yōu)選為1或2，更優(yōu)選n為2。
此外，R1可表示非必要地被選自鹵素或C1-6烷基的一或兩個(gè)取代基取代的苯基。R1更優(yōu)選表示非必要地被選自鹵素或甲基的一或兩個(gè)取代基取代的苯基。鹵素優(yōu)選為氟、氯或溴，更優(yōu)選為氟或氯。苯基優(yōu)選為二取代的。苯基優(yōu)選在2，3或2，4或2，5位置被二取代。另一方面，苯基被C1-6烷基例如甲基單取代。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的方面，R1表示(i)-(烷基)n(C3-9)環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被選自O(shè)H，鹵素，C1-6烷基，-C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基氧基-和苯基的一或兩個(gè)取代基非必要地取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1，所述(烷基)非必要地被C3-6環(huán)烷基取代；或R1表示(烷基)n-(C3-9)環(huán)鏈烯基；(ii)C4-7雜環(huán)基，含選自O(shè)或N的至少一個(gè)雜原子，非必要地被-C1-6烷基，-CO2C1-4烷基，或-CO2(烷基)n(C3-6)環(huán)烷基取代；或(iii)苯基，非必要地被鹵素或C1-6烷基取代。
本發(fā)明另一方面，R1表示(i)-(烷基)n(C3-9)環(huán)烷基，包括橋連環(huán)烷基，所述環(huán)烷基非必要地被選自O(shè)H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，和苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；(ii)C4-7雜環(huán)基，含選自O(shè)或N的至少一個(gè)雜原子，非必要地被-C1-6烷基，或-CO2C1-4烷基取代；或(iii)苯基，非必要地被鹵素或C1-6烷基取代。
本發(fā)明另一方面，R1表示
(i)-(烷基)n-(C3-9)環(huán)烷基，包括橋連環(huán)烷基，所述環(huán)烷基非必要地被選自O(shè)H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，和苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；或(ii)C4-7脂族雜環(huán)基團(tuán)含選自O(shè)或N的至少一個(gè)雜原子，非必要地被-C1-6烷基，或-CO2C1-4烷基取代。
R2優(yōu)選表示氫或鹵素。R2更優(yōu)選表示氫或氯。R2最優(yōu)選表示氫。
R3和R4優(yōu)選都表示氫。
X優(yōu)選表示O。
當(dāng)R1為C1-12烷基，該基團(tuán)優(yōu)選為被取代的。
應(yīng)理解，本發(fā)明覆蓋上述特定和優(yōu)選基團(tuán)的所有組合。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；
(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氫茚)-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S*，2S*，3S*，4R*)-3-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1R*，*2S)-2-甲氧基-2-苯基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2R，3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2S，3S)-2-甲基四氫呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二甲基環(huán)丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸丁酯；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸環(huán)丙基甲基酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{(6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4，4-二氟)環(huán)己基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；
(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(環(huán)己-3-烯基)氨基]}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(二環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(環(huán)辛基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(環(huán)庚基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇；或(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；
2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；或(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二甲基環(huán)丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇。
本發(fā)明的化合物具有作為脂解抑制劑的適用性，即它們降低血漿游離脂肪酸濃度。因此，這些化合物可用于治療高脂血(hyperlipidaemias)。此外，因其抗脂肪分解的活性，該化合物具有降低高血葡萄糖、胰島素和酮在體內(nèi)含量的能力，因此在治療糖尿病中具有價(jià)值。由于抗脂肪分解劑具有低脂血和低纖維蛋白(hypofibrinogenaemic)活性，因此這些化合物還顯示抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。由P.Strong等人.在Clinical Science(1993)，84，663-669中描述的分析方法可用于通過(guò)其降低饑餓小鼠癥中的非酯化脂肪酸(NEFA)的能力測(cè)定本發(fā)明化合物的抗脂肪分解的活性。
除了其抗脂肪分解的效果外，本發(fā)明的化合物可通過(guò)降低心率和傳導(dǎo)獨(dú)立地影響心臟功能。因此這些化合物可用于治療多種心血管病癥，例如心律失常(cardiac arrythmias)，特別是接著的心肌梗塞和絞痛。該化合物還可抑制腎素釋放，因此被用于治療高血壓和心力衰竭。
此外，本發(fā)明的化合物可用作在治療局部缺血心臟疾病中具有適用性的心臟保護(hù)劑。這里使用的術(shù)語(yǔ)“局部缺血心臟疾病”包括與心肌局部缺血和再灌注相關(guān)的損傷，例如與冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)，經(jīng)皮穿腔壁(translumenal)冠狀血管成形術(shù)(PTCA)，心麻痹，急性心肌梗死血栓溶解，穩(wěn)定和不穩(wěn)定絞痛和特別包括在心臟移植術(shù)中的心臟外科手術(shù)有關(guān)的損傷。本發(fā)明的化合物還可用于治療其它器官的局部缺血損傷本發(fā)明的化合物還可用于治療因擴(kuò)散的動(dòng)脈粥樣化疾病如外周血管疾病(PVD)和發(fā)作引起的其它病癥。
本發(fā)明化合物還可用作CNS試劑(例如作為安眠藥，鎮(zhèn)靜劑，止痛劑和/或特別發(fā)現(xiàn)用于治療癲癇的抗驚厥劑)。因此它們可用于治療或防止疼痛。它們可用于改進(jìn)遭受疼痛的宿主，特別是人類(lèi)的狀況。因此，通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的酸加成鹽可用作搶先止痛劑，以治療急性痛如肌與骨骼痛、術(shù)后痛和外科手術(shù)痛，慢性痛如慢性炎癥痛(例如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，神經(jīng)病痛(如后期皰疹神經(jīng)痛、與糖尿病有關(guān)的糖尿病性神經(jīng)病、三叉神經(jīng)性神經(jīng)痛、與功能腸病癥有關(guān)的疼痛，如過(guò)敏性腸綜合征，非心臟胸痛和交感神經(jīng)持續(xù)疼痛)，以及與癌癥相關(guān)的疼痛和纖肌痛。通式(Ia)的化合物還可用于治療或防止偏頭痛或與偏頭痛、緊張性頭痛和成簇性頭痛相關(guān)的頭痛、與功能腸病癥(例如IBS)相關(guān)的疼痛、非心臟胸痛和非潰瘍消化不良。通式(Ia)的化合物還可用于治療感受傷害的疼痛(如頭痛、勞動(dòng)痛、月經(jīng)痛和早期術(shù)后痛)。
此外，本發(fā)明化合物可發(fā)現(xiàn)在治療睡眠窒息中的用途。
此外，本發(fā)明化合物可發(fā)現(xiàn)在治療嘔吐中的用途。治療嘔吐包括治療噁心、干嘔和嘔吐。嘔吐包括急性嘔吐、遲延嘔吐和先行嘔吐。
因此，本發(fā)明提供一種治療用，特別是治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率和傳導(dǎo)癥狀得以改善，或由此治療涉及治療治療局部缺血心臟疾病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的方法降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐，該方法包括對(duì)給患者服用有效量的通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物。
另一方面，本發(fā)明還提供通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物在制備治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的藥劑中的用途降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善，或患者患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐。
在上述局部缺血治療中，本發(fā)明的方法不僅可用于其中計(jì)劃或預(yù)期局部缺血之處，例如在心臟外科手術(shù)中，而且可在突然或未預(yù)期局部缺血情況下，例如在心臟病發(fā)作和不穩(wěn)定絞痛的情況下使用。
在優(yōu)選方面，本發(fā)明提供一種治療用，特別是治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物與疼痛相關(guān)的病狀，包括急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、感受傷害的疼痛和與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療用，特別是治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物與疼痛相關(guān)的病狀，包括急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥。
另一方面，本發(fā)明提供治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的方法與疼痛相關(guān)的病狀，包括急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、感受傷害的疼痛和與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥；此外急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥；該方法包括對(duì)給患者服用有效量的通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物。
另一方面，本發(fā)明還提供通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物用于制備治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的藥劑的用途與疼痛相關(guān)的病狀，包括急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、感受傷害的疼痛和與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥。另一方面，本發(fā)明還提供通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物用于制備治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的藥劑的用途與疼痛相關(guān)的病狀，包括急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、和與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物用于制備治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的藥劑的用途與疼痛相關(guān)的病狀，包括急性痛、慢性痛、炎癥痛、神經(jīng)病痛、和與偏頭痛相關(guān)的疼痛、緊張性頭痛、成簇性頭痛和功能腸病癥。
將理解涉及的治療包括急性治療或預(yù)防預(yù)防治療，以及緩解確定的癥狀。
盡管本發(fā)明的化合物可以原料形式服用，但優(yōu)選以藥物配方的活性成份存在。
另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，包括至少一種通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物配以藥物可接受的載體和/或賦形劑。載體和/或賦形劑必須是“可接受的”，意思即可與配方的其它組分相容并且對(duì)受體無(wú)害。
另一方面，本發(fā)明提供種治療用，特別是治療患有如下病狀的人或動(dòng)物體的藥物組合物，包括作為活性組分的至少一種通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物，配以藥物可接受的載體和/或賦形劑降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率和傳導(dǎo)癥狀得以改善，或由此治療涉及治療治療局部缺血心臟疾病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患者患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐。
本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，包括將通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物與藥物可接受的載體和/或賦形劑混合。
本發(fā)明組合物可配制成局部、口服、口腔、不經(jīng)腸道或直腸給藥或適宜于吸入或吹入形式給藥的形式。優(yōu)選口服給藥。該組合物可適宜于持久釋放。
對(duì)于局部給藥，該藥物組合物可為經(jīng)皮貼劑形式。
用于口服的片劑和膠囊可含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，如淀粉膠水或聚乙烯吡咯烷酮；填料如乳糖、微晶的纖維素或黃色淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸；崩解劑如馬鈴薯淀粉、croscarmellose鈉或淀粉glycollate鈉；或潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉。片劑可根椐已知的方法進(jìn)行涂布。口服液制劑可以呈如水性或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑、或作為干燥產(chǎn)品用于在使用前與水或其它適宜載體混合。這些液體制劑可含有常規(guī)添加劑，例如，懸浮劑如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、或羧甲基纖維素；乳化劑如脫水山梨糖醇單油酸酯；非水性載體(其中包括可食用油)，例如，丙二醇或乙醇；和防腐劑，如甲基或丙基對(duì)-羥基苯甲酸酯或山梨酸。這些制劑還可含有緩沖鹽、調(diào)味料、著色劑和甜味劑(如甘露糖醇)，若必要。
對(duì)于口腔給藥，該組合物可為以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。
式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物可配制為通過(guò)大丸藥注入或連續(xù)注入方式進(jìn)行非腸道給藥，或可以單位劑量形式存在于其中加入防腐劑的安瓿中，或多劑量容器中。組合物可制成在油或水中的懸浮液、溶液或乳液這樣的形式，并且可包含配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外活性組分可為粉末形式，在使用其與合適的載體，如無(wú)菌無(wú)熱原水配混。
通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物還可配制為例如含常規(guī)栓劑基物如椰子油或其它甘油酯的栓劑。
本發(fā)明化合物對(duì)男人(約70kg體重)給藥的劑量為0.1mg至2g，優(yōu)選1mg至2g，更優(yōu)選1mg至100mg活性組分每單位劑量，其可按例如每天1至4次給藥。將理解，必須對(duì)劑量進(jìn)行常規(guī)變化，取決于年齡和病人的病狀。該劑量還取決于給藥路徑。
通式(Ia)的化合物還可與其它治療試劑并用。因此在另一方面，本發(fā)明提供一種包括通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物與和進(jìn)一步的治療試劑的組合物。
當(dāng)通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物與抗相同疾病狀態(tài)的第二種治療活性試劑并用時(shí)，各化合物的劑量可與單獨(dú)使用該化合物時(shí)不同。用于治療疼痛的合適第二治療試劑包括，例如，例如，COX-2抑制劑如celecoxib，rofecoxib，valdecoxib，parecoxib，4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯氨磺酰(JTE-522)，MK663，nimesulide，DFP，2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]噠嗪；5HT1激動(dòng)劑如sumatriptan，naratriptan，zolmitriptan，eletriptan，rizatriptan，frovatriptan，almotriptan，alniditan，雙氫麥角胺，donitriptan，PNU-142633，ALX-0646，LY334370，U1092291，IS159，PNY142633；鈉通道阻滯劑如lamotrigine，R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，2，6-二氨基-3-(2，3，5-三氯苯基)吡嗪，5-氨基-6-[2，3，5-三氯苯基]-1，2，4-三嗪；5HT3拮抗劑如alosetron；gabapentin；pregabalin；EP1拮抗劑如ZD6416，ZD6804；和opioids如alfentanil，丁丙諾啡，可卡因右旋丙氧吩、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、芬太尼、美沙酮、嗎啡羥考酮、左嗎啡、噴他佐辛、哌替啶。
上述組合可適宜地以以藥物配方形式使用，因此包括按如上定義的與藥物可接受的載體或賦形劑組合的藥物配方進(jìn)一步包括本發(fā)明方面。該組合的各組分可順序或同時(shí)以分離或合并的藥物配方形式按常規(guī)路徑給藥。
當(dāng)順序給藥時(shí)，腺甙A1激動(dòng)劑或第二種治療試劑可首先服用。當(dāng)給藥同時(shí)進(jìn)行時(shí)，該組合可以相同或不同藥物組合物形式給藥。
當(dāng)以同一配方組合時(shí)，將注意兩種配方必須穩(wěn)定而且相互并與配方的其它組分相容。當(dāng)分別配制時(shí)，它們必須以任何方便配方、按本領(lǐng)域?qū)Υ祟?lèi)化合物已知的方式提供。
當(dāng)通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的衍生物與抗相同疾病狀態(tài)的第二種治療活性試劑并用時(shí)，各化合物的劑量可與單獨(dú)使用該化合物時(shí)不同。合適的劑量本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將容易知道，將注意的是，用于治療所需的本發(fā)明化合物的量將隨要治療的病狀以及病人的年齡和狀況而變化，并且最終取決于值班醫(yī)生或獸醫(yī)的診斷。
通式(Ia)的化合物和其藥物可接受的衍生物可以下面描述的方法制備，所述方法構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。在下面的描述中，基團(tuán)X，R1，R2和R3為上面對(duì)通式(Ia)的化合物定義，除非另有說(shuō)明。
按第一種通用方法(A)，通式(Ia)的化合物可通過(guò)如下通式(II)的化合物 其中L表示離去基團(tuán)如鹵素原子(例如氯)，HOBT或能夠與固相聚合物載體(例如聚苯乙烯樹(shù)脂)結(jié)合的連接基團(tuán)并且例如可為-SO2C1-4亞烷基，P1和P2表示氫，C1-6直鏈或支鏈烷基或合適的保護(hù)基團(tuán)(例如乙?；虮Ｗo(hù)基團(tuán)，其中P1和P2一起形成亞烷基)，與式R1NH2的化合物或其鹽在堿或緩沖條件下反應(yīng)制備，其中R1，R2和X為上面對(duì)通式(Ia)的化合物定義的。
通式(II)的化合物可通過(guò)直接與基團(tuán)R1NH2反應(yīng)用于生產(chǎn)通式(Ia)的化合物，其中R1為上面對(duì)通式(Ia)的化合物定義的，該反應(yīng)在不存在或存在溶劑如醇(例如低級(jí)鏈烷醇如異丙醇、叔丁醇或3-戊醇)，醚(如四氫呋喃或二噁烷)，取代酰胺(例如二甲基甲酰胺)，鹵代烴(例如氯仿)，芳烴(例如甲苯)，二甲亞砜(DMSO)或乙腈，優(yōu)選在高溫(例如至多溶劑的回流溫度)下，在合適的酸清除劑，例如無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、銫或鉀，或有機(jī)堿如三乙胺，二異丙基乙基胺或吡啶存在下，非必要地在鈀催化劑(如乙酸鈀)或膦配體(如R-(+/-)-2，2’-雙(二苯基膦)-1-1’聯(lián)萘基)存在下進(jìn)行。
此外，通式(II)的化合物可通過(guò)與基團(tuán)R1NH2反應(yīng)用于生產(chǎn)通式(Ia)的化合物，其中R1為上面對(duì)通式(Ia)的化合物定義的，該反應(yīng)在CaCO3和合適的溶劑如乙醇或乙酸存在下進(jìn)行。優(yōu)選地，當(dāng)溶劑為乙醇時(shí)，該反應(yīng)可在例如回流下加熱。另一方面，該反應(yīng)可在乙酸中在不存在CaCO3下進(jìn)行，優(yōu)選將該反應(yīng)加熱。
上述反應(yīng)可首先進(jìn)行或若合適在現(xiàn)場(chǎng)除去P1和P2保護(hù)基團(tuán)之后進(jìn)行，例如當(dāng)P1和P2表示乙?；鶗r(shí)，這可通過(guò)用胺如氨或叔丁基胺或醇化物如甲醇鈉在溶劑如甲醇存在下進(jìn)行，或當(dāng)P1和P2表示亞烷基時(shí)通過(guò)酸解例如用三氟乙酸(TFA)進(jìn)行。P1和P2保護(hù)基團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化可在制備通式(II)的化合物的任何階段發(fā)生，例如當(dāng)P1和P2表示乙?；鶗r(shí)，通式(II)的化合物可由其中P1和P2一起表示亞烷基保護(hù)基團(tuán)的化合物通過(guò)酸催化除去亞烷基保護(hù)基團(tuán)，如用在甲醇中的氯化氫，接著現(xiàn)場(chǎng)例如用乙酸酐在堿如吡啶存在下在溶劑如二氯甲烷中?；苽洹?br> 此外，P1和P2保護(hù)基團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化可在制備通式(II)的化合物期間的任何階段發(fā)生。
通式(II)的化合物可通過(guò)WO99/67262中描述的方法進(jìn)行。例如，通式(II)中X＝O的化合物可通過(guò)如下通式(III)的化合物 其中P3表示表示合適的保護(hù)基團(tuán)如乙?；蛉〈鏑1-3烷基，P1和P2為上面定義的，與如下通式(IV)的化合物反應(yīng)制備 其中L和R2為上面定義的。
該反應(yīng)可方便地在合適的溶劑如乙腈中在甲硅烷基化試劑如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽和堿如二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下進(jìn)行。此外，通式(IV)的化合物可首先用合適的甲硅烷基化試劑如六甲基二硅氮烷進(jìn)行甲硅烷基化，接著將該甲硅烷基化中間體與通式(III)的化合物和合適的路易斯酸如三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸鹽在合適的溶劑如乙腈中反應(yīng)。
通式(IV)的化合物或者是本領(lǐng)域已知的，或者可由已知化合物用類(lèi)似于用于制備通式(IV)的已知化合物的那些方法制備。
如上所述，通式(III)的化合物可由另外的保護(hù)化合物通過(guò)用其它P1和P2保護(hù)基團(tuán)替代交替的P1和P2保護(hù)基團(tuán)制備。這些表示一個(gè)保護(hù)基變成另一個(gè)，這對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。
式(III)可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法加以制備。
式(Ia)化合物的特定的光學(xué)異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)方法加以制備，例如，用任何本文所述的方法從適宜的不對(duì)稱(chēng)原料出發(fā)來(lái)進(jìn)行合成，或通過(guò)常規(guī)設(shè)備如分級(jí)蒸餾、分級(jí)結(jié)晶或色譜法來(lái)分離式(Ia)的化合物的異構(gòu)體混合物而制備。
在上面所述的通用方法中，得到的式(Ia)化合物可為鹽的形式，常規(guī)可為藥物可接受鹽的形式。如所需，用常規(guī)方法可把這些鹽轉(zhuǎn)化成游離的堿。
式(Ia)化合物的藥物可接受酸加成鹽可如下制備式(Ia)化合物與適宜的酸在存在適當(dāng)?shù)娜軇┤缫译?，丙酮，氯仿，乙酸乙酯或?如甲醇、乙醇或異丙醇)下反應(yīng)而制備。藥物可接受堿加成鹽可以類(lèi)似方法通過(guò)用適宜的堿處理式(Ia)化合物的溶液而得到。藥物可接受鹽也可用常規(guī)方法、由其他鹽，包括式(Ia)化合物的其他藥物可接受鹽，來(lái)制備。
現(xiàn)通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步介紹本發(fā)明，但實(shí)施例并不以任何形式限定本發(fā)明。
實(shí)施例本文所用的縮寫(xiě)的定義為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)，四氫呋喃(THF)，三氟乙酸(TFA)和二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
有時(shí)(由#標(biāo)出)在反應(yīng)期間，可出現(xiàn)乙酸乙酯中間體的一些脫保護(hù)，得到單和二脫保護(hù)的化合物。
實(shí)施例1N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺中間體1(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-[6-({2-[(乙基氨基)磺?；鵠乙基}氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯 含有(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(0.050g)，丙-2-醇(1-5ml)，二異丙基乙基胺(0.095ml)和2-氨基-N-乙基乙烷磺酰胺(0.041g)的溶液加熱到80℃經(jīng)3-18小時(shí)。真空除去溶劑，得到膠狀物質(zhì)。(非必要純化)由自動(dòng)準(zhǔn)備的HPLC純化，得到膠狀標(biāo)題化合物(0.023g)。注意有時(shí)(由#標(biāo)出)在反應(yīng)期間，可出現(xiàn)乙酸乙酯的一些脫保護(hù)，得到單和二脫保護(hù)的化合物。
LC/MS Rt2.76分質(zhì)譜m/z481[MH+]。
實(shí)施例1N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺
向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-({2-[(乙基氨基)磺?；鵠乙基}氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(0.02g)在甲醇(2ml)中的溶液中在5℃下在攪拌(冰浴)下，加入叔丁基胺(0.1ml)，將該混合物在5℃下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑。通過(guò)制備的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.012g)，為白色固體LC/MS Rt2.29分質(zhì)譜m/z397[MH+]。
下面的化合物用與上述工藝類(lèi)似的路線用合適的原材料制備實(shí)施例24-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯中間體24-({9-[(2R，3R，4R，5R)-3，4-雙(乙?；趸?-5-乙炔基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯。
實(shí)施例2(由中間體2)4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯1H NMR(MeOD)8.15，8.14(2H，br.s+s，2xCH)，6.0(1H，d，CH)，4.70(1H，t，CH)4.60(1H，dd，CH)，4.31(1H，dd，CH)，4.23(1H，vbr.m，CH)，4.07-3.98(4H，q+br.m，CH2+2xCH eq)，3.16(1H，d，CH)，2.98(2H，br.t，2xCH ax)，1.96(2H，br.dd，2xCH eq)，1.45(2H，br.dq，2xCH ax)，1.17(3H，t，CH3).
LC/MS(Red)Rt＝2.44分質(zhì)譜m/z417[MH+]。
實(shí)施例3(2R，3R，S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇中間體3(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(1S，2S)-2-氨基環(huán)戊醇.
實(shí)施例3(自中間體3)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3 ，4-二醇1H NMR(MeOD)8.29(1H，s，CH)，8.22(1H，brs，CH)，7.72(1H，br.d，NH)，5.94(1H，d，CH)，5.78(1Hv.br.s-OH)，4.78(1H，br.m，CH)，4.55(1H，dd，CH)，4.38(1H，t，CH)，4.25(1H，br.m，CH)，4.05(1H，br.m，CH)，3.75(1H，d，CH)，3.35(2H，[H2O]，vr.br.s，2xOH)，2.12-1.43(6H，4xm，3xCH2).
LC/MS(Blue)Rt＝2.30分質(zhì)譜m/z346[MH+]。
實(shí)施例4(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體4(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-[6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2-氨基(2，3-二氫茚).
實(shí)施例4(自中間體4) (2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氫-1H-茚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.65分m/z378[MH+]，376[MH-]。
實(shí)施例5(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體5(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)丁基胺.
實(shí)施例5(自中間體5)(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.24分m/z318[MH+]。
實(shí)施例6(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇中間體6(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2-苯基乙基胺。
實(shí)施例6(自中間體6)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.58分m/z366[MH+]。
實(shí)施例7(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體7(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-5-乙炔基-2-[6-((環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)己基胺.
實(shí)施例7(自中間體7)(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.73分m/z344[MH+]。
實(shí)施例8#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S，3S，4R)-3-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺.
LC/MS Rt＝2.76分m/z370[MH+]。
實(shí)施例9#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1R*，2S*)-2-甲氧基-2-苯基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(1R*，2S*)-2-甲氧基-2-苯基環(huán)戊基胺.
(1R*，2S*)-2-甲氧基-2-苯基環(huán)戊基胺用如下方法制備向1-苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(1.2g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入濃硫酸(1ml)并將該混合物在20℃下攪拌5小時(shí)。將該混合物用1N氫氧化鈉(180ml)稀釋并用二氯甲烷(3×25ml)萃取。將有機(jī)相合并，并用硫酸鈉干燥。將溶劑在真空下除去，由此得到淺黃色油(1.8g)。(將其馬來(lái)酸鹽形式分離出來(lái))。mpt.132-134℃.
LC/MS Rt＝2.72分m/z436[MH+]。
實(shí)施例10#(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)丙基胺.
LC/MS Rt＝2.15分m/z302[MH+]。
實(shí)施例11#(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(氨基甲基)環(huán)丙基胺.
LC/MS Rt＝2.40分m/z316[MH+]。
實(shí)施例12#(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)戊基胺.
LC/MS(blue)Rt＝2.54分m/z330[MH+]。
實(shí)施例13#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2R，3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(2R，3R)-2-甲基-3-氨基四氫呋喃。
LC/MS Rt＝2.27分m/z346[MH+]。
實(shí)施例14#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2S，3S)-2-甲基四氫呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2S，3S)-2-甲基-3-氨基四氫呋喃.
LC/MS Rt＝2.27分m/z346[MH+]。
實(shí)施例15(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇中間體8(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯 將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(6.0189g，16.51mmol)，N，N-二異丙基乙基胺(5ml，28.70mmol)和反-4-甲氧基-環(huán)己基胺鹽酸鹽(3.0011g，18.13mmol)的混合物在異丙醇(33ml)中加熱回流3.5hr小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用飽和氯化銨和飽和碳酸氫鈉洗滌，然后干燥(硫酸鈉)、過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)色譜用Biotage和含乙酸乙酯(50-100％)的環(huán)己烷純化。蒸發(fā)得到所需化合物(4.6293g，61％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.06(s，1H)，6.35(d，1H)，5.97(dd，1H)5.68(dd，1H)5.58，(brs，1H)，4.89(t，1H)3.37(s，3H)，3.2(m，1H)，2.84(d，1H)，2.25-2.1(m，7H)，2.06(s，3H)，1.3-1.5(m，4H).
實(shí)施例15(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇 將叔丁基胺(5.3ml)在室溫下加入(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯(中間體8)(4.6293g，10.13mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中。形成沉淀物質(zhì)。1小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)。加入二乙基醚并潷析4次，由此留下二醇(3.5720g，95％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，6.08(d，1H)，5.97(brs，1H)，5.62(brs，1H)，4.82(t，1H)，4.71dd，1H)，4.48(brm，1H)，3.37(s，3H)，3.21(m，1H)，2.73(d，1H)，2.59(m，1H)2.1-2.22(m，4H)，1.3-1.5(m，4H).
LC/MS([MH+]＝373，t＝2.26).
實(shí)施例16(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇中間體9(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-丙-1-炔基-5-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-氨基四氫-2H-吡喃.
實(shí)施例16(自中間體9)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇1H NMR(MeOD)8.30d(2H，s，2xCH)6.14d(1H，d，CH)4.84d(1H，t，CH)4.75d(1H，dd，CH)4.40d(1Hv.br.m，CH)4.06d(2H，brdt，2xCHeq)3.63d(2H，dt，2xCHax)3.31d(1H，d，CH)2.08d(2H，v.br，d，2xCHeq)1.73d(2H，br.dq，2xCHax).
LC/MS Rt＝2.12分質(zhì)譜m/z346[MH+]。
實(shí)施例17#(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和雙環(huán)[3.2.0]庚-6-胺(Compt Rend.，Ser.C，vol263(1)，90-92(1966)).
LC/MS Rt＝2.81分質(zhì)譜m/z356[MH+]。
實(shí)施例18#(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[2，2-二甲基環(huán)丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2，2-二甲氧基環(huán)丙基胺.
LC/MS Rt＝2.5分質(zhì)譜m/z330[MH+]。
實(shí)施例19#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和反-4-羥基環(huán)己基胺.
LC/MS Rt＝2.22分質(zhì)譜m/z330[MH+]。
實(shí)施例20(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇中間體10(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯 將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(0.2079g 0.57mmol)，N，N-二異丙基乙基胺(0.5ml，2.87mmol)和反-4-乙氧基環(huán)己基胺鹽酸鹽(按照J(rèn)P6329674，Takenochi etal)，0.1091g，0.67mmol)的混合物在2-丙醇(1.2ml)中在反應(yīng)瓶(reacti-vial)中在90℃加熱5hrs。將該混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯中并用飽和氯化銨和飽和碳酸氫鈉洗滌，然后干燥(硫酸鈉)、過(guò)濾并濃縮。將殘余物用biotage和含乙酸乙酯(60-80％)的環(huán)己烷通過(guò)色譜純化，由此得到所需的化合物，為白色固體(0.1385g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.4(brs，1H)，8.1(brs，1H)，6.35(d，1H)，6.0(dd，1H)5.7(dd，1H)5.58，(brs，1H)，4.9(t，1H)3.55(q，3H)，3.3(m，1H)，2.85(d，1H)，2.25-2.1(m，5H)，2.05-2.0(m，5H)，1.3-1.5(t，2H).
實(shí)施例20(2R，3R，4S，5R5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇 將(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯(中間體22)(0.1385g，0.29mmol)溶于甲醇(2.4ml)中并用叔丁基胺(0.16ml)處理(在5分鐘后形成沉淀物)。1小時(shí)后，將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過(guò)含乙酸乙酯(60-80％)的環(huán)己烷純化，由此得到所需的化合物，為白色固體((0.1385g，52％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.04(s，1H)，6.08(d，1H)，5.97(brs，1H)，5.62(brs，1H)，4.82(t，1H)，4.71dd，1H)，4.48(brm，1H)，3.37(q，3H)，3.21(m，1H)，2.73(d，1H)，2.59(m，1H)2.1-2.22(m，4H)，1.3-1.5(t，4H).
LC-MSt＝2.87實(shí)施例21(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和反-4-丙烯基氧基環(huán)己基胺(中間體11)中間體11將(4-羥基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.0143g，4.72mmol)溶于THF(19mL)中，并將氫化鈉在礦物油(397mg，9.94mmol)中的60％w/w懸浮液按部分在室溫下加入。繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加入烯丙基溴(0.41mL，4.73mmol)。將該混合物進(jìn)一步攪拌27小時(shí)，然后用2M氫氧化鈉淬滅并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取物用飽和氯化銨洗滌，然后干燥(Na2SO4)、過(guò)濾并濃縮，得到油，將其通過(guò)色譜在Biotage上用梯度含乙酸乙酯(5-15％)的環(huán)己烷純化，得到標(biāo)題化合物(637mg，53％)，得到白色固體。
TlcRf0.50(環(huán)己烷-乙基乙酸酯1∶1)將在二噁烷(4mL)中的4M鹽酸在室溫下加入固體(4-烯丙氧基-環(huán)己基)氨基甲酸叔丁基酯(637mg)中，并攪拌7小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(455mg，95％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ5.75(m，1H)，5.2-5.0(m，2H)，3.9(m，2H)，3.2(m，2H)，3.0(m，1H)，2.1-1.9(m，4H)，1.4-1.1(m，4H).
實(shí)施例21(自中間體11)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯氧基cx環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.57分m/z399[MH+]。
實(shí)施例22#丁基-4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和丁基-4-氨基-1哌啶羧酸酯LC/MS Rt＝2.74分質(zhì)譜m/z445[MH+]。
實(shí)施例23#4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸環(huán)丙基甲酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)丙基甲基-4-氨基-1-哌啶羧酸酯LC/MS Rt＝2.61分質(zhì)譜m/z442[MH+]。
實(shí)施例24#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{(6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基胺LC/MS Rt＝2.26分質(zhì)譜m/z359[MH+]。
實(shí)施例25#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[4，4-二氟)環(huán)己基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4，4-二氟環(huán)己基胺LC/MS Rt＝2.54分質(zhì)譜m/z380[MH+]。
實(shí)施例26#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(環(huán)己-3-烯基)氨基]}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)己-3-烯基胺LC/MS Rt＝3.05分質(zhì)譜m/z341[MH+]。
實(shí)施例27#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(二環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和二環(huán)丙基甲基胺LC/MS Rt＝2.61分質(zhì)譜m/z355[MH+]。
實(shí)施例28#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(環(huán)辛基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)辛基胺LC/MS Rt＝2.80分質(zhì)譜m/z371[MH+]。
實(shí)施例29#(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(環(huán)庚基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和環(huán)庚基胺LC/MS Rt＝2.80分質(zhì)譜m/z357[MH+]。
實(shí)施例30(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基環(huán)庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(1R*，4S*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基胺.
將環(huán)庚二烯(5ml，46mmol)加入溶于DCM(200ml)的四丁基過(guò)碘酸銨(20g，46mmol)中，并將該混合物冷卻至0°。在攪拌下按小部分加入叔丁基-N-羥基氨基甲酸酯(6.14g，46mmol)，并將該混合物在氮?dú)庀路胖眠^(guò)夜。將該混合物用10％硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，得到黑色油。將其在4％MeOH/EtOAc中加熱回流。冷卻時(shí)，出現(xiàn)黃褐色晶體，將其濾出。將濾液濃縮并通過(guò)色譜在硅膠上純化(梯度洗脫EtOAc/環(huán)己烷，20％至30％)。將含產(chǎn)品的部分濃縮，得到油，將其再溶于EtOAc中，用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到6-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-8-烯-7-羧酸叔丁基酯，為黃色油(8.89g，39.5mmol，89％)。
LC/MS Rt＝2.95分m/z226[MH+]。
將6-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-8-烯-7-羧酸叔丁基酯(1g，4.44mmol)溶于10M乙酸水溶液(15ml)中，并在攪拌下慢慢加入鋅粉(2.9g，44.4mmol)。將該混合物在70℃下加熱6小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯稀釋、過(guò)濾，并進(jìn)行層分離。將水層乙酸乙酯進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥(NaSO4)，并濃縮，得到順-N-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-環(huán)庚-2-烯基胺，為白色固體(0.22g，0.97mmol，22％)。
m/z171(MH+-tBu).
將氫化鈉(66mg，1.65mmol)加入溶于THF(3ml)中的順-N-(叔丁氧基羰基)-4-羥基環(huán)庚-2-烯基胺(0.178g，0.78mmol)中，并將該混合物在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。加入甲基碘化物(48μl，0.78mmol)并將混合物攪拌過(guò)夜。加入2M氫氧化鈉水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化銨洗滌、干燥.(MgSO4)并濃縮，得到橙色油。通過(guò)色譜在硅膠上純化(梯度洗脫EtOAc/環(huán)己烷，10％至50％)，得到順-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基胺，得到白色固體d(79mg，0.33mmol，42％)。
m/z242(MH+).
順-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基胺(175mg，0.73mmol)用4M鹽酸在二噁烷(3ml，12mmol)中處理，并在室溫下攪拌三小時(shí)。將該混合物在真空下濃縮，得到定量收率的順-4-甲氧基環(huán)庚-2-烯基胺的鹽酸鹽，為白色固體。m/z142(MH+).
中間體12(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基氨基)9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸鹽原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和順4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基胺LC/MS Rt＝2.98分m/z470[MH+]。
實(shí)施例30(自中間體12)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇1H NMR(MeOD)8.14(2H，s，2xCH)，5.99(1H，d，CH)，5.76和5.67(2x1H，2xbr.d，CH＝CH)，4.70(1H，t，CH)，4.60(1H，dd，CH)，4.31(1H，t，CH)，3.93(1H，br.d，CH)，3.28(3H，s，OCH3)，3.17(1H，d，CH)，1.93-1.33(6H，4xm，3xCH2).
LC/MS Rt＝2.80分質(zhì)譜m/z357[MH+]。
實(shí)施例31(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和(1R*，4S*)-4-甲氧基環(huán)庚基胺6-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬-8-烯-7-羧酸叔丁基酯(3g，13.3mmol)溶于乙醇(135ml)中并加入在活性炭上的氫氧化鈀(300mg)。將該反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下攪拌直至吸收約300ml氫氣。通過(guò)經(jīng)celite過(guò)濾除去催化劑，將有機(jī)層濃縮，得到6-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬烷-7-羧酸叔丁酯，為油(2.98g，13.1mmol，98％)。
m/z228(MH+).
將-氧雜-7-氮雜雙環(huán)[3.2.2壬烷-7-羧酸叔丁酯(1.81g，8mmol)在干燥THF(25ml)中的溶液在氮?dú)庀掠迷赥HF(250ml，25mmol)中的0.1M二碘化釤處理。將該深藍(lán)色反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后用DCM稀釋?zhuān)⒂?0％硫代硫酸鈉水溶液(150ml)洗滌。將有機(jī)層分離，并將水溶液用DCM萃取。將合并的DCM溶液用鹽水洗滌，并干燥(NaSO4)，得到棕色固體，通過(guò)硅膠色譜(50％EtOAc/cyclo己烷)純化，得到順-N-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-環(huán)庚基胺，為白色固體(0.9g，3.9mmol，49％)。
m/z＝174(MH+-tBu).
將氫化鈉(332mg，8.30mmol)在氮?dú)鈿夥障侣尤肴苡诟稍颰HF(16ml)的N-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-環(huán)庚基胺(905mg，3.95mmol)中3。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入甲基碘化物(243μl，3.91mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入2.0M氫氧化鈉水溶液，并將水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和氯化銨水溶性洗滌、干燥(MgSO4)并濃縮。將所得油用硅膠柱色譜(梯度洗脫EtOAc/環(huán)己烷，15％to50％)純化，得到順-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-環(huán)庚基胺，為白色固體(290mg，1.19mmol，30％)。
將順-N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-環(huán)庚基胺(288mg，1.19mmol)溶于在二噁烷(2ml，8mmol)中的4M鹽酸中，并在室溫下攪拌三小時(shí)。將該混合物真空濃縮，得到定量收率的順-4-甲氧基庚基胺的鹽酸鹽，為黃色固體。
m/z144(MH+).
中間體13(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-環(huán)庚基氨基)9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和順-4-甲氧基-環(huán)庚基胺實(shí)施例31(自中間體13)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇)1H NMR(MeOD)8.13(2H，s，2xCH)，5.99(1H，d，CH)，4.69(1H，t，CH)，4.60(1H，dd，CH)，4.30(1H，t，CH)，4.20(1H，vbr.s，NH)，3.37-3.44(1H，m，CH)，3.23(3H，s，OCH3)，3.16(1H，d，CH)，2.05-1.30(10H，4xm，5xCH2).
MS m/z359[MH+]實(shí)施例32(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體14(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯 向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(0.050g)在乙醇(2ml)中的溶液中，加入2，4-二氟苯胺(0.041ml)和碳酸鈣(0.027g)。將該混合物在密封容器中在90℃下加熱18小時(shí)。在真空下除去溶劑。通過(guò)自動(dòng)制備的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.014g)，為樹(shù)膠。
注意，在某些情況下，發(fā)生乙酸酯脫保護(hù)，由此得到單和二脫保護(hù)化合物。
LC/MS Rt3.25分質(zhì)譜m/z457[MH+]。
實(shí)施例32(自中間體14)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇 向(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯(0.012g)在甲醇(2ml)中的溶液中在攪拌下在t5℃(冰浴)下，加入叔丁基1胺(0.1ml)，并將該混合物在5℃下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑。通過(guò)自動(dòng)制備的HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.007g)，為樹(shù)膠。
LC/MS Rt＝2.75分質(zhì)譜m/z374[MH+]。
下面的化合物用類(lèi)似于上面實(shí)施例20的路線用合適的原材料制備實(shí)施例33(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體15(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-[6-(4-氯-2-氟苯氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-氯-2-氟苯胺.
實(shí)施例33(自中間體15)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.01分質(zhì)譜m/z390[MH+]。
實(shí)施例34(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體16(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-氯-2-氟苯胺.
實(shí)施例34(自中間體16)(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.34分質(zhì)譜m/z425[MH+]。
實(shí)施例35(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體17(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2-氯-4-氟苯胺.
實(shí)施例35(自中間體17)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.87分質(zhì)譜m/z390[MH+]。
實(shí)施例36(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇中間體18(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-氟-2-甲基苯胺.
實(shí)施例36(自中間體18)(2R，3S，4R，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.69分質(zhì)譜m/z370[MH+]。
實(shí)施例37(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇中間體19(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和3-氟-2-甲基苯胺.
實(shí)施例37(自中間體19)(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇1H NMR(DMSO)9.72(1H，s，NH)；8.42(1H，s，CH)；8.26(1H，s，CH)；7.26-7.20(2H，m，2xCH)；7.07(1H，m，CH)；5.99(1H，d，CH)；5.75(2H，vr.s.，2xOH)；4.82(1H，t，CH)；4.58(1H，dd，CH)；4.39(1H，t，CH)；3.77(1H，d，CH)；2.09(3H，d，CH3).
LC/MS Rt＝2.64分質(zhì)譜m/z370[MH+]。
實(shí)施例38(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體20(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和3-氯-2-甲基苯胺.
實(shí)施例38(自中間體20)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇1H NMR(DMSO)9.70(1H，s，NH)；8.42(1H，s，CH)；8.25(1H，s，CH)；7.35-7.32(2H，m，2xCH)；7.25(1H，t，CH)；5.99(1H，d，CH)；5.78(0.5H，d，OH)；5.74(0.5H，d，OH)；4.82(1H，m，CH)；4.58(1H，dd，CH)；4.38(1H，q，CH)；3.76(1H，d，CH)；2.21(3H，s，CH3).
LC/MS Rt＝2.80分質(zhì)譜m/z386[MH+]實(shí)施例39(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體21(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-氯-2-甲基苯胺.
實(shí)施例39(自中間體21)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇1H NMR(DMSO)9.69(1H，s，NH)；8.61(1H，s，CH)；8.45(1H，s，CH)；7.61(1H，d，CH)；7.58(1H，d，CH)；7.48d(1H，dd，CH)；6.19(1H，d，CH)；5.98(1.2H，v.br.s.，2xOH)；5.03(1H，t，CH)；4.78(1H，dd，CH)；4.59(1H，t，CH)；3.96(1H，d，CH)；2.40(3H，s，CH3).
LC/MS Rt＝2.85分質(zhì)譜m/z386[MH+]。
實(shí)施例40(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體22(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和5-氯-2-甲基苯胺.
實(shí)施例40(自中間體22)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.86分質(zhì)譜m/z386[MH+]。
實(shí)施例41(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體23(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2-溴-4-氟苯胺.
實(shí)施例41(自中間體23)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.79分質(zhì)譜m/z435[MH+]。
實(shí)施例42(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體24(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和3-氟-2-甲基苯胺.
實(shí)施例42(自中間體24)(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.17分質(zhì)譜m/z405[MH+]。
實(shí)施例43(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體25(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和3，4-二氟苯胺.
實(shí)施例43(自中間體25)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇1H NMR(MeOH)8.5(1H，s，CH)；8.41(1H，s，CH)；8.14(1H，m，CH)；7.52(1H，m，CH)；7.4(1H，m，CH)；6.2(1H，d，CH)；4.91(1H，m，CH)；4.78(1H，m，CH)；4.49(1H，t，CH)；3.31(1H，d，CH).
LC/MS Rt＝2.85分質(zhì)譜m/z374[MH+]。
實(shí)施例44(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體26(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2-甲基苯胺實(shí)施例44(自中間體26)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.05分質(zhì)譜m/z352[MH+]。
實(shí)施例45(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體27(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙酰基氧基)-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和4-甲基苯胺實(shí)施例45(自中間體27)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝3.26分質(zhì)譜m/z352[MH+]。
實(shí)施例46(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇中間體28(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和3-氯-2-氟苯胺實(shí)施例46(自中間體28)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.83分質(zhì)譜m/z390[MH+]。
實(shí)施例47(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；中間體29(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-{6-[(2-氯-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯原材料(2R，3R，4R，5R)-4-(乙?；趸?-2-(6-氯-9H-嘌呤-9-基)-5-乙炔基四氫呋喃-3-基乙酸酯和2-氟-5-甲基苯胺實(shí)施例47(自中間體29)(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇LC/MS Rt＝2.72分質(zhì)譜m/z369[MH+]。
LC/MS體系·柱3.3cm×4.6mm ID，3um ABZ+PLUS·流速3ml/分·注入體積5μl·溫度RT溶劑A0.1％甲酸+10m摩爾乙酸銨B95％乙腈+0.05％甲酸梯度 時(shí)間 A％ B％0.00 100 00.70 100 04.20 01005.30 01005.50 100 0自動(dòng)準(zhǔn)備的HPLC.
·柱10cm×21.2mm ID，5um ABZ+PLUS·流速4ml/分·溫度RT溶劑 AHPLC水+0.1％甲酸B乙腈+0.05％甲酸梯度 時(shí)間 A％ B％0.00 95 5
1.45 95 520 10 9030 10 9032 955酵母中的報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)對(duì)人體腺苷A1受體的激動(dòng)活性可在表達(dá)該腺苷A1受體的酵母細(xì)胞系中檢測(cè)，與嵌合G蛋白一起，其中該嵌合G蛋白能使受體刺激與β-半乳糖苷酶的表達(dá)相關(guān)聯(lián)。將在培養(yǎng)介質(zhì)中的細(xì)胞涂布在96孔板上，向其中加入2mM 3-AT(3-氨基三唑)以抑制沒(méi)有激動(dòng)劑刺激的基礎(chǔ)生長(zhǎng)，和作為β-半乳糖苷酶作用底物的FDG(熒光素二-β-D-吡喃半乳糖苷)，該β-半乳糖苷酶可以將FDG轉(zhuǎn)化成熒光素。為了測(cè)量活性，將激動(dòng)劑加入到合適的孔中，其濃度范圍為大約10-10-10-5M，在30℃下培養(yǎng)18小時(shí)。此時(shí)用分光光度計(jì)檢測(cè)產(chǎn)生的熒光素。從這些讀數(shù)中，激動(dòng)劑刺激的濃度相關(guān)性可以計(jì)算出來(lái)。在各96-孔板檢測(cè)的其中一個(gè)激動(dòng)劑，N-乙基羧酰胺基腺苷(N-ethylcarboxamidoadenosine NECA)，是標(biāo)準(zhǔn)的非選擇性激動(dòng)劑，其他的被檢測(cè)的激動(dòng)劑都表示為與NECA標(biāo)準(zhǔn)的活性相關(guān)。
(ECR＝相對(duì)NECA＝1的等效濃度比例)CHO細(xì)胞中的報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)對(duì)腺苷A3受體的激動(dòng)活性可在含有CRE/SPAP/HYG(CRE＝cAMP應(yīng)答元件；HYG＝潮霉素抗性；SPAP＝分泌的胎盤(pán)堿性磷酸酯酶(secretedplacental alkaline phosphatase))報(bào)告基因元件的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中檢測(cè)，在cAMP水平的刺激下能產(chǎn)生SPAP。除了上述元件，該細(xì)胞系還能用人類(lèi)腺苷A3受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。將在培養(yǎng)介質(zhì)中的細(xì)胞涂布在96孔板上，在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)。為了測(cè)量活性，將激動(dòng)劑加入到合適的孔中，其濃度范圍為大約10-10-10-5M。15分鐘后，加入最大濃度的forskolin以刺激cAMP的水平。所有的細(xì)胞再在37℃下培養(yǎng)5小時(shí)，冷卻到室溫，然后加入磷酸酯酶的底物(對(duì)硝基苯酚磷酸酯，pNPP)，該底物被SPAP轉(zhuǎn)化成一種有色物，然后將96孔板在讀板器下讀取。從這些讀數(shù)中，激動(dòng)劑對(duì)forskolin刺激產(chǎn)生SPAP的抑制的濃度相關(guān)性可以計(jì)算出來(lái)。與在酵母中的檢測(cè)一樣，在各96-孔板檢測(cè)的其中一個(gè)激動(dòng)劑，N-乙基羧酰胺基腺苷(N-ethylcarboxamidoadenosine NECA)，是標(biāo)準(zhǔn)的非選擇性激動(dòng)劑，其他的被檢測(cè)的激動(dòng)劑都表示為與NECA標(biāo)準(zhǔn)的活性相關(guān)。
表2報(bào)告基因測(cè)定中的效力


*ECR＝相對(duì)NECA＝1的等效濃度比例(參考“報(bào)告基因測(cè)定”中的內(nèi)容)在說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中，除非另有說(shuō)明，詞“包括”和其變化“包含”應(yīng)理解為包括所述整體或整體的各步或各部分，但不排除任何其它的整體或整體或各步驟中任何其它整體或步驟或部分。
權(quán)利要求
1.如下通式(Ia)的化合物 其中X表示O或CH2；R1表示(i)-(烷基)n-(C3-9)環(huán)烷基或-(烷基)n-(C3-9)環(huán)鏈烯基，所述環(huán)烷基或環(huán)鏈烯基被選自O(shè)H，鹵素，C1-6烷基，-C1-6烷氧基，C2-6鏈烯基氧基-，C2-6鏈炔基氧基-和苯基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基和n表示0或1，所述(烷基)基可非必要地被C3-6環(huán)烷基取代；(ii)苯基，非必要地被選自鹵素，CF3，氰基，-C1-6烷基，-C2-6鏈烯基，-C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基-，-C1-6烷基OH，-CO2H和CO2C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；(iii)C4-7雜環(huán)基團(tuán)，含選自O(shè)，N或S的至少一個(gè)雜原子，非必要地被選自O(shè)H，-C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-CO2C1-4烷基，-COC1-4烷基，-CO2芳基或-CO2(烷基)n(C3-6)環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中(烷基)表示C1-3烷基，n表示0或1；(iv)直鏈或支化C1-12烷基，非必要地被選自苯基，鹵素，羥基，和C3-7環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中C1-12烷基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可非必要地被獨(dú)立地選自S(＝O)n(其中n為0，1或2)和N的基團(tuán)替代；(v)稠合雙環(huán) 其中A表示C4-6環(huán)烷基或苯基，B表示非必要地被C1-3烷基取代苯基，雙環(huán)通過(guò)環(huán)A的環(huán)原子與嘌呤-6-氨基部分連接；R2表示-C1-3烷基，鹵素，氫或-C1-3烷氧基；R3和R4獨(dú)立地表示H或-C1-6烷基；或其藥物可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2表示氫或鹵素.
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4各自表示氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任何一項(xiàng)的化合物，其中X表示O。
5.一種化合物，選自(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(4-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-溴-4-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{2-氯-6-[(3-氟-2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3，4-二氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；N-乙基-2-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)乙烷磺酰胺；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸乙酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S，2S)-2-羥基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(2，3-二氫茚)-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丁基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(2-苯基乙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)己基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1S*，2S*，3S*，4R*)-3-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(1R*，*2S)-2-甲氧基-2-苯基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-[6-(環(huán)戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2R，3R)-2-甲基四氫呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-(6-{[(2S，3S)-2-甲基四氫呋喃-3-基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-乙氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-丙烯基氧基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(1R*，5R*，6S*)-雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2，2-二甲基環(huán)丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(反-4-羥基環(huán)己基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-2-{6-[(2-氟-5-甲基苯基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-乙炔基四氫呋喃-3，4-二醇；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸丁酯；4-({9-[(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-3，4-二羥基四氫呋喃-2-基]-9H-嘌呤-6-基}氨基)哌啶-1-羧酸環(huán)丙基甲酯；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{(6-[(1S，2S)-2-甲氧基環(huán)戊基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(4，4-二氟)環(huán)己基]氨基}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(環(huán)己-3-烯基)氨基]}-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(二環(huán)丙基甲基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(環(huán)辛基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-[6-(環(huán)庚基)氨基]-9H-嘌呤-9-基)四氫呋喃-3，4-二醇；(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1R*，4S*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇；和(2R，3R，4S，5R)-5-乙炔基-2-{6-[(1S*，4R*)-4-甲氧基-環(huán)庚-2-烯基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3，4-二醇。
6.一種藥物組合物，包括通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的鹽與藥物載體和/或賦形劑。
7.通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的鹽在制造治療患有其中降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善的病狀的病人的藥物中的用途。
8.通式(Ia)的化合物或其藥物可接受的鹽在制造治療患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐的病人的藥物中的用途。
9.一種治療患有其中降低血漿自由脂肪酸濃度或降低心率癥狀得以改善的病狀的病人的方法，包括服用治療有效量的通式(Ia)的化合物或其藥物可接受鹽或其溶劑化物。
10.一種治療患有或容易感染缺血性心臟病、外周血管疾病或中風(fēng)，或患疼痛、CNS疾病、睡眠窒息或嘔吐的病人的方法，包括服用治療有效量的通式(Ia)的化合物或其藥物可接受鹽或其溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及含在4′位具有炔基的某些腺甙衍生物的藥物組合物，其為腺甙A1激動(dòng)劑，并涉及其在治療中的用途。
文檔編號(hào)C07H19/16GK1501941SQ02806775
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月20日
發(fā)明者阿德里安·霍爾, 卡拉姆吉特·S·詹杜, 克里斯托弗·J·倫尼斯, 瑪麗亞·V·維納德, 羅伯特·I·韋斯特, I 韋斯特, V 維納德, 吉特 S 詹杜, 托弗 J 倫尼斯, 阿德里安 霍爾 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司