專利名稱：新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥用組合物及其治療用途。
趨化因子在各種疾病及病癥的免疫及炎癥反應(yīng)中具有重要作用，包括哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。這些小分泌分子是數(shù)量不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，其特征為保守的四半胱氨酸基元。該趨化因子超家族根據(jù)特征結(jié)構(gòu)基元分為2大類，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。其區(qū)別在于鄰近NH的1對(duì)半胱氨酸殘基之間的1個(gè)插入氨基酸以及序列相似性。
C-X-C趨化因子包括幾種有效的中性粒細(xì)胞化學(xué)引誘物和激活劑，例如白介素-8(IL-8)和中性粒細(xì)胞激活肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(中性粒細(xì)胞除外)的有效化學(xué)引誘物，例如人類單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化調(diào)節(jié)，正常T細(xì)胞表達(dá)及分泌)、eotaxin和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究證實(shí)趨化因子作用由G蛋白偶聯(lián)受體亞家族介導(dǎo)，其中包括以下受體CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。這些受體為藥物開(kāi)發(fā)的良好靶子，因?yàn)檎{(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療各種病癥及疾病，例如上述疾病。
因此，本發(fā)明提供以下通式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中m為0、1、2或3；各R1獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2N2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p為0或1；Z1為化學(xué)鍵或基團(tuán)(CH2)q，其中q為1或2；Z2為化學(xué)鍵或基團(tuán)CH2，前提是Z1和Z2不同時(shí)為化學(xué)鍵；Q為氧或硫原子或基團(tuán)CH2或NH；R2為基團(tuán) n為0、1或2；各R3獨(dú)立為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起為C1-C4亞烷基鏈，它們與其連接的兩個(gè)碳原子形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子，而R4和R8與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；
R8為氫原子、C1-C6烷基或者與以上定義的R4與連接；R9和R10各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R9和R10與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13為氫原子或C1-C6烷基；R14為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15為羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或基團(tuán)-NR17R18、-NHSO2CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR19或-NHC(O)R20；t為0、1、2或3；各R16獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR21R22、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺?；?、-C(O)NR23R24、-NR25C(O)-(NH)vR26、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自獨(dú)立為氫原子或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基，或者R17和R18與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R19為氫原子或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R20為基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或包含至少1個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系，其中每個(gè)基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、羥基、氧代基、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R27；R21和R22各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R21和R22與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R23和R24各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v為0或1；R25為氫原子或C1-C6烷基；R26為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R27為C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基。
本發(fā)明中，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以為直鏈或支鏈。當(dāng)R9和R10(或R17和R18，或R21和R22)為飽和雜環(huán)，應(yīng)當(dāng)理解存在的唯一雜原子是與R9和R10(或R17和R18，或R21和R22)連接的氮原子。在R20的定義中，應(yīng)當(dāng)注意的是飽和或不飽和5-元至10-元雜環(huán)環(huán)系可以為脂肪族或芳族環(huán)系。
整數(shù)m優(yōu)選1或2。
各R1獨(dú)立為鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺?；?、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基磺酰基(例如甲基磺?；?、乙基磺?；⒄酋；?、異丙基磺?；?、正丁基磺酰基、正戊基磺?；蛘夯酋；?、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基、或任選被羧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
最優(yōu)選各R1獨(dú)立為鹵素(尤其是氯或氟)、氰基、硝基、C1-C6烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C6烷基羰基(尤其是甲基羰基)或C1-C6烷基羰基氨基(尤其是甲基羰基氨基)。各R1尤其為鹵素原子。
Q優(yōu)選為氧原子。
各R3獨(dú)立為C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-CH2OH或羧基基團(tuán)。優(yōu)選R3為甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH2OH或羧基基團(tuán)。
R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R4、R5、R6和R7一起為C1-C4亞烷基鏈與它們連接的兩個(gè)碳原子一起構(gòu)成4-至7-元飽和碳環(huán)(例如環(huán)己基或優(yōu)選環(huán)戊基)，或R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子，而R4和R8一起與它們所連接的碳原子構(gòu)成5-至6-元飽和碳環(huán)(優(yōu)選環(huán)戊基)。
R8為氫原子、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或與以上定義的R4連接。
R9和R10各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R9和R10一起與它們所連接的氮原子構(gòu)成4-元至7-元飽和雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷基或哌啶基)。
R11和R12各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R14為氫原子、或任選被羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代的C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R15為羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基、優(yōu)選C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基(例如甲氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基)、或者以下基團(tuán)-NR17R18、-NHSO2CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR19或-NHC(O)R20。
優(yōu)選R15為C1-C4烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C4烷基羰基(尤其是甲基羰基或乙基羰基)、C1-C4烷氧基羰基C1-C4烷基(尤其是甲氧基羰基甲基或甲氧基羰基乙基)、-C(O)NR17R18、-NHSO2CH3、-NHC(O)NR17R18、或尤其為-NHC(O)R20。
各R16獨(dú)立為鹵素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)鹵代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR21R22、C3-C6環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺酰基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺?；⒄酋；?、異丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺?；?、-C(O)NR23R24、-NR25C(O)-(NH)vR26、苯基、或任選被羧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
優(yōu)選各R16獨(dú)立為鹵素(尤其是氯或氟)、氰基、C1-C4烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C4烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基)、C1-C4鹵代烷基(尤其是三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(尤其是甲基羰基)、苯基或C1-C4烷基(例如甲基或叔丁基)。
R17和R18各自獨(dú)立為氫原子或任選被羧基、更優(yōu)選被C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基、尤其是甲氧基羰基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R17和R18一起與它們所連接的氮原子構(gòu)成4-至7-元飽和雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷基或哌啶基)。
R19為氫原子或任選被羧基、更優(yōu)選被C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基、尤其是甲氧基羰基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R20為以下基團(tuán)C1-C6(優(yōu)選C1-C5)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C2-C6(優(yōu)選C2-C4)鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)、金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子(例如1、2、3或4個(gè)雜原子)的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)系，以上各基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)(例如1、2、3或4個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、羥基、氧代基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R27。
飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系可以為單環(huán)或多環(huán)(例如雙環(huán))并可以包含最多4個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子?？梢允褂玫沫h(huán)系實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
R21和R22各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R21和R22一起與它們所連接的氮原子構(gòu)成4-至7-元飽和雜環(huán)(優(yōu)選吡咯烷基或哌啶基)。
R23和R24各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R25為氫原子或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R26為氫原子、或者任選被羧基、C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基或C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷氧基羰基取代的C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R27為C1-C6(優(yōu)選C1-C4)烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基基團(tuán)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基哌啶基]氨基羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[5-氯-2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺；N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺，N-[4-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基]乙酰胺，N-[3-乙?；?2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氰基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-羥基丙氧基)苯基]異丁酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]-2-2-二甲基-丙酰胺，N-[5-氯-2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氰基苯基]乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}氨基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺二(三氟乙酸鹽)，N-(2-{(2R)-3-[1-(4-氯苯基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{[3-({1-[(4-氯芐基)甲基]-4-哌啶基}氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{(2S)-3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-{4-氟-2-[((2S)-3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[4-氟-2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-溴芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-溴芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-6-氟苯基]乙酰胺，N-[2-氟-6-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，2-{3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(3-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(3-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺。
本發(fā)明還提供制備以上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使以下通式化合物 其中m、n、Z1、Z2、R1和R3同式(I)定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)定義；或者
(b)使以下通式化合物 其中m、n、Z1、Z2、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)定義，與以下通式化合物反應(yīng)L1-Q-R2(V)其中L1為氫原子或離去基團(tuán)(例如當(dāng)Q為CH2時(shí)為L(zhǎng)i)，Q和R2同式(I)定義；或者(c)使以下通式化合物 其中m、n、Z1、Z2、R1和R3同式(I)定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)定義；在(a)、(b)或(c)之后任選使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物和/或形成式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明方法可以方便地在溶劑中進(jìn)行，例如有機(jī)溶劑，例如醇類(如甲醇或乙醇)、烴類(如甲苯)或乙腈，反應(yīng)溫度例如15℃或15℃以上，例如20-120℃溫度范圍。
式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物可市售獲得，是文獻(xiàn)中眾所周知的，或者可使用已知技術(shù)很容易地制得。
式(I)化合物還可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。例如，R15為-NHC(O)CH3的式(I)化合物利用存在鹽酸下的水解反應(yīng)能夠轉(zhuǎn)化成R15為-NH2的式(I)化合物。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該知道的是，在本發(fā)明方法中起始試劑或中間體化合物的某些官能團(tuán)如羥基或氨基可能需要用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。因此，制備式(I)化合物可能涉及在合適階段去除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)。
官能團(tuán)的保護(hù)及去保護(hù)見(jiàn)‘Protective Groups in OrganicChemistry’，J.W.F.McOmie編著，Plenum Press(1973)；‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
以上式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，優(yōu)選酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
式(I)化合物可以立體異構(gòu)體存在。應(yīng)該知道，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋化合物)的用途?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的用途也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。優(yōu)選的旋光異構(gòu)體為(S)-對(duì)映異構(gòu)體。
式(I)化合物具有藥物活性、尤其是趨化因子受體(特別是MIP-1α趨化因子受體)活性調(diào)節(jié)劑的活性，因此它可用于治療自身免疫性疾病、炎癥、增殖和高度增殖性疾病以及免疫性疾病，包括移植器官或組織排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
上述病癥實(shí)例有(1)(呼吸道)呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)，例如不可逆性COPD；哮喘，例如支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)因性哮喘、外因性哮喘和塵埃性哮喘，尤其是慢性或慢性頑固性哮喘(例如遲發(fā)性哮喘(late asthma)和呼吸道高敏性)；支氣管炎；急性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、萎縮性鼻炎及慢性鼻炎(包括干酪性鼻炎)、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及瘰疬性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉狀瘤病、農(nóng)民肺和相關(guān)疾病、纖維化肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和Reiter氏病)、Behcet氏病、Sjogren氏綜合征和全身性硬化；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其它濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性皮膚病(angiodermas)、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多癥、眼色素層炎、斑禿和春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多癥、Crohn氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸道作用以外的食物相關(guān)性過(guò)敏，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其它組織及系統(tǒng)性疾病)多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、狼瘡性紅斑、系統(tǒng)性狼瘡、紅皮病、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無(wú)力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、超IgE綜合征、瘤型麻風(fēng)、噁性皮膚網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征和特發(fā)性血小板減少性紫癜；(6)(同種移植排斥)例如急性及慢性腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚及角膜移植排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主?。?7)癌癥、尤其是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和鱗癌；(8)血管形成與趨化因子水平升高的疾病(例如NSCLC)；(9)囊性纖維化，中風(fēng)，心臟、腦、四肢再灌注損傷，膿毒病。
因此，本發(fā)明提供用于治療的上文定義的式(I)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
再一方面，本發(fā)明提供上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”，除非存在與此相反的具體說(shuō)明。術(shù)語(yǔ)“治療(的)”和“治療(地)”應(yīng)該作相應(yīng)的理解。
本發(fā)明還提供治療炎性疾病患者或風(fēng)險(xiǎn)患者的炎性疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還提供治療呼吸道疾病患者或風(fēng)險(xiǎn)患者的呼吸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
當(dāng)然，對(duì)于上述治療用途，用藥劑量根據(jù)所用化合物、給藥方式、所需要的治療和所適用的疾病而不同。式(I)化合物的日劑量可以為0.001mg/kg-30mg/kg。
可以使用式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物本身，但是一般用藥形式為藥用組合物，其中包含式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)和藥學(xué)可接受的佐劑、稀釋劑或載體。根據(jù)給藥方式，藥用組合物優(yōu)選包含0.05-99％w(重量百分比)活性成分，更優(yōu)選0.05-80％w，進(jìn)一步優(yōu)選0.10-70％w，甚至更優(yōu)選0.10-50％w，所有重量百分比均以總組合物為基礎(chǔ)。
本發(fā)明還提供一種組合物，其包含上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥用組合物的方法，該方法包括混合上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
藥用組合物可以局部用藥，例如肺和/或呼吸道或皮膚局部用藥，藥用組合物可為溶液劑、混懸劑、七氟烴烷氣霧劑和干粉制劑；或者全身用藥，例如口服給藥，組合物形式可為片劑、膠囊劑、糖漿、粉劑或顆粒劑，或者胃腸外給藥，藥物形式可為溶液劑或混懸劑，或者皮下給藥或者栓劑直腸給藥，或者透皮給藥。
現(xiàn)在參考下列說(shuō)明性實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，其中1H NMR光譜用Varian Unity Inova 400記錄。氯仿-d的中心溶劑峰(δH7.27ppm)用作內(nèi)標(biāo)。低分辨質(zhì)譜和準(zhǔn)確質(zhì)譜測(cè)定用Hewlett-Packard 1100 LC-MS系統(tǒng)(配備有APCI/ESI離子化室)記錄。所有溶劑和購(gòu)買的試劑均為實(shí)驗(yàn)室級(jí)別，而且原樣使用。用于化合物的術(shù)語(yǔ)用ACD/IUPACName Pro獲得。
實(shí)施例1-16原料1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶胺i)4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(11.6g，53.16mmol)加入1-芐基-4-哌啶胺(13.10g，68.84mmol)的二氯甲烷(100ml)和三乙胺(2ml)溶液，溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將水加入溶液，分出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。所得殘余物溶于乙醇。將氫氧化鈀20％(500mg)加入溶液，混合物在50psig氫氣氛下氫化(parr裝置)48小時(shí)。將混合物用硅藻土墊過(guò)濾。固體用兩份熱乙醇洗滌，真空濃縮獲得8.85g產(chǎn)物。
APCI-MSm/z 201[MH+]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.97-3.39(1H，M)，3(2H，M)，2.55-2.62(2H，M)，1.8-1.84(2H，dd)，1.42(9H，s)，1.27-1.37(2H，m)ii)1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶胺將1，2-二氯4-(氯甲基)苯(390mg，1.99mmol)加入4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(400mg，2.0mmol)的DMF(25ml)和三乙胺(2ml)溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空濃縮。在所得固體的二氯甲烷溶液(30ml)中加入三氟醋酸(6ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將溶液用二氯甲烷稀釋，用兩份水洗滌。合并后的水洗液用2M NaOH處理至pH10，用乙醚萃取。干燥(Na2SO4)乙醚液，過(guò)濾并蒸發(fā)獲得黃色殘余物(300mg，1.16mmol)。
APCI-MSm/z 259[MH+]1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(1H，d)，7.36(1H，br d)，7.13(1H，dd)，3.42(2H，s)，2.97-3.01(1H，m)，3(2H，m)，2.55-2.62(2H，m)，1.41-1.55(2H，dd)，1.31-1.54(2H，m)實(shí)施例1N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基哌啶基]氨基羥基丙氧基)苯基]乙酰胺將N-乙?；?2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯胺(120mg，0,58mmol)和上述原料(150mg，0.58mmol)的乙醇(10ml 99.5％)混合物回流3小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液二氯甲烷/甲醇15∶1)提純獲得108mg樹(shù)膠標(biāo)題化合物。加入1.0M HCl的醚溶液獲得白色固體產(chǎn)物。
APCI-MSm/z 466[MH+]。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.0(1H，dd)，7.5(1H，d)，7.45(1Hd)，7.23(1H，dd)，6.89-7.08(4H，m)，4.15(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，3.40(2H，S)，2.97-3.11(1H，m)，3(2H，m)，2.55-2.68(2H，m)，1.39-1.55(2H，dd)，1.31-1.44(2H，m)，2.17(3H，s)。
以下的化合物按照實(shí)施例1中介紹的類似方法合成。
實(shí)施例2N-[5-氯-2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 500[MH+]
實(shí)施例3N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]實(shí)施例4N-[4-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基]乙酰胺APCI-MSm/z 542[MH+]實(shí)施例5N-[3-乙酰基-2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 522[MH+]實(shí)施例6N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 484[MH+]實(shí)施例7N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 484[MH+]實(shí)施例8N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氰基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 491[MH+]
實(shí)施例9N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]-乙酰胺APCI-MSm/z 432[MH+]實(shí)施例10N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-羥基丙氧基)苯基]-異丁酰胺APCI-MSm/z 460[MH+]實(shí)施例11N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]-2-2-二甲基-丙酰胺APCI-MSm/z 474[MH+]實(shí)施例12N-[5-氯-2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 466[MH+]實(shí)施例13N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 446[MH+]實(shí)施例14N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 446[MH+]
實(shí)施例15N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 450[MH+]實(shí)施例16N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氰基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 457[MH+]用于實(shí)施例17至63的原料環(huán)氧化物AN-{2-[(2S)環(huán)氧乙基甲氧基]苯基}乙酰胺將(2S)-2-[(2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷(1.17g，6mmol)溶于醋酸乙酯(50ml)。加入碳載鉑(0.50g)，將混合物在室溫、大氣壓下的氫氣氛中攪拌3小時(shí)。濾出催化劑，用醋酸乙酯(10ml)洗滌濾器。將醋酸酐(1.23g，1.13ml，12mmol)和乙基二(異丙基)胺(1.55g，2.05ml，12mmol)加入溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用1M NaOH(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑，用硅膠快速色譜法(正庚烷/醋酸乙酯25-75％)獲得無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物(0.74g，3.57mmol，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(M，1H)，7.89(br.S，1H)，6.8-7.0(M，3H)，4.35(dd，1H，J＝2.5，J＝11.3)，3.95(dd，1H，J＝5.9，J＝11.3)，3.39(M，1H)，2.95(t，1H，J＝4.8)，2.78(dd，1H，J＝2.7，J＝4.8)，2.22(s，3H)。
APCI-MSm/z 208[MH+]
環(huán)氧化物Bi)[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙基]甲基-4-甲基苯磺酸酯將(S)-2-甲基-環(huán)氧丙醇(0.10g，1.13mmol)、二甲基氨基吡啶(0.5mg，3.8μmol)的三乙胺(2ml)溶液在冰浴上冷卻，在10分鐘內(nèi)分批加入甲苯磺酰氯(0.217g，1.14mmol)。將燒瓶密封，保存于-10℃過(guò)夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物與無(wú)水乙醚(3.5ml)一起攪拌。濾出固體，用乙醚(3×1ml)洗滌。將濾液干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅(庚烷/醋酸乙酯1∶2)提純獲得145mg(53％)小標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J8.4Hz)，7.36(2H，d，J8.1Hz)，4.04(1H，d，J10.7Hz)，3.95(1H，d，J10.7Hz)，2.70(1H，d，J4.7Hz)，2.64(1H，d，J4.6Hz)，2.46(3H，s)，1.36(3H，s)。
ii)N-(2-{[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙基]甲氧基}苯基)乙酰胺在2-乙酰氨基苯酚(90.5mg，0.598mmol)和碳酸銫(234mg，0.718mmol)中加入[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙基]甲基4-甲基苯-磺酸酯(145mg，0.598mmol)的DMF(1ml)溶液。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在醋酸乙酯和水間分配。萃取后，將合并的有機(jī)相干燥，真空濃縮。殘余物用二氧化硅(庚烷/醋酸乙酯3∶1-2∶1)提純獲得63mg(48％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.31(1H，m)，8.02(1H，bs)，7.04-6.97(2H，m)，6.93-6.86(1H，m)，4.11(1H，d，J10.9Hz)，4.01(1H，d，J10.9Hz)，2.95(1H，d，J4.7Hz)，2.78(1H，d，J4.7Hz)，2.21(3H，s)，1.48(3H，s)。
環(huán)氧化物Ci)[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙基]甲基-3-硝基苯磺酸酯在經(jīng)烘箱干燥的1000ml三頸瓶中加入粉末狀活化分子篩(8.0g，4)和CH2Cl2(440ml，經(jīng)分子篩干燥)。加入D-(-)-二異丙基酒石酸酯(3.0ml，14.2mmol)和2-甲基-2-丙-1-醇(20ml，240mmol)，將混合物冷卻至-20℃。加入四異丙醇鈦(3.5ml，11.9mmol)以及幾mlCH2Cl2，將混合物在-20℃攪拌30分鐘。保持在-20℃，在1.5小時(shí)內(nèi)滴加氫過(guò)氧化枯烯(75ml，約430mmol)。將混合物在此溫度攪拌過(guò)夜。保持在-20℃，在5小時(shí)內(nèi)滴加亞磷酸三甲酯(40ml，340mmol)。加入三乙胺(50ml，360mmol)和DMAP(3.48g，28.5mmol)，接著加入3-硝基苯磺酰氯(47g，212mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液。將溫度升至-10℃并在此溫度攪拌混合物過(guò)夜。除去外部冷卻后，將反應(yīng)混合物用celite過(guò)濾。有機(jī)相用10％酒石酸(500ml)、飽和NaHCO3(300ml)和鹽水(300ml)洗滌。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并蒸發(fā)獲得約150g黃色油狀物。將粗產(chǎn)物用色譜法(1kg二氧化硅，庚烷/醋酸乙酯100∶0-50∶50逐漸增加極性)獲得48.8g(84％)黃色油狀小標(biāo)題化合物?；衔锛兌茸銐蜻M(jìn)一步使用無(wú)需任何另外的提純。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79-8.75(1H，m)；8.52(1H，ddd，J1.1 2.3 8.3Hz)；8.25(1H，ddd，J1.1 1.8 7.8Hz)；7.81(1H，t，J8.5Hz)；4.28(1H，d，J11.3Hz)；4.05(1H，d，J11.3Hz)；2.73(1H，d，J4.4Hz)；2.67(1H，d，J4.4Hz)；1.56(3H，s)ii)N-(2-{[(2S)-2-甲基環(huán)氧乙基]甲氧基}苯基)乙酰胺在燒瓶中加入a)中獲得的化合物(24.57g，90mmol)、2-乙酰氨基-苯酚(13.59g，90mmol)、CS2CO3(35.1g，108mmol，無(wú)水粉末)和DMF(90ml)。將燒瓶密封，混合物用磁攪拌器在室溫下攪拌2小時(shí)。形成大量的沉淀，原料在2小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化。混合物在醋酸乙酯/水(400+400ml)間分配。收集有機(jī)相，水相用醋酸乙酯(2×200ml)洗滌。合并的有機(jī)相用水(200ml)、1M NaOH(2×200ml)和鹽水(150ml)洗滌。有機(jī)溶液用Na2SO4干燥，過(guò)濾后真空濃縮。粗產(chǎn)物用二氧化硅(庚烷/醋酸乙酯5∶1-1∶1，逐漸增加極性)提純，洗脫獲得18.5g(92％)小標(biāo)題化合物。根據(jù)手性HPLC(ChiralpakTM，異己烷/異丙醇95∶5)光學(xué)純度為97.4％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39-8.32(1H，M)；8.00(1H，bs)；7.05-6.97(2H，m)；6.95-6.88(1H，m)；4.12(1H，d，AB，J11.0Hz)；4.02(1H，d，AB，J11.0Hz)；2.96(1H，d，J4.6Hz)；2.79(1H，d，J4.8Hz)；2.22(3H，s)；1.49(3H，s)環(huán)氧化物DN-{4-氟-2-[(2S)環(huán)氧乙基甲氧基]苯基}乙酰胺按照環(huán)氧化物A中介紹的方法用(2S)-2-[(5-氟-2-硝基苯氧基)甲基]環(huán)氧乙烷制備。
APCI-MSm/z 226[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(dd，1H，J＝5.2，J＝9.0)，7.71(br.S，1H)，8.6-8.8(m，2H)，4.36(dd，1H，J＝2.3，J＝11.3)，3.90(dd，1H，J＝6.3，J＝11.3)，3.40(m，1H)，2.97(t，1H，J＝4.4)，2.78(dd，1H，J＝2.7，J＝4.8)，2.21(s，3H)。
環(huán)氧化物EN-{2-[(2-甲基-2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯基}苯甲酰胺N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺(159mg，0.75mmol)、2-(氯甲基)-2-甲基環(huán)氧乙烷(1.60g，15mmol)和氯化芐基三乙基銨(27mg，0.12mmol)的混合物在70-75℃下攪拌6小時(shí)。在冷卻至室溫后，加入水(2ml)，將混合物劇烈搖蕩。將其用二氯甲烷(2×5ml)萃取，合并的有機(jī)萃取液用NaOH水溶液(2M，5ml)和水(10ml)洗滌。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑，用硅膠快速色譜法，用正庚烷/醋酸乙酯(醋酸乙酯從25至50％)獲得淡黃色固體標(biāo)題化合物(131mg，0.46mmol，62％)。
APCI-MSm/z 284[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(br.S，1H)，8.54(m，1H)，7.94(m，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.07(m，2H)，6.92(m，1H)，4.19(d，1H，J＝10.7)，4.06(d，1H，J10.7)，2.92(d，1H，J＝4.6)，2.78(d，1H，J＝4.6)。
環(huán)氧化物FN-甲基-2-[(2-甲基-2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯甲酰胺按照N-{2-[(2-甲基-2-環(huán)氧乙基)甲氧基]苯基}苯甲酰胺中介紹的方法用2-羥基-N-甲基苯甲酰胺(按照Cohen等，J.Am.Chem.Soc.，1998，20，6277-6286制備)制備。
APCI-MSm/z 284[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(br.S，1H)，8.54(m，1H)，7.94(m，2H)，7.4-7.6(m，3H)，7.07(m，2H)，6.92(m，1H)，4.19(d，1H，J＝10.7)，4.06(d，1H，J10.7)，2.92(d，1H，J＝4.6)，2.78(d，1H，J＝4.6)，1.51(s，3H)。
環(huán)氧化物GN-[4-甲基-2-(2-環(huán)氧乙基甲氧基)苯基]乙酰胺將N-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酰胺(10g，60mmol)、2-(溴甲基)環(huán)氧乙烷(9.86g，72mmol，6.0ml)和碳酸鉀(16.8g，120mmol)的DMF(100ml)混合物在55℃加熱2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用醋酸乙酯稀釋，用HCl水溶液(1.5％)、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，用硅膠快速色譜法，用正庚烷/醋酸乙酯(醋酸乙酯從35至70％)獲得標(biāo)題化合物(5.65g，25mmol，43％)。
APCI-MSm/z 222[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝8.2)，7.78(br.s，1H)，6.79(d，1H，J＝8.2)，6.70(s，1H)，4.32(dd，1H，J＝2.5，J＝11.4)，3.93(dd，1H，J＝5.9，J＝11.4)，3.38(m，1H)，2.94(t，1H，J＝4.8)，2.77(dd，1H，J＝2.7，J＝4.8)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)。
環(huán)氧化物HN-[4-甲氧基-2-(2-環(huán)氧乙基甲氧基)苯基]乙酰胺按照N-[4-甲基-2-(2-環(huán)氧乙基甲氧基)苯基]乙酰胺中介紹的方法，用碳酸銫代替碳酸鉀，用N-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酰胺制備。
APCI-MSm/z 238[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝8.8)，7.62(br.s，1H)，6.4-6.6(m，2H)，6.70(s，1H)，4.32(dd，1H，J＝2.5，J＝11.3)，3.91(dd，1H，J＝6.1，J＝11.3)，3.77(s，3H)，3.37(m，1H)，2.94(t，1H，J＝4.8)，2.76(dd，1H，J＝2.7，J＝4.8)，2.18(s，3H)。
環(huán)氧化物Ii)2-氨基-3-氟苯酚2，6-二氟硝基苯(1100mg，6.9mmol)的無(wú)水甲醇(20ml)溶液在攪拌下加入鈉(180mg，7.8mmol)的無(wú)水甲醇(8ml)溶液。將溶液攪拌過(guò)夜。濃縮后，加入水，溶液用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮獲得黃色殘余物(870mg，5.08mmol)。黃色殘余物的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液，10ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入水，將溶液再攪拌60分鐘。分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮獲得淺褐色殘余物。將殘余物溶于乙醚，用2M氫氧化鈉和水洗滌。將水和氫氧化鈉的洗滌液合并，用6M HCl中和，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)獲得黃色殘余物，將其用硅膠快速色譜法提純，用醋酸乙酯∶庚烷1∶3作為洗脫液獲得產(chǎn)物(720mg，4.6mmol)，將其與碳載鈀(140mg)直接懸浮于水/乙醇(30ml)。在5分鐘內(nèi)加入硼氫化鈉(530mg)，將懸浮液在室溫下攪拌1小時(shí)。催化劑用硅藻土墊過(guò)濾除去。濾液用6M鹽酸酸化破壞任何殘余硼氫化物，用2M氫氧化鈉中和，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。
APCI-MSm/z 128.2[MH+]
ii)N-[2-氟-6-(2-環(huán)氧乙基甲氧基)苯基]乙酰胺2-氨基-3-氟苯酚(300mg，2.36mmol)的水-甲醇(10ml)溶液在攪拌下加入醋酸酐直到耗凈所有的2-氨基-3-氟苯酚。將溶液濃縮獲得殘余物N-(2-氟-6-羥基苯基)乙酰胺。N-(2-氟-6-羥基苯基)乙酰胺(399mg，2.36mmol)和碳酸鉀(652mg，4.72mmol)的DMF(5ml)混合物中加入表溴醇(388mg，2.8mmol)，將混合物在70℃攪拌3小時(shí)。加入水和醋酸乙酯，分出有機(jī)相，干燥并濃縮。所得殘余物用RP-HPLC(10-40％CH3CN)提純獲得所需要的固體產(chǎn)物(242mg，1.08mmol)。
APCI-MSm/z 226[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，1H)，6.87(br.s，1H)，6.6-6.8(m，2H)，4.30(dd，1H，J＝2.3，J＝11.3)，3.93(dd，1H，J＝5.7，J＝11.3)，3.34(m，1H)，2.91(t，1H，J＝4.4)，2.75(dd，1H，J＝2.8，J＝4.8)，2.20(br.s，3H)。
環(huán)氧化物JN-(2-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-(2-羥基-苯基)-苯甲酰胺(0.81g，3.80mmol)和碳酸銫(1.61g，4.94mmol)的乙腈溶液在攪拌下加入表溴醇(0.63ml，7.60mmol)。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和水間分配。蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑后，將殘余物用石油醚和乙醚結(jié)晶(0.741g，73％)。
APCI-MSm/z 227[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(bs，1H)，8.55(bs，1H)，7.94(d，2H)，7.53(m，3H)，7.08(bs，2H)，6.96(bs，1H)，4.42(d，1H)，4.02，(m，1H)，3.41(bs，1H)，2.96(s，1H)，2.80(s，1H)。
環(huán)氧化物KN-甲基-2-環(huán)氧乙基甲氧基-苯甲酰胺2-羥基-N-甲基-苯甲酰胺(0.5g，3.31mmol，按照Cohen，Seth M等，J.Am.Chem.Soc.，(1998)，120(25)，6277-6286制備)和碳酸銫(2.16g，6.62mmol)的乙腈溶液中加入表溴醇(0.274ml，3.31mmol)。將混合物在50℃加熱2小時(shí)，在冷卻至室溫后，將其在水(50ml)和二氯甲烷(100ml)間分配。將二氯甲烷溶液干燥和蒸發(fā)。用色譜法(醋酸乙酯)獲得0.43g(64％)固體產(chǎn)物。
APCI-MSm/z 208[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H)，7.85(bs，1H)，7.42(M，1H)，7.11(M，1H)，6.95(dd，1H)，4.46(dd，1H)，4.11(dd，1H)，3.41(M，1H)，3.02(d，3H)，2.97(t，1H)，2.84(dd，1H)。
環(huán)氧化物L(fēng)N-(2-甲基-6-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-乙酰胺3-甲基-2-乙酰氨基苯酚(0.165g，1mmol)和表氯醇(1.84g，20mmol)的混合物在70℃攪拌獲得澄清溶液。加入氯化三乙基芐銨(0.15g，1mmol)，繼續(xù)在125℃攪拌15分鐘。在冷卻至室溫后，加入1M NaOH溶液，將溶液用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌，干燥。蒸發(fā)除去二氯甲烷后，所得淺褐色油狀物用二氧化硅色譜法提純，用含50-70％醋酸乙酯的庚烷獲得無(wú)色油狀產(chǎn)物(0.12g，0.54mmol)。
APCI-MSm/z 208[MH+]環(huán)氧化物M3，5二甲基-1-H-吡咯-2-羧酸(2-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-乙酰胺該化合物用3，5二甲基-1-H-吡咯-2-羧酸-(2-苯基)-乙酰胺(300mg，1.3mmol)按照環(huán)氧化物L(fēng)中介紹的類似方法制備。
APCI-MSm/z 287[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(m，1H)，8.31(m，1H)，6.99(m，2H)，6.87(m，1H)，5.85(m，1H)，4.34(m，1H)，3.92(m，1H)，3.36(m，1H)，2.91(m，2H)，2.71(m，1H)，2.47(m，3H)，2.25(m，3H)。
(i)3，5二甲基-1-H-吡咯-2-羧酸(2-苯基)-乙酰胺將2-氨基苯酚(545mg，5mmol)、3，5二甲基-1-H-吡咯-2-羧酸(ii)(695mg，5mmol)和HATU(1900mg，5mmol)在DMF(20ml)中攪拌。加入二異丙基乙胺至pH 8。將混合物攪拌過(guò)夜，然后濃縮。殘余物用C18(乙腈/水10/90至40/60，含0.5％三氟醋酸)提純獲得標(biāo)題化合物(550mg，48％)。
APCI-MSm/z 231[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，7.63(s，1H)，7.11(m，2H)，7.03(M，1H)，6.88(m，1H)，5.88(s，1H)，2.44(s，1H)，2.24(s，1H)。
(ii)3，5二甲基-1-H-吡咯-2-羧酸3，5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯(Aldrich)(504mg，3mmol)的THF/H2O/MeOH(5∶1∶1，30ml)溶液中加入NaOH(480mg，12mmol)的H2O(12ml)溶液。將混合物在75℃攪拌過(guò)夜。將均勻的混合物用乙醚洗滌。水層中加入飽和KHSO4溶液直到pH約為3。然后將溶液用二氯甲烷萃取。將萃取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘余物用二氧化硅(醋酸乙酯/甲醇90/10)提純獲得標(biāo)題化合物(375mg，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，5.83(s，1H)，2.25(s，1H)，2.38(s，1H)。
胺N1-(4-氯芐基)-哌啶胺將1-氯-4-(氯甲基)苯(1.61g，10mmol)加入攪拌下的4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(2.02g。10.1mmol)和三乙胺(10ml)的無(wú)水DMF(100ml)溶液。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(150ml)，然后加入三氟醋酸(30ml)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將溶液用二氯甲烷(150ml)稀釋，用水(2×150ml)萃取。合并的水萃取液的pH用2M NaOH調(diào)節(jié)至10。溶液用乙醚(3×100ml)萃取。用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑獲得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.91g，8.5mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.3(m，4H)，3.41(s，2H)，2.76(m，2H)，2.63(m，1H)，1.98(m，2H)，1.76(m，2H)，1.3-1.6(m，4H)。APCI-MSm/z 225[MH+]胺O(3S)-1-(4-氯芐基)-3-吡咯烷胺按照胺N中介紹的方法用(3S)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯制備。
APCI-MSm/z 211[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.3(m，4H)，5.55(d，2H)，3.49(m，1H)，2.66(m，2H)，2.41(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.18(m，1H)，1.68(br.s，2H)，1.48(m，1H)。
胺P(3R)-1-(4-氯芐基)-3-吡咯烷胺按照胺N中介紹的方法用(3S)吡咯烷基氨基甲酸叔丁酯制備。
APCI-MSm/z 211[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.2-7.3(m，4H)，5.55(d，2H)，3.49(m，1H)，2.66(m，2H)，2.41(m，1H)，2.29(dd，1H)，2.18(m，1H)，1.68(br.s，2H)，1.48(m，1H)。
胺Q3-(4-氯苯氧基)哌啶將3-羥基-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.85g，9.18mmol，按照Costa等，J.Med.Chem.1992，35，4334-4343制備)和三苯膦(2.41g，9.18mmol)在氮?dú)夥障氯苡跓o(wú)水THF(25ml)中。將溶液冷卻至0℃，加入4-氯苯酚(1.18g，9.18mmol)的無(wú)水THF(10ml)溶液，接著加入偶氮二羧酸二乙酯(1.60g，9.18mmol，1.45ml)。在15分鐘后，將反應(yīng)混合物加溫至室溫，攪拌過(guò)夜。真空除去溶劑，將殘余物與混合物乙醚/正庚烷(1∶2，50ml)攪拌。將固體三苯膦氧化物濾除，將溶液用NaOH水溶液(1M，3×75ml)洗滌。蒸發(fā)溶劑，用硅膠快速色譜法，用醋酸乙酯/正庚烷(醋酸乙酯從5到25％)獲得BOC-保護(hù)的小標(biāo)題化合物，將它溶于二氯甲烷(20ml)。加入三氟醋酸(10ml)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。真空濃縮溶液，產(chǎn)物用硅膠快速色譜法(MeOH/CHCl3/NH3，100∶100∶1)提純獲得無(wú)色油狀物(0.23g，12％)。
APCI-MSm/z 212[MH+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，2H)，6.84(m，2H)，4.25(m，1H)，3.17(m，1H)，2.7-2.9(m，4H)，1.97(m，1H)，1.7-1.9(m，2H)，1.53(m，1H)。
胺R1-(4-溴芐基)-4-哌啶胺4-溴芐基溴(1.0g，4.1mmol)的二氯甲烷(20ml)和二異丙基乙胺(1ml)溶液中加入4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)。然后將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將25ml 50％TFA的二氯甲烷溶液加入到所得白色固體中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將所得固體溶于水，用甲苯萃取。除去甲苯后，將水相用1MNaOH堿化至pH 13。然后將水相用二氯甲烷萃取3次，干燥合并的萃取液，然后蒸發(fā)獲得微黃色油狀純產(chǎn)物(0.96g，3.6mmol)。
APCI-MSm/z 269[M+]1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H)，7.18(d，2H)，3.43(s，2H)，2.78(M，3H)，2.43(bs，2H)，2.10(t，2H)，1.82(M，2H)，1.44(M，2H)。
以下的胺類(S，T，U)用制備胺R的類似方法合成。
胺S1-(3，4-二氟芐基)-4-哌啶胺APCI-MSm/z 227[MH+]胺T1-(3-氯-4-氟芐基)-4-哌啶胺APCI-MSm/z 243[MH+]胺U1-(4-氟芐基)-4-哌啶胺APCI-MSm/z 209[MH+]實(shí)施例17N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}氨基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺二(三氟醋酸鹽)將1-(4-氯芐基)-哌啶胺(0.80g，3.57mmol)和N-{2-[(2S)環(huán)氧乙基甲氧基]苯基}乙酰胺(0.74g，3.57mmol)的乙醇(50ml，99.5％)溶液回流4小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用制備型HPLC(KromasilC18柱；洗脫液[乙腈+0.1％TFA/水+0.1％TFA])提純獲得無(wú)色固體(1.158g，1.75mmol，49％)。
APCI-MSm/z 432[MH+]實(shí)施例18N-(2-{(2R)-3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺1-(4-氯芐基)-4-哌啶胺(62mg，0.276mmol)和N-(2-{[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙基]甲氧基}苯基)乙酰胺(61mg，0.276mmol)的乙醇(1.5ml)溶液在80℃于密封小瓶中攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用反相HPLC提純，經(jīng)冷凍干燥后獲得130mg(70％)標(biāo)題化合物的二三氟醋酸鹽。在Chiralpak AD-柱上用手性HPLC測(cè)得光學(xué)純度為86％ee。
APCI-MSm/z 446.1[M+]實(shí)施例19N-(2-{[3-({1-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙酰胺按照實(shí)施例18介紹的類似方法用外消旋環(huán)氧化物制備。
APCI-MSm/z 446.1[M+]實(shí)施例20N-(2-{(2S)-3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺按照實(shí)施例18介紹的類似方法用N-(2-(((2S)-2-甲基環(huán)氧乙基)甲氧基)苯基)乙酰胺制備，獲得＞98％的收率。
APCI-MSm/z 446.1[M+]常規(guī)方法(實(shí)施例21-43)胺的EtOH(0.1M，0.2ml)溶液中加入環(huán)氧化物的DMSO(0.1M，0.2ml)溶液。將反應(yīng)混合物在80℃加熱24小時(shí)。
實(shí)施例21N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 416[MH+]實(shí)施例22N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 450[MH+]
實(shí)施例23N-{4-氟-2-[((2S)-3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 434[MH+]實(shí)施例24N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 436[MH+]實(shí)施例25N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺APCI-MSm/z 436[MH+]實(shí)施例26N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 430[MH+]實(shí)施例27N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 464[MH+]實(shí)施例28N-[4-氟-2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 448[MH+]
實(shí)施例29N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 446[MH+]實(shí)施例30N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 430[MH+]實(shí)施例31N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 494[MH+]實(shí)施例32N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 478[MH+]實(shí)施例33N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]實(shí)施例34N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 480[MH+]
實(shí)施例35N-[2-(3-{[1-(4-溴芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 540[MH+]實(shí)施例36N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 508[MH+]實(shí)施例37N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 492[MH+]實(shí)施例38N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 494[MH+]實(shí)施例39N-[2-(3-{[1-(4-溴芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺APCI-MSm/z 554[MH+]實(shí)施例40N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 462[MH+]
實(shí)施例41N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-6-氟苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 450[MH+]實(shí)施例42N-[2-氟-6-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺APCI-MSm/z 434[MH+]實(shí)施例432-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺APCI-MSm/z 446[MH+]實(shí)施例44N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺N-(2-環(huán)氧乙基甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(0.2ml，0.1M的DMSO溶液)的溶液中加入1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基胺(0.2ml，0.1M的EtOH溶液)。將所得混合物在75-80℃加熱24小時(shí)。除去乙醇，將產(chǎn)物用制備型LC/MS提純。
APCI-MSm/z 529[MH+]以下的實(shí)施例45-63按照實(shí)施例44介紹的類似方法合成。
實(shí)施例45N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺APCI-MSm/z 513[MH+]
實(shí)施例46N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺APCI-MSm/z 496[MH+]實(shí)施例47N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 481[MH+]實(shí)施例48N-(2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲基-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 430[MH+]實(shí)施例49N-(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 490[M+]實(shí)施例50N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 481[MH+]實(shí)施例51N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 464[MH+]
實(shí)施例52N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 448[MH+]實(shí)施例532-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺APCI-MSm/z 476[M+]實(shí)施例542-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺APCI-MSm/z 467[M+]實(shí)施例552-{3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺APCI-MSm/z 432[MH+]實(shí)施例562-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺APCI-MSm/z 416[MH+]實(shí)施例573，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MSm/z 456[MH+]
實(shí)施例583，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(3-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MSm/z 512[MH+]實(shí)施例593，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(3-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺APCI-MSm/z 495[MH+]實(shí)施例60N-(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 476[M+]實(shí)施例61N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 450[MH+]實(shí)施例62N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 434[MH+]實(shí)施例63N-(2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺APCI-MSm/z 416[MH+]THP-1趨化性測(cè)定引言該測(cè)定檢測(cè)MIP-α趨化因子引發(fā)的人單核細(xì)胞系THP-1趨化反應(yīng)。評(píng)價(jià)實(shí)施例化合物抑制標(biāo)準(zhǔn)濃度MIP-1α趨化因子的趨化反應(yīng)的能力。方法培養(yǎng)THP-1細(xì)胞于37℃快速解凍冷凍等份的細(xì)胞，將其重新懸浮于含5ml添加了Glutamax和10％熱滅活胎牛血清而不含抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS)的25cm培養(yǎng)瓶。第3天時(shí)，去除培養(yǎng)基，更換新的培養(yǎng)基。
THP-1細(xì)胞按常規(guī)用添加了10％熱滅活胎牛血清和glutamax而不含抗生素的RPMI-1640培養(yǎng)基培養(yǎng)。細(xì)胞的最佳生長(zhǎng)需要細(xì)胞每3天傳代1次，并且需要最小傳代培養(yǎng)密度為4×10+5細(xì)胞/ml。趨化性測(cè)定從培養(yǎng)瓶取出細(xì)胞，用RPMI+10％HIFCS+glutamax離心洗滌。然后將細(xì)胞重新懸浮于新的培養(yǎng)基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)，其中加入了鈣黃綠素-AM(5μl原液加入1ml中，終濃度為5×10-6M)，細(xì)胞濃度為2×10+7細(xì)胞/ml。輕輕混合后，細(xì)胞在37℃的二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育30分鐘。之后用培養(yǎng)基將細(xì)胞稀釋至50ml，400xg離心洗滌2次。然后以1×10+7細(xì)胞/ml細(xì)胞濃度重懸浮標(biāo)記細(xì)胞，與等體積MIP-1α拮抗劑(10-10M至10-6M終濃度)在37℃濕化二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育30分鐘。
應(yīng)用8μm濾膜(cat no.101-8)利用Neuroprobe 96孔趨化板進(jìn)行趨化。在板的下孔中一式三孔加入30μl添加有各種濃度拮抗劑或溶媒的化學(xué)引誘物。然后小心地將濾膜放置在上面，接著在濾膜表面加入25μl與相應(yīng)濃度的抑制劑或溶媒預(yù)溫的細(xì)胞。之后將板在37℃濕化二氧化碳培養(yǎng)箱中溫育2小時(shí)。接著吸附去除保留在表面的細(xì)胞，整個(gè)板以2000rpm離心10分鐘。然后取出濾膜，用結(jié)合鈣黃綠素-AM的細(xì)胞熒光定量遷移到下面孔的細(xì)胞。細(xì)胞遷移表示為扣除試劑空白的熒光單位，通過(guò)與已知標(biāo)記細(xì)胞數(shù)熒光值比較，將檢測(cè)值標(biāo)化為％遷移率。當(dāng)遷移細(xì)胞數(shù)與溶媒比較時(shí)，計(jì)算拮抗劑作用的抑制百分率。
權(quán)利要求
1.一種以下通式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中m為0、1、2或3；各R1獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR9R10、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺?；?、C1-C6烷基磺?；?C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；p為0或1；Z1為化學(xué)鍵或基團(tuán)(CH2)q，其中q為1或2；Z2為化學(xué)鍵或基團(tuán)CH2，前提是Z1和Z2不同時(shí)為化學(xué)鍵；Q為氧或硫原子或基團(tuán)CH2或NH；R2為基團(tuán) n為0、1或2；各R3獨(dú)立為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起為C1-C4亞烷基鏈，它們與其連接的兩個(gè)碳原子連接形成4-至7-元飽和碳環(huán)，或者R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫原子，而R4和R8與它們連接的碳原子一起形成5-至6-元飽和碳環(huán)；R8為氫原子、C1-C6烷基或者與以上定義的R4連接；R9和R10各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R9和R10與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R11和R12各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R13為氫原子或C1-C6烷基；R14為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R15為羧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基或基團(tuán)-NR17R18、-NHSO2CH3、-C(O)NR17R18、-NHC(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-OCH2C(O)NR17R18、-NHC(O)OR19或-NHC(O)R20；t為0、1、2或3；各R16獨(dú)立為鹵素、氰基、硝基、羧基、羥基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、-NR21R22、C3-C6環(huán)烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基、C1-C6烷基磺?；?C(O)NR23R24、-NR25C(O)-(NH)vR26、苯基或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R17和R18各自獨(dú)立為氫原子或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基，或者R17和R18與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R19為氫原子或任選被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R20為基團(tuán)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、金剛烷基、C5-C6環(huán)烯基、苯基或包含至少1個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系，其中每個(gè)基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代硝基、羥基、氧代基、鹵素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R27；R21和R22各自獨(dú)立為氫原子或C1-C6烷基，或者R21和R22與其連接的氮原子一起形成4-至7-元飽和雜環(huán)；R23和R24各自獨(dú)立為氫原子或任選被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；v為0或1；R25為氫原子或C1-C6烷基；R26為氫原子或任選被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；R27為C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m為1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中每個(gè)R1為鹵素原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中Q為氧原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R15為基團(tuán)-NHC(O)R20。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中在R20中包含至少1個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和或不飽和5-至10-元雜環(huán)環(huán)系為吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基或吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中每個(gè)R16獨(dú)立為鹵素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或C1-C4烷基。
8.權(quán)利要求1定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，它選自N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基哌啶基]氨基羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[5-氯-2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺；N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺，N-[4-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)[1，1’-聯(lián)苯基]-3-基]乙酰胺，N-[3-乙?；?2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(3，4-二氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氰基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-羥基丙氧基)苯基]異丁酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]-2-2-二甲基-丙酰胺，N-[5-氯-2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-5-氰基苯基]乙酰胺，N-(2-{[(2S)-3-({-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}氨基)-2-羥基丙基]氧基}苯基)乙酰胺二(三氟醋酸鹽)，N-(2-{(2R)-3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{[3-({1-[(4-氯苯基)甲基]-4-哌啶基}氨基)-2-羥基-2-甲基丙基]氧基}苯基)乙酰胺，N-(2-{(2S)-3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-{4-氟-2-[((2S)-3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]苯基}乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[(3S)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-{2-[((2S)-3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙基)氧基]-4-氟苯基}乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-氟苯基]乙酰胺，N-[4-氟-2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[(3S)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-溴芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[(3R)-1-(4-氯芐基)吡咯烷基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-溴芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]苯甲酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-4-甲氧基苯基]乙酰胺，N-[2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)-6-氟苯基]乙酰胺，N-[2-氟-6-(3-{[1-(4-氟芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基丙氧基)苯基]乙酰胺，2-(3-{[1-(4-氯芐基)-4-哌啶基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-甲基苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-6-甲基-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，2-{3-[1-(3，4-二氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，2-{3-[1-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺，3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(3-氯-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[1-(3-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[1-(4-溴-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3-氯-4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(3，4-二氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺，N-(2-{3-[1-(4-氟-芐基)-哌啶-4-基氨基]-2-羥基-丙氧基}-苯基)-乙酰胺。
9.一種制備權(quán)利要求1定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)使以下通式化合物 其中m、n、Z1、Z2、R1和R3同式(I)定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)定義；或者(b)使以下通式化合物 其中m、n、Z1、Z2、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)定義，與以下通式化合物反應(yīng)L1-Q-R2(V)其中L1為氫原子或離去基團(tuán)，Q和R2同式(I)定義；或者(c)使以下通式化合物 其中m、n、Z1、Z2、R1和R3同式(I)定義，與以下通式化合物反應(yīng) 其中Q、R2、R4、R5、R6、R7和R8同式(I)定義；在(a)、(b)或(c)之后任選使式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物和/或形成式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
10.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
11.一種制備權(quán)利要求10要求保護(hù)的藥用組合物的方法，該方法包括使權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體混合。
12.用于治療的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
13.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療其中調(diào)節(jié)趨化因子受體活性是有益的人類疾病或病癥。
15.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
16.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療慢性阻塞性肺病。
17.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療哮喘。
18.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療多發(fā)性硬化。
19.一種治療炎性疾病患者或者風(fēng)險(xiǎn)患者的炎性疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
20.一種治療呼吸道疾病患者或者風(fēng)險(xiǎn)患者的呼吸道疾病的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供以下通式(I)化合物，其中m、n、Q、Z
文檔編號(hào)C07D211/58GK1476434SQ0181421
公開(kāi)日2004年2月18日 申請(qǐng)日期2001年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月20日
發(fā)明者T·埃里克森, T·克林格斯特德特, T·馬斯西, T 埃里克森, 刮, 指袼固氐綠 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司