專利名稱：雙環(huán)胍衍生物及其治療用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療與胰島素抵抗綜合征有關的病變的雙環(huán)胍衍生物。
在美國專利US 3855242、美國專利US 4260628和藥學學報，1982，17(3)，229-232中已經對具有抗高血壓或抗微生物性質的雙環(huán)胍衍生物進行了描述。
本發(fā)明的目的是提供具有新性質的新的雙環(huán)胍化合物。
因此，本發(fā)明涉及如下的通式(I)化合物，其互變異構、對映異構、非對映異構和差向異構形式、溶劑化物和可藥用鹽， 其中A表示任選被一個或多個以下基團取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-OR2，其中R2表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-NR3R4，其中R3和R4各自獨立地表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-芐基，-乙?；?br> -(C3-C8)環(huán)烷基，-或者R3和R4共同形成一個含有氮原子的三元至八元環(huán)，-SR5，其中R5表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-鹵素，-氰基，-硝基，-CO2R6，其中R6表示-氫或-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-三氟甲基，X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基團，Y表示CH2基團、氧或硫原子或基團-NR7，其中R7表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-芐基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-CH2CO2H基團，R1表示以下基團之一-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-芐基，其中不包括以下的通式(I)化合物，其中a- A表示苯環(huán)，X表示-CH＝或-CH2-，Y表示氧原子且R1為氫原子；b- A表示在雙環(huán)的5’位上被鹵素原子取代的苯環(huán)，X表示-CH＝，Y表示硫原子且R1為氫原子，
c- A表示未取代的苯環(huán)，X表示-CH2-，R1是氫原子或是支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基且Y表示NR7，其中R7表示氫原子、支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基或芐基，d- A表示未取代的苯環(huán)，X表示-CH＝，R1為氫原子且Y表示NR7，其中R7表示乙基。
可特別提及的支鏈或直鏈的C1-C20烷基是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十五烷基和十六烷基。
一組具體的通式(I)化合物是那些其中的烷基是C1-C5烷基的化合物。
可特別提及的C3-C8環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
可特別提及的含有一個氮原子的三至八元環(huán)是氮丙啶、吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、吡唑環(huán)、吲哚環(huán)、二氫吲哚環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌嗪環(huán)和哌啶環(huán)。
另一組具體的通式(I)化合物是其中A表示任選被取代的苯環(huán)的化合物。一個具體的化合物亞組是其中X表示-CH＝基團或-CH2-基團的化合物組。另一個具體的化合物亞組是其中X表示-N＝基團或-NH-基團的化合物組。
另一組具體的通式(I)化合物是其中Y表示-CH2-基團、硫原子或基團-NR7，其中X優(yōu)選表示-CH＝或-CH2的化合物。
一個化合物亞組涉及如下通式(I)化合物，其中A表示取代的苯環(huán)，更優(yōu)選表示在雙環(huán)的5’位之外的位置上被單取代的苯環(huán)或被至少兩個基團取代的苯環(huán)。
一個具體的通式(I)化合物亞組是其中Y是硫原子且A表示在雙環(huán)的5’位之外的位置上被單取代的苯環(huán)或被至少兩個基團取代的苯環(huán)的化合物。
另一個具體的通式(I)化合物亞組是其中Y為基團-NR7且A表示取代苯環(huán)的化合物。
另一組具體的通式(I)化合物是這樣一組化合物，其中Y表示-CH2-基團、硫原子或基團-NR7，其中A優(yōu)選表示取代的苯環(huán)，更優(yōu)選表示在雙環(huán)的5’位之外的位置上被單取代的苯環(huán)或被至少兩個基團取代的苯環(huán)。
本發(fā)明還涉及通式(I)化合物的互變異構、對映異構、非對映異構和差向異構形式。
通式(I)化合物含有可以與有機酸或無機酸形成單鹽或二鹽的堿性氮原子。
通式(I)化合物可以根據(jù)文獻中描述的制備胍的方法由通式(II)化合物制備而得， 其中A、X、Y和R1具有以上所述的定義。
例如，在以下文獻中特別述及了這些方法“四面體通訊(TetrahedronLetters)”，1993，34(48)，7677-7680；“四面體通訊”，1993，34(21)，3389-3392；“四面體通訊”，1996，37(14)，2483-2486；WO98/52917；“藥物化學雜志(Journal of Medicinal Chemistry)”，1990，33(1)，434-444；“有機化學雜志(Journal of Organic Chemistry)”，1998，63，3804-3805；WO94/29269；“四面體通訊”，1994，35(7)，977-980；“有機化學雜志”，1992，57，2497-2502；“合成(Synthesis)”，1986，777-779；“合成通訊(SyntheticCommunications)”，1987，17(15)，1861-1864。
通式(II)化合物是通過本領域技術人員可容易地采用的簡單而標準的反應制備的。例如，以下參考文獻說明了這些合成反應“Oppi Briefs”，1996，28(6)，702-704；“雜環(huán)化合物(Heterocycles)”，1988，27(6)，1421-1429；“德國藥學(Pharmazie)”，1999，54(9)，651-654；WO95/09159；WO91/09023；WO97/42183；“合成通訊”，1993，23(6)，743-748；“美國化學會雜志(Journalof the American Chemical Society)”，1952，74，664-665；DE2739723；“藥物化學雜志”，1994，37(23)，3956-3968；WO93/17025；WO96/00730；“雜環(huán)化合物”，1995，41(3)，477-486；“藥物化學雜志”，1968，11，1164-1167；“Monatshefte für Chemie”，1957，1087-1094；“藥物化學雜志”，1989，32，1988-1996。
本發(fā)明的化合物，更概括地講是通式(I)的化合物 其中A表示任選被一個或多個以下基團取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-OR2，其中R2表示-H，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-NR3R4，其中R3和R4各自獨立地表示-H，-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-芐基，-乙?；?(C3-C8)環(huán)烷基，-或者R3和R4共同形成一個含有氮原子的三元至八元環(huán)，-SR5，其中R5表示-H，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-鹵素-氰基-硝基-CO2R6，其中R6表示
-H或-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-三氟甲基，X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基團，Y表示CH2基團、氧或硫原子或基團-NR7，其中R7表示-H，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-芐基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-CH2CO2H基團，R1表示以下基團之一-H，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-芐基，及其互變異構、對映異構、非對映異構和差向異構形式，其溶劑化物和可藥用鹽，可以用于治療與胰島素抵抗綜合征(X綜合征)有關的病變。
胰島素抵抗的特征在于胰島素的作用降低(參見“Presse Médicale”，1997，26(No.14)，671-677)并且與很多病理狀況有關，如糖尿病，更特別地是非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病或NIDDM)、血脂異常、肥胖以及一些微血管和大血管并發(fā)癥，例如動脈粥狀硬化、視網(wǎng)膜病變和神經病變。
在這方面，可以參考例如“糖尿病(Diabètes)”，37卷，1988，1595-1607；“糖尿病及其并發(fā)癥雜志(Journal of Diabetes and its Complications)”，1998，12，110-119或“Horm.Res.”，1992，38，28-32。
本發(fā)明的化合物尤其具有強降血糖活性。
因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的藥用化合物可以以各種準備用于胃腸外、口服、直腸、經粘膜或經皮施用的形式存在。
因此，所述化合物將以注射用溶液或混懸液或多劑量瓶的形式、以素片或包衣片、糖衣片、糯米紙囊劑、凝膠膠囊、丸劑、扁囊劑、散劑、栓劑或直腸膠囊劑、在極性溶劑中的用于經皮使用或經粘膜使用的溶液劑或混懸劑的形式存在。
適合于這些施用形式的賦形劑為用于固體形式的纖維素衍生物、微晶纖維素衍生物、堿土金屬的碳酸鹽、磷酸鎂、淀粉、改性淀粉和乳糖。
用于直腸使用時，優(yōu)選的賦形劑為可可脂或聚乙二醇硬脂酸酯。
用于胃腸外使用時，最適合的賦形劑為水、水溶液、生理鹽水和等滲溶液。
所述化合物的劑量可以在寬范圍(0.5mg或更低至1000mg)內變化，其取決于治療適應癥和給藥途徑，還取決于個體的年齡和體重。
以下實施例闡明了通式(I)化合物的制備。
實施例12-(氨基亞氨基甲基(甲基氨基)甲基)-苯并噻唑鹽酸鹽的合成步驟12-氯甲基苯并噻唑(A)將氯乙酰氯(81.6ml)逐滴加入到由2-氨基苯硫酚(112ml，1.04mol)、二氯甲烷(1.2升)和三滴二甲基甲酰胺組成的溶液中，同時保持溫度低于40℃。攪拌18小時后，通過吸濾濾出所形成的沉淀，然后將其溶解于最少量的水中。用戊烷萃取水相并于室溫下將萃取液于在真空下濃縮，得到120g(65％)薄片狀固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.32，d，1H，芳香族H；8.21，d，1H，芳香族H；7.77-7.63，m，2H，芳香族H；5.43，s，2H，CH2Cl步驟22-甲基氨基甲基苯并噻唑(B)將A(115g，0.62mol)和580ml 40％的甲胺水溶液在高壓釜中于60℃下加熱18小時。將反應介質濃縮并在硅膠柱(7/3石油醚/二氯甲烷)上純化殘余物，得到96g(87％)橙色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.3-7.39，m，4H，芳香族H；4.24，s，1H，CH2；2.61，s，3H，CH3
步驟32-(氨基亞氨基甲基(甲基氨基)甲基)苯并噻唑鹽酸鹽將55.7g(0.449mol)氨基亞氨基甲基磺酸逐份加入到冷卻至5℃的由二甲基甲酰胺(400ml)和B(80g，0.449mol)組成的溶液中，同時保持溫度在5℃以下。攪拌48小時后，將反應介質冷卻至5℃并加入75ml(0.9mol)濃鹽酸。攪拌1小時后，將溶液濃縮并將剩余的油狀物加入乙腈中。通過吸濾濾出所形成的沉淀，然后用水進行重結晶，得到40g(35％)白色固體。
m.p.＝203-205℃1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.32，d，1H，芳香族H；8.25-7.40，m，8H，芳香族H，NH和HCl；5.20，s，2H，CH2；3.10，s，3H，NCH313C NMR(DMSO-d6，50MHz)δ168.32，159.08，154.12，136.33，季C；128.20，127.27，124.30和124.15，芳香族CH；53.19，CH2；38.88，NCH3實施例22-(氨基亞氨基甲基氨基)甲基苯并咪唑鹽酸鹽的合成步驟12-氨基甲基苯并咪唑(C)將2-氨基苯胺(27g，0.25mol)、甘氨酸(27.7g，0.37mol)和250ml 5.5M鹽酸的溶液回流30小時，然后在冰箱中儲存24小時。通過吸濾濾出所形成的沉淀，然后將其加入400ml甲醇中并用炭黑進行處理。過濾混合物并除去溶劑，得到22g(49％)白色固體。
m.p.＝81-83℃1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.40-6.90，m，4H，芳香族H；3.70，s，2H，CH2步驟22-(氨基亞氨基甲基氨基)甲基苯并咪唑鹽酸鹽將C(15g，0.101mol)、1-(氨基亞氨基甲基)吡唑鹽酸鹽(15g，0.102mol)和50ml二噁烷的溶液回流18小時，然后濃縮至干。將粗產物加入甲醇(300ml)中并用炭黑處理。在過濾和濃縮后，將殘余物加入最少量的水中并過濾除去剩余的不溶物。然后將溶液凍干，得到14g(62％)白色固體。
m.p.＝171-173℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.20-7.10，m，8H，芳香族H，NH和HCl；4.60，s，2H，CH213C NMR(DMSO-d6，50MHz)δ158.56，151.26，138.98，季C；122.88，115.76，芳香族CH；40.32，CH2實施例32-(氨基亞氨基甲基氨基)甲基茚滿硫酸鹽的合成步驟12-甲基羧基茚滿(D)將α，α’-二溴-鄰二甲苯(203.51g，0.77mol)在1.5升乙醚中的溶液加入到丙二酸二乙酯(127g，0.79mol)、甲醇鈉(314ml，1.70mol)、乙醇(100ml)和乙醚(500ml)的溶液中。將混合物回流5小時，然后過濾，最后濃縮。將殘余物加入500ml水中。加入173g氫氧化鉀并將得到的混合物回流18小時。將反應介質倒入鹽酸溶液中并通過吸濾濾出所形成的沉淀，然后使其干燥。將得到的固體在200℃下保持20分鐘并將得到的新固體用400ml庚烷進行重結晶。將得到的晶體加入400ml甲醇中，加入5滴濃硫酸后，將混合物回流4小時，然后進行濃縮。將殘余物溶解于600ml乙醚中。醚相用飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液清洗，然后用硫酸鈉干燥并進行濃縮，得到73.6g(54％)透明的油狀物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ6.96，m，4H，芳香族H；3.43，s，3H，CH3；3，11，m，1H，CH；2.91，m，4H，CH2步驟22-甲酰胺-茚滿(E)將D(102.1g，0.58mol)和500ml濃氨水置于高壓釜中，使混合物在80℃下保持18小時。通過吸濾濾出由此生成的固體并用水洗滌(63.4g，68％)。
m.p.＝181-183℃1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.39，s，1H，NH；7.11，m，4H，芳香族H；6.85，s，1H，NH；3.12-2.97，m，5H，CH2和CH
步驟32-氨基甲基-茚滿(F)將E(63g，0.391mol)在四氫呋喃(1.5升)中的溶液逐滴加入到用Cardice/丙酮浴冷卻的LiAlH4(74.15g，1.95mol)在四氫呋喃(300ml)中的懸浮液中，然后將得到的混合物回流2小時。將反應介質中和(75ml水、75ml5M的氫氧化鈉和225ml水)然后過濾。除去溶劑，得到極易形成碳酸鹽的油狀物(56.9g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ6.95，m，4H，芳香族H；2.90-2.14，m，7H，3CH2和CH；1.63，s，2H，NH2步驟42-(氨基亞氨基甲基氨基)甲基茚滿硫酸鹽使F(20.63g，0.140mol)、S-甲基異硫脲硫酸鹽(19.5g，0.07mol)和10ml水組成的混合物于90℃下保持30分鐘(無甲硫醇氣體生成時)。所得到的固體粗品用水/乙醇混合物進行重結晶，得到12.7g(38％)白色固體。
m.p.＝231-233℃1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.05，m，4H，芳香族H；2.95，m，2H，CH2；2.40，m，5H，2CH2和CH13C NMR(DMSO-d6，50MHz)δ157.07，142.57，季C；126.59，124.83，芳香族CH；45.28，CH2N；38.74，CH；36.57，2CH2實施例42-(氨基亞氨基甲基氨基)甲基苯并噻吩鹽酸鹽的合成步驟12-羧基乙基苯并噻吩(G)將2-巰基乙酸乙酯加入到冷卻至0℃的、二甲基甲酰胺(800ml)、2-硝基苯甲醛(73g，0.48mol)和碳酸鉀(80g，0.57mol)的溶液中，同時保持溫度為0℃。攪拌24小時后，將混合物倒入2升水中，并用乙醚萃取水相。醚相用硫酸鈉干燥并進行濃縮。得到的粗產物在氧化鋁柱(石油醚)上進行純化，得到34g(35％)黃色油狀物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.04，s，1H，CH；7.90，m，2H，芳香族CH；7.35，m，2H，芳香族H；4.20，q，2H，CH2；1.93，t，3H，CH3
步驟22-甲酰胺基苯并噻吩(H)將G(34g，0.165mol)、濃氨水(120ml)和乙醇(50ml)于高壓釜中在80℃下保持24小時。然后將溶液濃縮，將得到的固體粗品在異丙醚中研磨并用戊烷洗滌(26g，89％)。
m.p.209-211℃1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ8.59，s，1H，NH；8.32，s，1H，CH；8.15，m，2H，芳香族H；7.89，s，1H，NH；7.64，m，2H，芳香族H步驟32-氨基甲基苯并噻吩(I)將H(26g，0.146mol)在四氫呋喃(500ml)中的懸浮液加入到LiAlH4(33.5g，0.88mol)在四氫呋喃(100ml)中的懸浮液中，將混合物回流6小時。然后將反應介質冷卻至0℃，破壞過量的LiAlH4(33ml水、33ml 5M的氫氧化鈉和99ml水)。過濾然后濃縮后，將得到的粗品在硅膠柱(二氯甲烷，然后是4/1的二氯甲烷/甲醇)上進行純化，得到13g(56％)油狀物。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ7.65，m，2H，芳香族H；7.12，m，2H，芳香族H；7.08，s，1H，CH；5.46，m，2H，NH2；4.60，d，2H，CH2步驟42-(氨基亞氨基甲基氨基)乙基苯并噻吩鹽酸鹽將I(11g，0.067mol)、1-(氨基亞氨基甲基)吡唑鹽酸鹽(9.8g，0.067mol)和異丙醇(50ml)的溶液回流24小時。將反應介質濃縮，然后將得到的固體粗品用水進行重結晶(7g，41％)。
m.p.＝163-165℃1H NMR(200MHz)δ8.44-7.26，m，9H，芳香族H和可交換的H；4.70，d，2H，CH213C NMR(DMSO-d6，50MHz)δ157.56，141.73，139.49，139.36，季C；124.90，124.76，123.88，122.88，122.68，芳香族CH；40.28，CH2表1總結了通式(I)化合物的分子式和特征。
表1


以下將給出藥理學研究的結果。
在NOSTZ大鼠中的抗糖尿病活性的研究通式(I)化合物的口服抗糖尿病活性是在用鏈脲霉素在大鼠中誘導的非胰島素依賴型糖尿病實驗模型中測定的。
非胰島素依賴型糖尿病模型是通過在新生大鼠(出生當天)中注射鏈脲霉素而獲得的。
所使用的糖尿病大鼠為八周齡。從出生日到實驗日期間，將所述動物飼養(yǎng)在溫度調節(jié)為21至22℃的動物房中并接受固定的光照(從上午7點至下午7點)和黑暗(從下午7點至上午7點)周期。它們的食物由維持飼料組成，除了在實驗前禁食2小時(在這期間食物被拿走)(吸收后狀態(tài))外，水和食物可以隨意使用。
使用試驗產品通過口服對所述大鼠進行為期1天(D1)或4天(D4)的治療。在最后一次施用所述產品兩小時后并且在用戊巴比妥鈉(Nembutal)將動物麻醉30分鐘后，從大鼠尾部末端取300μl血樣。
例如，表2中列出了所得到的結果。這些結果顯示了通式(I)化合物在糖尿病大鼠中降低血糖的療效。這些結果是以D1和D4(治療的天數(shù))的血糖值相對于D0(治療前)的血糖值的變化百分數(shù)來表示的。
表權利要求
1.通式(I)化合物及其互變異構、對映異構、非對映異構和差向異構形式，其溶劑化物和可藥用鹽， 其中A表示任選被一個或多個以下基團取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-OR2，其中R2表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-NR3R4，其中R3和R4各自獨立地表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-芐基，-乙?；?(C3-C8)環(huán)烷基，-或者R3和R4共同形成一個含有氮原子的三元至八元環(huán)，-SR5，其中R5表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-鹵素-氰基-硝基-CO2R6，其中R6表示-氫或-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-三氟甲基，X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基團，Y表示CH2基團、氧或硫原子或基團-NR7，其中R7表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-芐基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-CH2CO2H基團，R1表示以下基團之一-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-芐基，其中不包括以下的通式(I)化合物，其中a- A表示苯環(huán)，X表示-CH＝或-CH2-，Y表示氧原子且R1為氫原子；b- A表示在雙環(huán)的5’位上被鹵素原子取代的苯環(huán)，X表示-CH＝，Y表示硫原子且R1為氫原子，c- A表示未取代的苯環(huán)，X表示-CH2-，R1為氫原子或是支鏈或直鏈的的(C1-C5)烷基且Y表示NR7，其中R7表示氫原子、支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基或芐基，d- A表示未取代的苯環(huán)，X表示-CH＝，R1為氫原子且Y表示NR7，其中R7表示乙基。
2.權利要求1所述的通式(I)化合物，其中的烷基為C1-C5烷基。
3.權利要求1或2所述的通式(I)化合物，其中A表示取代或未取代的苯環(huán)。
4.權利要求1至3中任一項所述的通式(I)化合物，其中Y表示-CH2-基團、硫原子或基團-NR7。
5.權利要求4所述的通式(I)化合物，其中Y為硫原子，A表示在雙環(huán)的5’位之外的位置上被單取代的苯環(huán)或被至少兩個基團取代的苯環(huán)。
6.權利要求4所述的通式(I)化合物，其中Y為基團-NR7，A表示取代的苯環(huán)。
7.權利要求1至3中任一項所述的通式(I)化合物，其中Y為氧原子，X表示-CH＝基團或-CH2-基團，A為取代的苯環(huán)。
8.權利要求1至3中任一項所述的通式(I)化合物，其中Y為氧原子并且X表示-N＝或-NH-基團。
9.制備權利要求1所述的化合物的方法，該方法包括將通式(II)的化合物與胍基化試劑反應， 其中A、X、Y和R1如權利要求1中所定義。
10.包含權利要求1至8中任一項所述的化合物作為活性成分的藥物組合物。
11.通式(I)化合物、其互變異構、對映異構、非對映異構和差向異構形式、其溶劑化物和可藥用鹽在制備用于治療與胰島素抵抗綜合征有關之病變的藥物中的用途， 其中A表示任選被一個或多個以下基團取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-OR2，其中R2表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-NR3R4，其中R3和R4各自獨立地表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C20)烷基，-芐基，-乙?；?，-(C3-C8)環(huán)烷基，-或者R3和R4共同形成一個含有氮原子的三元至八元環(huán)，-SR5，其中R5表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-芐基，-鹵素-氰基-硝基-CO2R6，其中R6表示-氫或-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，或-三氟甲基，X表示-CH＝、-CH2-、-N＝或-NH-基團，Y表示CH2基團、氧或硫原子或基團-NR7，其中R7表示-氫，-支鏈或直鏈的(C1-C5)烷基，-芐基，-(C3-C8)環(huán)烷基，或-CH2CO2H基團，R1表示以下基團之一-氫，-支鏈或直鏈的的(C1-C5)烷基，或-芐基。
12.權利要求11所述的用途，其中所述的病變?yōu)樘悄虿　?br> 13.權利要求11所述的用途，其中所述的病變?yōu)檠惓！?br> 14.權利要求11所述的用途，其中所述的病變?yōu)榉逝职Y。
15.權利要求14所述的用途，其中所述的病變選自動脈粥狀硬化、視網(wǎng)膜病變和神經病變。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中A、X、Y和R1如權利要求1所定義。這些化合物可用于治療與胰島素抵抗綜合征有關的病變。
文檔編號C07D235/10GK1498214SQ02806794
公開日2004年5月19日 申請日期2002年2月27日 優(yōu)先權日2001年3月21日
發(fā)明者G·穆瓦內, D·克拉沃, G 穆瓦內 申請人:默克專利有限公司