專利名稱：吲哚吡咯并咔唑衍生物的制備方法、制備中的中間體以及制備中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域的有用發(fā)明。具體而言，本發(fā)明涉及制備醫(yī)藥領(lǐng)域中的有效化合物的工業(yè)適用方法，和該制備方法中所必需的新的制備中間體以及這些中間體的制備方法。
有關(guān)該化合物的一種制備方法，業(yè)已公開在WO 95/30682中。
本發(fā)明的目的在于避免了WO95/30682所公開的方法作為工業(yè)制備方法的不利缺點(diǎn)。也就是說，本發(fā)明的目的在于省略了WO95/30682中所公開的制備方法中的下列處理高生理活性化合物的步驟(化合物[b]和[c]的制備步驟)。 在上文中，Ra表示氫原子、低級(jí)烷基、芐氧基甲基或芳烷基，Rb、Rc、Rd、Re和Rf分別表示羥基的保護(hù)基，例如芐基、甲苯基、對(duì)甲氧基芐基或芐氧基甲基。
也就是說，本發(fā)明涉及下列(1)-(36)項(xiàng)所述的主題。
(1)一種式[I]所示吲哚吡咯并咔唑衍生物的制備方法 其包括脫去通式[II]所示化合物的保護(hù)基 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R7和R8可以相同或不同且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基。
(2)按照(1)項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是芐基。
(3)按照(1)項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基并且R7和R8是氫原子。
(4)按照(1)項(xiàng)的方法，其中通式[II]表示的化合物是通過通式[IV]所示化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，與通式[III]所示的肼二醇衍生物酸加成鹽 其中X表示酸分子，R7和R8可以相同或不同并分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，在酸俘獲劑(acid-capturing agent)的存在下反應(yīng)制得。
(5)按照(4)項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是芐基。
(6)按照(4)項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基且R7和R8是氫原子。
(7)按照(4)項(xiàng)的方法，其中X是草酸。
(8)按照(4)項(xiàng)的方法，其中通式[IV]所示的化合物通過用堿在惰性溶劑中處理通式[V]所示化合物獲得 其中Y1表示氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐氧基甲基或芳烷基，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基。
(9)按照(8)項(xiàng)的方法，其中Y1是甲基。
(10)按照(8)項(xiàng)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基。
(11)通式[IV]所示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別是羥基的保護(hù)基。
(12)按照(11)項(xiàng)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基。
(13)通式[III]表示的肼二醇衍生物酸加成鹽 其中X表示酸分子，R7和R8可以相同或不同并且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基。
(14)按照(13)項(xiàng)的化合物，其中R7和R8是芐基。
(15)按照(13)的化合物，其中R7和R8是氫原予。
(16)按照(13)項(xiàng)的化合物，其中X是草酸。
(17)通式[III-a]所示的肼二醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基。
(18)按照(17)項(xiàng)的化合物，其中R7a和R8a是芐基。
(19)一種制備通式[III’]表示的肼二醇衍生物酸加成鹽的方法 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，X表示酸分子，所述的方法包括使通式[III-a]所示的肼二醇衍生物與酸反應(yīng) 其中R7a和R8a定義如上。
(20)按照(19)項(xiàng)的方法，其中R7a和R8a是芐基。
(21)按照(19)項(xiàng)的方法，其中通過消除通式[III-b]所示肼二醇衍生物的氨基的保護(hù)基來獲得通式[III-a]所示的肼二醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基。
(22)按照(21)項(xiàng)的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
(23)按照(21)項(xiàng)的方法，其中通過還原通式[III-c]所示的腙衍生物來制得通式[III-b]所示的肼二醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，R9表示氨基的保護(hù)基。
(24)按照(23)項(xiàng)的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
(25)按照(23)項(xiàng)的方法，其中通式[III-c]所示的腙衍生物通過通式[III-e]所示的二羥基丙酮衍生物 具中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，與通式[III-d]所示的肼衍生物 其中R9表示氮基的保護(hù)基，在混合溶劑中反應(yīng)得到。
(26)按照(25)項(xiàng)的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
(27)按照(25)項(xiàng)的方法，其中通式[III-e]所示的二羥基丙酮衍生物通過通式[III-f]所示的丙三醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，與次氯酸鹽在惰性溶劑中在催化劑和緩沖劑的存在下反應(yīng)得到。
(28)按照(27)項(xiàng)的方法，其中R7a和R8a是芐基。
(29)通式[II]所示的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R7和R8可以相同或不同且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基。
(30)按照(29)項(xiàng)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是芐基。
(31)按照(29)項(xiàng)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基，并且R7和R8是氫原子。
(32)通式[III-b]所示的肼二醇衍生物或其鹽 其中R7a和R8a分別表示羥基的保護(hù)基并且R9是氨基的保護(hù)基。
(33)按照(32)項(xiàng)的化合物，其中R7a和R8a是芐基并且R9是叔丁氧基羰基。
(34)通式[III-c]表示的腙衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R9表示氨基的保護(hù)基。
(35)按照(34)項(xiàng)的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
(36)按照(21)項(xiàng)的方法，其中通式[III-b]所示的肼二醇衍生物是通過通式[III-g]所示的丙二醇衍生物
其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，Y2表示可消除的基團(tuán)，與通式[III-d]所示的肼衍生物 其中R9表示氨基的保護(hù)基，在惰性溶劑中反應(yīng)得到。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式下文將具體和詳細(xì)地描述本發(fā)明。
說明書中所使用的術(shù)語含義如下。
“具有1-4個(gè)碳原子的烷基”是指直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基，其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。
“芳烷基”是指具有7-12個(gè)碳原子的芳烷基，例如芐基、1-萘甲基或2-萘甲基，優(yōu)選芐基。
“酸分子”是指質(zhì)子酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸或丙酸，優(yōu)選草酸。
“羥基的保護(hù)基”包括羥基的保護(hù)基，例如芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或芐氧基甲基，優(yōu)選芐基。
“氨基的保護(hù)基”包括羥基的保護(hù)基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，優(yōu)選叔丁氧基羰基。
本發(fā)明制備方法的第一步，也就是，包括用堿在惰性溶劑中處理通式[V]所示的化合物 其中Y1表示氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐氧基甲基或芳烷基，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R7和R8可以相同或不同且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，以制備通式[IV]所示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6定義如上的步驟。該步驟通常在對(duì)該反應(yīng)沒有不良影響的惰性溶劑中進(jìn)行，每1摩爾的通式[V]所示化合物使用50-100摩爾，優(yōu)選50-70摩爾的堿。
作為惰性溶劑，可以提及例如醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇；二甲基亞砜；或其混合溶劑等；并且特別優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇等。
作為堿，可以提及例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀等，特別優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉等。
反應(yīng)溫度常常是室溫至約60℃，優(yōu)選30℃-50℃，并且反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)-1天，優(yōu)選3小時(shí)-10小時(shí)。
例如，通過WO95/30682等所述的方法可以制備或得到在上述步驟中作為原料使用的通式[V]所示的化合物。
包括將上步所得的化合物[IV]與通式[III]所示的肼二醇衍生物酸加成鹽 其中X表示酸分子，R7和R8可以相同或不同并分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，在酸俘獲劑的存在下反應(yīng)，從而制備通式[II]所示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8定義如上的步驟通常在對(duì)該反應(yīng)沒有不利影響的惰性溶劑中在酸俘獲劑的存在下進(jìn)行，每1mol的通式[IV]化合物使用等摩爾至1.5摩爾，優(yōu)選1.2至1.3摩爾的通式[III]的化合物。
作為惰性溶劑，可以提及例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮或其混合溶劑；特別優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
反應(yīng)溫度一般為室溫至約60℃，優(yōu)選約30℃-50℃，反應(yīng)時(shí)間一般為1小時(shí)-1天，優(yōu)選1小時(shí)至3小時(shí)。
作為酸俘獲劑，可以提及例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶，并且優(yōu)選是三乙胺。
對(duì)于包括脫除上步得到的化合物[II]的保護(hù)基以制備式[I]所示吲哚吡咯并咔唑衍生物的步驟 當(dāng)通過催化還原進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，催化劑包括，例如碳載鈀催化劑、阮內(nèi)(Raney)鎳催化劑等。
該催化還原中的氫氣壓通常優(yōu)選是常壓至2個(gè)大氣壓(atom)，并且催化劑的用量一般是每1重量份的作為原料的通式[II]所示化合物使用1/100-1倍，優(yōu)選1/100-1/10倍催化劑。
作為反應(yīng)溶劑，可以提及例如醇溶劑如甲醇、乙醇或丁醇與四氫呋喃的混合溶劑，并且優(yōu)選甲醇/四氫呋喃(50/50)的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為約-30℃至60℃，優(yōu)選約0℃至50℃，并且反應(yīng)時(shí)間一般為瞬時(shí)至7天，優(yōu)選瞬時(shí)至24小時(shí)。
在上述制備步驟得到的各個(gè)化合物可以由本身已知的方法純化或分離，也就是常用的分離或純化方法，例如使用硅膠或吸附樹脂的柱色譜、液相色譜或薄層色譜，溶劑抽提和重結(jié)晶或再沉淀，根據(jù)需要單獨(dú)采用上述方法或者兩種或多種方法的適當(dāng)組合。
下文將描述了制備通式[III]所示肼二醇衍生物酸加成鹽的各個(gè)步驟 其中X表示酸分子，R7和R8可以相同或不同并分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，該化合物是本發(fā)明的制備方法中的一種原料化合物。
通過通式[III-f]所示的丙三醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，與次氯酸鹽在惰性溶劑中在緩沖劑的存在下反應(yīng)，以制備通式[III-e]所示二羥基丙酮衍生物的步驟 其中R7a和R8a的定義同上，可以通過向惰性溶劑中加入催化劑和緩沖劑，再在-30℃至50℃，優(yōu)選-10℃至10℃下于1小時(shí)至3小時(shí)內(nèi)進(jìn)行該步驟，優(yōu)選在1.5小時(shí)至2小時(shí)內(nèi)加入次氯酸鹽，并且使該反應(yīng)在相同的溫度下進(jìn)行1小時(shí)至3小時(shí)，優(yōu)選1.5小時(shí)至2小時(shí)。
對(duì)于每1摩爾的通式[III-f]所示的丙三醇衍生物，可以使用0.005摩爾-1.0摩爾，優(yōu)選0.05摩爾-0.15摩爾的催化劑，0.5摩爾-2.0摩爾，優(yōu)選1.0摩爾-1.5摩爾的緩沖劑和0.5摩爾至2.0摩爾，優(yōu)選1.0摩爾至1.5摩爾的次氯酸鹽。
作為該步驟中使用的惰性溶劑，可以提及例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈、甲苯、二甲苯或苯等，并且優(yōu)選乙腈或丙腈。
作為該步驟使用的催化劑，可以提及 或 催化劑是可獲得的市售化合物或文獻(xiàn)中記載的已知化合物。
作為該步驟中使用的緩沖劑，可以使用任何緩沖劑，只要可以抑制加入次氯酸鹽后的反應(yīng)混合物的pH變化即可，而且可以提及0.5％飽和碳酸氫鈉水溶液、磷酸鹽緩沖溶液等。
作為該步驟中使用的次氯酸鹽，可以使用例如次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣等。
該步驟中使用的原料(通式[III-f]所示的化合物)可以按照已知方法制備(Canadian Journal of Chemistry，62卷，241頁(1984))或可以利用市售產(chǎn)品。
對(duì)于這個(gè)步驟，在一種已知方法的情況中(Tetranhehron，55卷，739頁(1999))，該步驟可以通過用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)與反應(yīng)溶液分開單獨(dú)制備的次氯酸鈉溶液至pH9.5，并且此后立刻將該混合物加入到該反應(yīng)溶液內(nèi)進(jìn)行。在這種情況中，其缺點(diǎn)在于在調(diào)節(jié)pH時(shí)會(huì)形成氯氣，該方法不適合作為工業(yè)制備方法，而且另一缺點(diǎn)是由于難以精確加入次氯酸鹽，所以由于過度氧化會(huì)生成雜質(zhì)。在本發(fā)明中，通過向反應(yīng)溶液中預(yù)先加入緩沖劑并且逐漸加入次氯酸鹽，就可以克服已知方法的這些缺點(diǎn)并提高該步驟的收率。
制備通式[III-c]所示腙衍生物的步驟 其中R7a和R8a定義如上，并且R9表示氨基的保護(hù)基，是通過如上所得的通式[III-e]所示的二羥基丙酮衍生物與通式[III-d]所示肼衍生物在混合溶劑中反應(yīng)進(jìn)行 可以在混合溶劑中于70℃-80℃，優(yōu)選70℃-75℃下進(jìn)行1小時(shí)-3小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)-1.5小時(shí)該步驟。
對(duì)于每1摩爾的通式[III-e]所示二羥基丙酮衍生物，可以使用的通式[III-d]所示的肼衍生物的比例是1.0摩爾-8.0摩爾，優(yōu)選1.1摩爾-1.5摩爾。
該步驟中所用的混合溶劑是通過以50∶1-10∶1(體積比)的比例，優(yōu)選以30∶1-20∶1(體積比)的比例將苯、甲苯、乙醇、異丙醇、乙腈等與脂肪族烴如己烷或庚烷混合得到的混合溶劑。
在一種已知方法(有機(jī)化學(xué)期刊(Joumal of Organic Chemistry)46卷，5413頁(1981))中，這個(gè)步驟是在例如在單一溶劑(己烷)中回流20分鐘的反應(yīng)條件下進(jìn)行的。但當(dāng)該步驟在所述條件下進(jìn)行時(shí)，會(huì)發(fā)生所制備的腙衍生物的純度降低的問題，并且生成的副產(chǎn)物殘留在終產(chǎn)物中。
按照本發(fā)明，在該反應(yīng)在70℃-80℃下在混合溶劑中進(jìn)行1小時(shí)-3小時(shí)后，通過在60℃下結(jié)晶通式[III-c]所示腙衍生物并且使該反應(yīng)混合物的溫度逐漸降低至室溫，可以克服已知方法的問題。
通過還原通式[III-c]所示腙衍生物， 其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，并且R9表示氨基的保護(hù)基，制備通式[III-b]所示肼二醇衍生物的步驟 其中R7a、R8a和R9定義如上，可以通過在惰性溶劑的存在或不存在下，使2至5倍摩爾的還原劑在0℃-80℃，優(yōu)選0℃-70℃下反應(yīng)30分鐘-48小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)-41小時(shí)完成。
作為該步驟中使用的惰性溶劑，可以提及有機(jī)溶劑，例如庚烷、己烷、甲醇、乙醇或四氫呋喃，并且優(yōu)選四氫呋喃、乙醇或不存在有機(jī)溶劑。
作為在該步驟中使用的還原劑，可以提及的還原劑，例如，BH3-四氫呋喃絡(luò)合物、NaBH4、NaBH(OAc)3、NaH3BCN、乙硼烷、BH3-二甲基硫、raney鎳、二異丁基鋁氫化物(DIBAL)、Zn(BH4)2、LiBH4、Pt-S/C或LiAlH4，并且優(yōu)選BH3-四氫呋喃絡(luò)合物或NaBH4。
當(dāng)還原劑是硼化合物時(shí)，為了加速該反應(yīng)體系中BH3的生成，每1.0摩爾的還原劑可以加入0.5-1.0摩爾的例如BF3、BCl3、硫酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、氯化鋁、氯化鋅、二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、碘甲烷等。
消除通式[III-b]所示肼二醇衍生物的氨基(R9)的保護(hù)基的步驟 其中R7a、R8a和R9定義如上，可以通過使2-20當(dāng)量的無機(jī)酸在溶劑如四氫呋喃中于50℃-100℃下作用3小時(shí)-24小時(shí)進(jìn)行。
作為無機(jī)酸，可以提及例如鹽酸、硫酸或硝酸，并且優(yōu)選6N(6-normal)的鹽酸。
制備通式[III’]所示肼二醇衍生物酸加成鹽的步驟 其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，X表示酸分子，可以通過使如上所得的通式[III-a]所示肼二醇衍生物與酸反應(yīng)進(jìn)行
其中R7a和R8a定義如上。該步驟可以通過0.5當(dāng)量-2當(dāng)量的酸在惰性溶劑，如甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚與甲醇的混合溶劑中，在室溫至40℃下反應(yīng)30分鐘至2小時(shí)來完成。
作為該步驟中使用的酸，可以提及例如質(zhì)子酸，如鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸或丙酸，并且優(yōu)選草酸。
制備通式[III-b]所示肼二醇衍生物的步驟 其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，并且R9表示氨基的保護(hù)基，可以通過通式[III-g]所示的丙二醇衍生物 其中R7a和R8a定義如上，并且Y2表示可消除基團(tuán)，與通式[III-d]所示的肼衍生物 其中R9定義如上，在惰性溶劑中反應(yīng)進(jìn)行。該步驟可以通過使該反應(yīng)在惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜中，在80℃-150℃，優(yōu)選在100℃-120℃下進(jìn)行50小時(shí)至100小時(shí)，優(yōu)選70小時(shí)-80小時(shí)完成。
通式[III-d]所示的肼衍生物的用量基于通式[III-g]所示的丙三醇衍生物計(jì)是1當(dāng)量-20當(dāng)量，優(yōu)選1.5當(dāng)量-3當(dāng)量。
Y2表示的可消除基團(tuán)是指例如甲基磺酰氧基、氯甲基磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基或?qū)ο趸交酋Ｑ趸?br> 通式[III-g]所示的丙三醇衍生物可以通過文獻(xiàn)所述的方法獲得，例如Journal of Chemical Society Perkin Transaction-I，2757頁(1988)或與前面方法相似的方法。
在本發(fā)明的制備方法中作為一種原料化合物的通式[III]所示的肼衍生物酸加成鹽中 其中X表示酸分子，并且R7和R8分別表示氫原子和羥基的保護(hù)基，其中R7和R8是氫原子的化合物可以通過按照WO95/30682所公開的方法來制備式[VIII]所示化合物而制備 并且按照上述步驟進(jìn)行相同的處理，其中將通式[III-a]所示的肼二醇衍生物轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽。
上述各制備步驟中獲得的化合物可以通過本身已知的方法純化或分離，也就是通過常用的分離或純化方法，例如使用硅膠、吸附樹脂或類似物質(zhì)的柱色譜、液相色譜或薄層色譜，溶劑抽提以及重結(jié)晶或再沉淀，這些方法可以單獨(dú)使用或根據(jù)需要適當(dāng)組合。
下文還描述了本發(fā)明的制備方法作為工業(yè)化制備方法的有用性。
式[VIII]所示的化合物

其是已知化合物(WO95/30682)，它是油狀物質(zhì)且穩(wěn)定性低，因此基于上述原因必須在低溫儲(chǔ)存在溶劑中，而通式[III]所示肼二醇衍生物酸加成鹽

其中X表示酸分子，并且R7和R8分別表示氫原子和羥基的保護(hù)基，是本發(fā)明的一種制備原料，其是結(jié)晶的形式，并因此很容易分離并具有高穩(wěn)定性，所以，比已知物質(zhì)具有更加適合工業(yè)化生產(chǎn)的特性和狀態(tài)。
而且從表1的試驗(yàn)結(jié)果能夠顯而易見地看出，按照本發(fā)明制備方法中的制備中間體對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于已知方法中的那些中間體(WO95/30682公開的制備方法)，并且因此可以利用常規(guī)設(shè)備來制備，同時(shí)可以減小工人在接觸高活性化合物的有關(guān)步驟中的危險(xiǎn)性。所以，與已知方法相比，本發(fā)明的制備方法可以堪稱是一種在生產(chǎn)設(shè)備方面和工人安全性方面上都很優(yōu)異的工業(yè)制造方法。
表1拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性

通過Yoshinari T等在癌癥研究(Cancer Research)55卷，1310頁(1995)中所述的方法分析拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制活性。
在該表中，EC50是指抑制50％拓?fù)洚悩?gòu)酶I活性所需要的化合物的濃度。
在氮?dú)饬飨聦⑺玫墓袒镔|(zhì)和甲醇(250mL)置于1L的四頸燒瓶內(nèi)，并且在攪拌下于22分鐘內(nèi)滴加將草酸(23.02g，0.28mol)溶解在甲醇(250mL)中所獲得的溶液(溫度從17℃升高至最大值39.4℃)。從開始滴加的那刻起，沉積出結(jié)晶。室溫下攪拌3小時(shí)后，使該混合物冷卻至5℃并攪拌1小時(shí)。過濾收集結(jié)晶，用甲醇(250mL)洗滌并在室溫下在減壓下干燥18小時(shí)，得到所需化合物N-(1-羥甲基-2-羥乙基)肼半草酸鹽(59.2g；收率78.3％)，其為無色結(jié)晶。1H-NMR(270MHz，D2O)，δ(ppm)3.69(2H，m)，3.59(2H，m)，3.20(1H，m)
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δppm)7.35-7.26(m，10H)，4.57(s，4H)，4.24(s，4H)將該溶液在5℃下儲(chǔ)藏過夜。用40℃的水浴在減壓下濃縮該溶液至500mL，加入庚烷(500mL)，在40℃減壓下濃縮該混合物至500mL，重復(fù)2次上述步驟，加入庚烷調(diào)整濃縮物的液體量至500mL，該混合物無需純化用于下個(gè)步驟。
高效液相色譜的測定條件柱Zorbax SB-CN測定溫度25℃流動(dòng)相0.1％pH7磷酸鹽緩沖液-乙腈(T＝0分鐘，50∶50(T＝15分鐘，流動(dòng)相的組成50∶50(T＝25分鐘，流動(dòng)相的組成5∶95)。
流速1.0mL/分鐘檢測波長220nm
通過過濾從所得的混懸液得到結(jié)晶，將該結(jié)晶依次用庚烷(300mL)、叔丁醇(250mL)、庚烷(300mL)和庚烷(300mL)洗滌并在50℃下在減壓和氮?dú)饬飨赂稍镞^夜，得到所需的1，3-二芐氧基丙酮叔丁氧基羰基腙，其為無色結(jié)晶(120.2g；由1，3-二芐氧基-2-丙醇計(jì)收率85.2％)。1H-NMR(270MHz，CDCl3，δppm)9.69(br.s，1H)，7.40-7.25(m，10H)，4.51(s，2H)，4.49(s，2H)，4.35(s，2H)，4.12(s，2H)實(shí)施例111，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基-肼基丙烷半草酸鹽的制備 在氮?dú)夥障聦?，3-二芐氧基丙酮叔丁氧基羰基腙(10.0g，26.0mmol)置于帶有磁攪拌器和溫度計(jì)的200mL四頸燒瓶中并懸浮在乙醇(80mL)中。將該混合物加熱至65℃，在7小時(shí)或更長時(shí)間內(nèi)加入硼氫化鈉(3.44g，91.0mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(57.3mL)的混合物同時(shí)保持在65℃-68℃下，并且在65℃-70℃下攪拌該混合物4小時(shí)。使所得的反應(yīng)混合物冷卻至室溫，攪拌過夜且進(jìn)一步冷卻至0℃。在劇烈攪拌下將該溶液在50分鐘內(nèi)傾入冷卻至0℃的13％氯化銨水溶液(165g，401mmol)中，同時(shí)使溫度保持在5℃或更低溫度。加入甲基叔丁基醚(275mL)，將該混合物充分混合，分離所得的的兩層，所得的有機(jī)層用水(50mL)洗滌4次并用20％鹽水(50mL)洗滌并用無水硫酸鈉干燥。通過高效液相色譜分析所得的有機(jī)層(455.1g)，結(jié)果證實(shí)生成9.08g(收率90％)的1，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基肼基丙烷。
高效液相色譜的測定條件柱Zorbax SB-CN測定溫度25℃流動(dòng)相0.1％pH7磷酸鹽緩沖液-乙腈(T＝0分鐘，50∶50(T＝15分鐘，流動(dòng)相的組成50∶50(T＝25分鐘，流動(dòng)相的組成5∶95)。
流速1.0mL/分鐘檢測波長210nm將如上獲得的含1，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基肼基丙烷的溶液濃縮至干，加入四氫呋喃(25mL)和6N鹽酸(13mL，78.0mmol)，并且將該混合物加熱至60℃且攪拌4小時(shí)。停止加熱，令該混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。將所得的反應(yīng)混合物在5℃或更低溫度下滴加到脫氣的7％碳酸鈉水溶液(123g，85.8mmol)中。然后加入脫氣的甲基叔丁基醚(300mL)，充分混合該混合物并分離所得的兩層，有機(jī)層用水(20mL)洗滌2次且過濾，向所得的濾液中加入少量的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷1/2草酸鹽作為晶種，室溫下在1小時(shí)內(nèi)滴加草酸(1.17g，13.0mmol)的甲醇(13mL)溶液，并且將該混合物攪拌過夜。通過過濾收集沉積的結(jié)晶并用甲基叔丁基醚洗滌。減壓下將結(jié)晶干燥過夜得到所需的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷1/2草酸鹽(6.57g)，其為無色結(jié)晶。
用天平取5.92g所得到的結(jié)晶并懸浮在乙醇(178mL)中，該混懸液在減壓下脫氣且置于氮?dú)夥障?。將該混懸液加熱?5℃得到均勻溶液，向該溶液加入少量的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷1/2草酸鹽作為晶種，同時(shí)使該溶液逐漸冷卻至室溫，沉積出結(jié)晶，室溫下攪拌該混懸液過夜。將該混懸液冷卻至0℃并攪拌數(shù)小時(shí)，通過過濾收集結(jié)晶且用-10℃的乙醇洗滌。在室溫和減壓下干燥該結(jié)晶過夜，得到所需的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷1/2草酸鹽，其為無色結(jié)晶(5.36g；由原料1，3-二芐氧基丙酮叔丁氧基羰基腙計(jì)算收率為68％)。1H-NMR(270MHz，DMSO-d6，δppm)7.41-7.26(m，10H)，5.91-5.62(br.m，4H，由于重水的加入遷移)，4.50(s，4H)，3.56(br.d，J＝4.9Hz，4H)，3.34(m，1H)13C-NMR(68MHz，DMSO-d6，δppm)164.7，138.2，128.2，127.5，127.4，72.3，68.3，59.8
在氮?dú)夥障聦?，3-二芐氧基丙酮叔丁氧基羰基腙(2.00g，5.20mmol)和硼氫化鈉(1.18g，31.2mmol)置于帶有磁攪拌器和溫度計(jì)的30mL茄形燒瓶內(nèi)，并懸浮在乙醇(8mL)中。加熱該混懸液至65℃并攪拌27小時(shí)。冷卻該混懸液至室溫，攪拌過夜并進(jìn)一步冷卻至0℃。在劇烈攪拌下將該溶液傾入冷卻至0℃的13％氯化銨水溶液(60g，149mmol)中，同時(shí)使溫度保持在5℃或更低溫度。用甲基叔丁基醚提取該混合物，用水(50mL)洗滌所得的有機(jī)層開用20％鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。通過高效液相色譜分析所得的有機(jī)層(128.59g)，結(jié)果證實(shí)生成1.91g(收率95％)的1，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基肼基丙烷。
高效液相色譜的測定條件柱Zorbax SB-CN測定溫度25℃流動(dòng)相0.1％pH7磷酸鹽緩沖液-乙腈(T＝0分鐘，50∶50(T＝15分鐘，流動(dòng)相的組成50∶50(T＝25分鐘，流動(dòng)相的組成5∶95)。
流速1.0mL/分鐘檢測波長220nm1H-NMR(270MHz，CDCl3，δppm)7.36-7.26(m，10H)，6.05(br.s，1H)，4.54(d，J＝12.2Hz，2H)，4.48(d，J＝12.2Hz，2H)，4.54(br.s，1H)，3.59-3.47(m，4H)，3.39(m，1H)，1.44(s，9H)13C-NMR(68MHz，CDCl3，δppm)156.5，138.1，128.3，127.7，127.6，80.3，77.2，73.2，69.3，58.9，28.3
在氮?dú)夥障聦?，3-二芐氧基丙酮叔丁氧基羰基腙(2.00g，5.20mmol)和氰基硼氫化鈉(344mg，5.20mmol)置于帶有磁攪拌器和溫度計(jì)的50mL四頸燒瓶中，并懸浮在四氫呋喃(10.4mL)中。在2.5小時(shí)內(nèi)向該混合物中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(989mg，5.20mmol)在四氫呋喃(5.2mL)中的溶液，同時(shí)保持在28℃或更低溫度下。室溫下攪拌該混合物1小時(shí)并冷卻至0℃，加入1N氫氧化鈉水溶液(10.4mL，10.4mmol)同時(shí)保持在10℃或更低溫度下(放熱)。用甲基叔丁基醚提取該混合物，所得的有機(jī)層依次用13％氯化銨水溶液、水和20％鹽水洗滌且用無水硫酸鈉干燥。通過高效液相色譜，按照與實(shí)施例12相同的方式分析所得的有機(jī)層(131.44g)，結(jié)果證實(shí)生成1.76g(收率88％)的1，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基肼基丙烷。
在30分鐘(20℃或更低溫度)內(nèi)向所得的反應(yīng)混合物中分次加入6N鹽酸(23.8mL，143mmol)并在60-63℃下攪拌該混合物3.5小時(shí)，隨后在室溫下攪拌14小時(shí)。將所得的反應(yīng)混合物冷卻至10℃，加入脫氣的2N氫氧化鈉溶液(78.0mL，156mmol)，撤去冷卻浴，攪拌該混合物10分鐘。將該混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用脫氣的甲基叔丁基醚(240mL)提取。有機(jī)層依次用水(40mL)、10％鹽水(20mL)和水(40mL)洗滌，并且通過加入甲基叔丁基醚使有機(jī)層達(dá)到350mL。
向有機(jī)層中加入10mg的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷半草酸鹽作為晶種并分次加入草酸(928mg，10.3mmol)在甲基叔丁基醚(10mL)中的溶液。室溫下攪拌該混合物30分鐘，加入草酸(93mg，1.03mmol)在甲基叔丁基醚(1.0mL)中的溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌該混合物14小時(shí)。過濾生成的結(jié)晶，用甲基叔丁基醚(50mL)洗滌并再次用甲基叔丁基醚(25mL)洗滌。所得的結(jié)晶在減壓下干燥得到無色結(jié)晶(6.88g，收率80％)。該結(jié)晶的物理化學(xué)數(shù)據(jù)符合實(shí)施例11中得到的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷1/2草酸鹽的數(shù)據(jù)。
將所得的油狀物質(zhì)轉(zhuǎn)移到20mL茄形燒瓶中并溶解在二甲基甲酰胺(2.75mL)中，加入肼基甲酸叔丁酯(6.79g，51.4mmol)，并且加熱該混合物至100℃。在此溫度下攪拌該混合物79小時(shí)，冷卻至室溫并在劇烈攪拌下傾入水(10mL)和甲基叔丁基醚的混合物中。分離形成的兩層，并且用水洗滌有機(jī)層3次并用無水硫酸鈉干燥。通過高效液體色譜，按照與實(shí)施例12相同的方式分析所得的有機(jī)層(77.39g)，結(jié)果證實(shí)形成了1，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基肼基丙烷(893mg，收率31％)。
將如此所得的1，3-二芐氧基-2-叔丁氧基羰基肼基丙烷濃縮至干，加入四氫呋喃(30mL)和6N鹽酸(9.8mL，58.7mmol)，將該混合物加熱至60℃并攪拌3.5小時(shí)。停止加熱，令該混合物冷卻至室溫，攪拌過夜。將所得的反應(yīng)混合物滴加到10％碳酸鈉水溶液(68.5g，64.6mmol)中。該混合物用甲基叔丁基醚(100mL×2)提取，并且合并的有機(jī)層用5％鹽水(20mL)洗滌2次且用無水硫酸鈉干燥。
在1小時(shí)內(nèi)在室溫下向有機(jī)層中滴加草酸(146mg，1.62mmol)在甲醇(1.62mL)中的溶液，由此沉積出結(jié)晶。攪拌該混合物過夜。通過過濾收集結(jié)晶，用甲基叔丁基醚洗滌并在減壓下干燥過夜，得到所需的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷半草酸鹽，其為無色結(jié)晶(544mg)。所得的結(jié)晶懸浮在乙醇(13.6mL)中，將該混懸液在減壓下脫氣并處于氮?dú)夥障?。將該混懸液加熱?5℃得到均勻溶液，向該溶液加入少量的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷半草酸鹽，同時(shí)使該溶液逐漸冷卻至室溫，由此沉積出結(jié)晶。該混懸液在室溫下攪拌過夜，冷卻至0℃并攪拌2小時(shí)，通過過濾收集結(jié)晶并用-10℃的乙醇洗滌。該結(jié)晶在室溫和減壓下干燥過夜，得到無色結(jié)晶(474mg；由原料1，3-二芐氧基-2-丙醇計(jì)算收率19％)。該結(jié)晶的物理性質(zhì)數(shù)據(jù)符合實(shí)施例11中得到的1，3-二芐氧基-2-肼基丙烷半草酸鹽的那些數(shù)據(jù)。
工業(yè)實(shí)用性通過本發(fā)明的制備方法，可以安全且容易地制備在醫(yī)藥領(lǐng)域中用作癌癥治療劑的化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備式[I]所示的吲哚吡咯并咔唑衍生物的方法 所述的方法包括脫去通式[II]所示化合物的保護(hù)基 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R7和R8可以相同或不同且表示氫原子或羥基的保護(hù)基。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是芐基。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基并且R7和R8是氫原子。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中通式[II]表示的化合物是通過通式[IV]所示化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，與通式[III]所示的肼二醇衍生物酸加成鹽 其中X表示酸分子，R7和R8可以相同或不同且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基，反應(yīng)制得。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是芐基。
6.按照權(quán)利要求4的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基且R7和R8是氫原子。
7.按照權(quán)利要求4的方法，其中X是草酸。
8.按照權(quán)利要求4的方法，其中通式[IV]所示的化合物通過用堿在惰性溶劑中處理通式[V]所示的化合物獲得 其中Y1表示氫原子、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐氧基甲基或芳烷基，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中Y1是甲基。
10.按照權(quán)利要求8的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基。
11.通式[IV]所示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基。
12.按照權(quán)利要求11的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基。
13.通式[III]表示的肼二醇衍生物酸加成鹽 其中X表示酸分子，R7和R8可以相同或不同并且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R7和R8是芐基。
15.按照權(quán)利要求13的化合物，其中R7和R8是氫原子。
16.按照權(quán)利要求13的化合物，其中X是草酸。
17.通式[III-a]所示的肼二醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基。
18.按照權(quán)利要求17的化合物，其中R7a和R8a是芐基。
19.一種制備通式[III’]表示的肼二醇衍生物酸加成鹽的方法 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，X表示酸分子，所述的方法包括使通式[III-a]所示的肼二醇衍生物與酸反應(yīng) 其中R7a和R8a定義如上。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中R7a和R8a是芐基。
21.按照權(quán)利要求19的方法，其中通過消除通式[III-b] 其中R7a和R8a分別表示羥基的保護(hù)基，R9表示氨基的保護(hù)基，所示的肼二醇衍生物的氨基的保護(hù)基獲得通式[III-a]所示的肼二醇衍生物。
22.按照權(quán)利要求21的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
23.按照權(quán)利要求21的方法，其中通過還原通式[III-c] 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，R9表示氨基的保護(hù)基，所示的腙衍生物來制得通式[III-b]所示的肼二醇衍生物。
24.按照權(quán)利要求23的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
25.按照權(quán)利要求23的方法，其中通式[III-c]所示的腙衍生物是由通式[III-e]所示的二羥基丙酮衍生物 其中R7a和R8a分別表示羥基的保護(hù)基，與通式[III-d]所示的肼衍生物在混合溶劑中反應(yīng)獲得 其中R9表示氨基的保護(hù)基。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
27.按照權(quán)利要求25的方法，其中通式[III-e]所示的二羥基丙酮衍生物是由通式[III-f]所示的丙三醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同并分別表示羥基的保護(hù)基，與次氯酸鹽在惰性溶劑中在催化劑和緩沖劑的存在下反應(yīng)而得到。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中R7a和R8a是芐基。
29.通式[II]所示的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R7和R8可以相同或不同且分別表示氫原子或羥基的保護(hù)基。
30.按照權(quán)利要求29的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是芐基。
31.按照權(quán)利要求29的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6是芐基，R7和R8是氫原子。
32.通式[III-b]所示的肼二醇衍生物或其鹽 其中R7a和R8a分別表示羥基的保護(hù)基并且R9表示氨基的保護(hù)基。
33.按照權(quán)利要求32的化合物，其中R7a和R8a是芐基并且R9是叔丁氧基羰基。
34.通式[III-c]表示的腙衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，R9表示氨基的保護(hù)基。
35.按照權(quán)利要求34的方法，其中R7a和R8a是芐基且R9是叔丁氧基羰基。
36.按照權(quán)利要求21的方法，其中通式[III-b]所示的肼二醇衍生物是由通式[III-g]所示的丙二醇衍生物 其中R7a和R8a可以相同或不同且分別表示羥基的保護(hù)基，Y2表示可消除的基團(tuán)，與通式[III-d]所示的肼衍生物在惰性溶劑中反應(yīng)而得到 其中R9表示氨基的保護(hù)基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備吲哚吡咯并咔唑衍生物[I]的方法，該方法通過用堿在惰性溶劑中處理化合物[V]制備化合物[IV]，所得的化合物[IV]與化合物[III]反應(yīng)制備化合物[II]，并且隨后脫除化合物[II]的保護(hù)基；本發(fā)明還涉及中間體[II]、[III]和[IV]以及制備化合物[III]的方法[其中Y
文檔編號(hào)C07H19/044GK1400976SQ01804884
公開日2003年3月5日 申請(qǐng)日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月24日
發(fā)明者平賀彰一, 川崎雅史, 赤尾淳史, 鐮谷朝之, 荻原正幸, 中野文雄, 間瀨俊明 申請(qǐng)人:萬有制藥株式會(huì)社