專利名稱：制備吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明可用于藥物領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種具有工業(yè)優(yōu)勢(shì)的制備用于藥物領(lǐng)域的化合物的方法。
背景技術(shù)：
用本發(fā)明的方法制備的式(I)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物 具有抗癌作用，并且該化合物現(xiàn)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)(MitsuruOhkubo et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.9，pages3307-3312，1999)。
本發(fā)明化合物的制備方法已經(jīng)公開(kāi)于WO 95/30682和WO01/62769中。
同樣，式(XII)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的制備方法
(其中R1代表保護(hù)羥基的基團(tuán))公開(kāi)于Organic Synthesis CollectiveVolumes，vol.7，page 34中。
此外，使用銠化合物、其中應(yīng)用大量鐵粉為催化劑在酸性溶劑如乙酸中還原硝基苯衍生物的硝基的氫化反應(yīng)是已知的(US-A-5,105,012)。
此外，式(VIII)代表的雙吲哚化合物的制備方法 (其中R1代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、芐氧基或芳烷基)公開(kāi)于WO95-30682。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是減少制備可用作藥物的式(I)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的常規(guī)方法中的不良方面。換句話說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備方法，其中不使用在生產(chǎn)操作中有高度危險(xiǎn)且?guī)?lái)沉重環(huán)境負(fù)擔(dān)的試劑，也不會(huì)包括低收率的步驟。
在已知的制備吲哚化合物的方法中(Organic synthesis Collectivevolumes，vol.7，page 34)，還原步驟是在阮內(nèi)鎳催化劑的存在下用肼實(shí)施的。然而，此方法對(duì)工業(yè)生產(chǎn)并不令人滿意，因?yàn)殡戮哂斜ǖ母叨任ｋU(xiǎn)性。此外，因?yàn)樗匦璧娜顑?nèi)鎳催化劑量巨大，所以生產(chǎn)后廢液處理所導(dǎo)致的環(huán)境負(fù)擔(dān)很重，這意味著在工業(yè)化大量生產(chǎn)的情況下這種制備方法并不合意。
此外，已知的制備雙吲哚化合物的方法的收率很低，因此這些方法在經(jīng)濟(jì)上是低效率的。
另一方面，使用銠化合物、其中應(yīng)用大量鐵粉為催化劑在酸性溶劑如乙酸中還原硝基苯衍生物的硝基的氫化反應(yīng)是已知的(US-A-5,105,012)。在這種情況下，由于氫化反應(yīng)在酸性條件下進(jìn)行，所以這種方法對(duì)于那些在酸性條件下不穩(wěn)定的材料不適用。
本發(fā)明人對(duì)制備式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法開(kāi)展了深入的研究，發(fā)現(xiàn)了下列(i)至(v)(i)一種制備式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的新型方法，該方法在生產(chǎn)后的廢液處理方面產(chǎn)生較低的環(huán)境負(fù)擔(dān)，具有優(yōu)良的經(jīng)濟(jì)性，其生產(chǎn)操作可以安全地實(shí)施，并且作為工業(yè)化生產(chǎn)方法具有良好的再現(xiàn)性，(ii)一種制備式(XII)的吲哚衍生物的安全新型的方法，(iii)一種制備式(VIII)的雙吲哚衍生物的新型經(jīng)濟(jì)的改良方法，(iv)一種新型的氫化催化劑，該氫化催化劑很安全，由廢液處理引起的環(huán)境負(fù)擔(dān)較低，不僅可以在酸性條件下而且可以在其他條件下使用，和(v)一種制備化合物(VII)的方法，其步驟易于控制，可以防止在使用1，2-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)時(shí)副產(chǎn)物氰化氫的產(chǎn)生。
本發(fā)明人開(kāi)展了進(jìn)一步的調(diào)查，最終完成了本發(fā)明。
也就是，本發(fā)明涉及一種制備式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的新型方法、一種制備吲哚衍生物的新型方法、一種制備雙吲哚衍生物的新型方法、和一種新型的氫化催化劑，包括下列(1)至(24)。
(1)一種制備式(I)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法，包括下列步驟(i)在該步驟中，在銠化合物和金屬化合物的存在下，使式(XIII)化合物或其鹽與氫氣反應(yīng)，生成式(XII)的吲哚化合物或其鹽 其中R1代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，Ra和Rb分別獨(dú)立地代表C1-C7烷基，或者Ra和Rb可以結(jié)合在一起形成C3-C6亞烷基； 其中R1與上面定義的意思相同；(ii)在該步驟中，使所得的式(XII)的吲哚化合物或其鹽與式(XI)的氯化鎂反應(yīng)RcMgCl [XI]其中Rc代表C1-C7烷基、苯基、乙烯基或烯丙基；或使該式(XII)的吲哚化合物與式(X)的鎂化合物或其鹽反應(yīng)RdMgRd[X]其中Rd代表C1-C7烷基或苯基；或使該式(XII)的吲哚化合物與氯化鎂(XI)和鎂化合物(X)的混合物反應(yīng)，然后使所得的產(chǎn)物與式(IX)的馬來(lái)酰亞胺化合物反應(yīng) 其中X代表鹵素原子，Y代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、芐氧基甲基、或C7-C12芳烷基；從而生成式(VIII)的雙吲哚化合物或其鹽 其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同；(iii)在該步驟中，使所得的雙吲哚化合物式(VIII)或其鹽發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，以生成式(VII)的化合物或其鹽
其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同；(iv)在該步驟中，使所得化合物(VII)或其鹽與式(VI)的活化葡萄糖衍生物偶合 其中R2、R3、R4、和R5分別代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，X1代表鹵素原子；生成式(V)的化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y各自的意思與上面定義的相同；(v)在此步驟中，用堿處理所得的化合物(V)或其鹽，以生成式(IV)的化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思與上面定義的相同；(vi)在此步驟中，使化合物(IV)或其鹽與式(III)的化合物反應(yīng) 其中R6和R7分別代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，Xa代表酸分子，以生成式(II)的化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自的意思與上面定義的相同；和(vii)在此步驟中，脫保護(hù)所得的化合物(II)或其鹽，以生成式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物或其鹽 (2)按照上述(1)的方法，其中銠化合物為銠-碳、銠-氧化鋁、銠-碳酸鈣或銠-硫酸鋇；(3)按照上述(1)的方法，其中金屬化合物為鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物或鈷(III)化合物；(4)按照上述(3)的方法，鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物或鈷(III)化合物為NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2， (5)按照上述(1)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各代表芐基；(6)按照上述(1)的方法，其中式(XI)的氯化鎂為乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂、或正丁基氯化鎂；(7)按照上述(1)的方法，其中式(X)的鎂化合物為二(正丁基)鎂、二(仲丁基)鎂、(正丁基)(仲丁基)鎂、二甲基鎂、或二乙基鎂；(8)按照上述(1)的方法，其中式(IX)的馬來(lái)酰亞胺化合物為式(IX-a)代表的馬來(lái)酰亞胺化合物 其中Y代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、芐氧甲基、或芳烷基；(9)按照上述(1)的方法，其中Y為甲基；(10)按照上述(1)的方法，其中Xa為草酸；(11)按照上述(1)的方法，其中偶合是在相轉(zhuǎn)移催化劑如Aliquat336的存在下進(jìn)行的；(12)制備吲哚化合物或其鹽的方法，包括在銠化合物和金屬化合物的存在下使式(XIII)代表的化合物與氫氣反應(yīng)
其中R1的意思與上面定義的相同，Ra和Rb分別獨(dú)立地代表C1-C7烷基、或者Ra和Rb可以結(jié)合在一起形成C3-C6亞烷基，從而制備式(XII)代表的吲哚化合物或其鹽 其中R1為保護(hù)羥基的基團(tuán)；(13)按照上述(12)的方法，包括在銠化合物和金屬化合物的存在下使式(XIII)代表的化合物或其鹽與氫氣反應(yīng)，并用硅膠處理所得的粗產(chǎn)物 其中R1為保護(hù)羥基的基團(tuán)，Ra和Rb分別獨(dú)立地代表C1-C7烷基，或者Ra和Rb可以結(jié)合在一起形成C3-C6亞烷基；(14)一種制備雙吲哚化合物或其鹽的方法，包括使式(XII)的吲哚化合物或其鹽與式(XI)的氯化鎂反應(yīng)
其中R1為保護(hù)羥基的基團(tuán)RcMgCl [XI]其中Rc代表C1-C7烷基、苯基、乙烯基或烯丙基；或使式(XII)的吲哚化合物或其鹽與式(X)的鎂化合物或其鹽反應(yīng)RdMgRd[X]其中Rd代表C1-C7烷基或苯基，或使式(XII)的吲哚化合物或其鹽與式(XI)的氯化鎂和式(X)的鎂化合物的混合物在惰性溶劑中反應(yīng)，隨后使所得的產(chǎn)物與式(IX)的馬來(lái)酰亞胺化合物優(yōu)選在惰性溶劑中反應(yīng) 其中X代表鹵素原子，Y代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、芐氧基甲基、或C7-C12芳烷基，生成式(VIII)的雙吲哚化合物或其鹽 其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同；(15)按照上述(14)的方法，其中式(IX)的馬來(lái)酰亞胺化合物為由式(IX-a)代表的馬來(lái)酰亞胺化合物
其中Y代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、芐氧基甲基、或C7-C12芳烷基；(16)制備式(VII)代表的化合物或其鹽的方法 其中R1為保護(hù)羥基的基團(tuán)，Y代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、芐氧基甲基、或C7-C12芳烷基，該方法包括在非極性溶劑中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌處理式(VIII)代表的雙吲哚化合物或其鹽以發(fā)生環(huán)合反應(yīng) 其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同；(17)按照上述(16)的方法，其中非極性溶劑為苯、甲苯、二甲苯(鄰、間或?qū)?、乙苯或1，2，4-三甲苯；
(18)用于氫化反應(yīng)的催化劑，包括銠化合物和金屬化合物；(19)按照上述(18)的催化劑，還包括胺；(20)按照上述(18)或(19)的催化劑，其中銠化合物為銠-碳、銠-氧化鋁、銠-碳酸鈣、或銠-硫酸鋇；(21)按照上述(18)或(19)的催化劑，其中金屬化合物為鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物或鈷(III)化合物；(22)按照上述(19)的催化劑，其中胺為仲胺或叔胺；(23)按照上述(19)的催化劑，其中胺為吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺或三丁胺；和(24)按照上述(21)的催化劑，其中鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物或鈷(III)化合物為NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸鐵(II)、CoBr2、CoCl2，
按照本發(fā)明的制備方法，現(xiàn)在可以安全、簡(jiǎn)便、高效地在工業(yè)上制備藥物領(lǐng)域內(nèi)用作抗癌劑的化合物。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。首先，解釋用于描述的術(shù)語(yǔ)。
“C1-C7烷基”的例子包括直鏈或支鏈的烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基和庚基，其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基或庚基。
“C3-C6亞烷基”的例子包括直鏈亞烷基如1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基和1，6-亞己基，其中優(yōu)選1，4-亞丁基或1，5-亞戊基。
“C7-C12芳烷基”的例子包括C7-C12芳烷基如芐基、1-萘基甲基和2-萘基甲基，其中優(yōu)選芐基。
“酸分子”的例子包括質(zhì)子酸如鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、草酸、丙酸、甲酸和苯甲酸，其中優(yōu)選草酸。
“保護(hù)羥基的基團(tuán)”的例子包括用于羥基的保護(hù)基團(tuán)，如芐基、甲苯基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基和芐氧基甲基，其中優(yōu)選芐基。
“銠化合物”是指含銠原子的催化劑，典型地為由載體支撐的銠催化劑，其優(yōu)選的例子包括銠-碳、銠-氧化鋁、銠-碳酸鈣或銠-硫酸鋇。
“鹵素原子”的例子包括氯、碘和溴。
“金屬化合物”不包括銠化合物，而是指與銠化合物一起能促進(jìn)還原反應(yīng)的催化劑，其例子包括鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物和鈷(III)化合物，優(yōu)選NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
“相轉(zhuǎn)移催化劑”是指一種催化劑，其可以在由油相和水相組成的兩相體系中促進(jìn)親油有機(jī)化合物和親水有機(jī)化合物之間的反應(yīng)，其例子包括式(XIV)的化合物
其中每個(gè)Ra獨(dú)立地代表氫、芐基或C1-C18烴；M代表氮原子或磷原子；A代表羥基、氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、氰基、HSO4、CH3SO3或PhCH2COO和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺，其優(yōu)選例子包括三癸?；谆然@、三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺、芐基三乙基氯化銨和三丁基硫酸氫銨。式(XIV)化合物的具體例子包括三癸?；谆然@及其類似物。
“鹽”典型地是指酸加成鹽，優(yōu)選可藥用的鹽。酸加成鹽中酸的例子包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸和硫酸、和有機(jī)酸如乙酸和草酸。
“胺”的例子包括伯胺、仲胺或叔胺，更具體地包括胺如吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺，優(yōu)選仲胺或叔胺，更優(yōu)選吡咯烷。
“用硅膠處理”是指將粗產(chǎn)物溶于溶劑中，用填充有硅膠的柱或表面覆蓋有硅膠的濾器過(guò)濾該粗產(chǎn)物的過(guò)程。
本發(fā)明的優(yōu)選制備方法將在下面得到詳細(xì)描述。
在銠化合物和金屬化合物的存在下使式(XIII)的化合物與氫氣反應(yīng) 其中R1的意思與上面定義的相同，Ra和Rb分別獨(dú)立地代表C1-C7烷基，或者Ra和Rb可以彼此結(jié)合在一起形成C3-C6亞烷基，從而制備式(XII)的吲哚化合物
其中R1為保護(hù)羥基的基團(tuán)，該步驟可以這樣的方式進(jìn)行在1至5atm，約0.5mol％至30mol％的銠化合物和約1mol％至100mol％的金屬化合物存在的情況下，相對(duì)于1mol的式(XIII)化合物，在惰性溶劑中，約-20℃至80℃下使化合物(XIII)和氫氣反應(yīng)約1至120小時(shí)。
可用于上述步驟的惰性溶劑的例子包括四氫呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二異丙醚、二丁醚、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、環(huán)戊基甲醚、或其混合溶劑，其中優(yōu)選四氫呋喃、環(huán)戊基甲醚或叔丁基甲醚。
可用于上述步驟的銠化合物可以是任何化合物，只要其分子中含有至少一個(gè)銠原子，其例子優(yōu)選包括含1-10％銠的銠-碳、含1-10％銠的銠-氧化鋁、含1-10％銠的銠-碳酸鈣、或含1-10％銠的銠-硫酸鋇，更優(yōu)選銠-碳。
可用于上述步驟的金屬化合物的例子包括鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物和鈷(III)化合物，優(yōu)選NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
其間，用于上述步驟的那些起始化合物可以通過(guò)描述于例如Organic Synthesis Collective Volumes，Vol.7，page 34中的方法或與之相似的方法獲得。
在上述步驟中，除銠化合物和金屬化合物之外，還優(yōu)選在胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)中胺的額外存在可以提高反應(yīng)速率和收率。使用胺會(huì)明顯提高反應(yīng)速率。胺包括伯胺、仲胺或叔胺，更具體地包括胺如吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、和三丁胺，優(yōu)選仲胺或叔胺，更優(yōu)選吡咯烷。
相對(duì)于將被氫化的材料(例如，化合物(XIII))，通常以約0.01至10當(dāng)量、優(yōu)選約0.01至10當(dāng)量的量使用胺。此外，并不是另外把胺加入反應(yīng)溶液中，而是通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇反應(yīng)物，以在按照本發(fā)明的反應(yīng)進(jìn)行氫化的過(guò)程中在反應(yīng)溶液中生成胺，另外加入胺是不必要的。
將氨水和鹽水加入到此步驟所獲得的反應(yīng)溶液(懸浮液)中，優(yōu)選為其懸浮液，將混合物攪拌約一小時(shí)并過(guò)濾分離固體，再用溶劑如苯、甲苯或二甲苯洗滌殘?jiān)?。合并濾液和洗滌液，然后相繼用含水檸檬酸、5％含水碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后真空濃縮至干燥。在將所得的式(XII)化合物或其鹽溶于溶劑如苯、甲苯、二甲苯及其類似物中后，用惰性氣體如氮?dú)饧訅?，把溶液加入到填充了與化合物(XII)等重的硅膠的柱中或表面覆蓋有所述硅膠的濾器中。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)步驟中生成的雜質(zhì)如有色物質(zhì)可以用上述硅膠純化有效去除。用本發(fā)明的純化方法可以提高化合物(XII)的純度，因此后續(xù)步驟中的反應(yīng)和產(chǎn)物純化可以用具工業(yè)優(yōu)勢(shì)的方式操作而不需要特殊方法。
然后，制備式(VIII)的雙吲哚化合物或其鹽 其中R1和Y的意思與上面定義的相同，該物質(zhì)在前述的惰性溶劑中通過(guò)使上面獲得的吲哚化合物(XII)或其鹽與式(XI)的氯化鎂反應(yīng)而得到
其中R1的意思與上面定義的相同RcMgCl [XI]其中Rc代表C1-C7烷基、苯基、乙烯基或烯丙基；使上面獲得的吲哚化合物(XII)或其鹽或與式(X)的鎂化合物或其鹽反應(yīng)RdMgRd[X]其中Rd代表C1-C7烷基或苯基，或使上面獲得的吲哚化合物(XII)或其鹽與氯化鎂(XI)和鎂化合物(X)的混合物反應(yīng)，然后使反應(yīng)產(chǎn)物與式(IX)的馬來(lái)酰亞胺化合物在前述惰性溶劑中反應(yīng) 其中X代表鹵素原子，Y代表氫原子、C1-C7烷基、苯基、苯氧基甲基、或C7-C12芳烷基，該步驟優(yōu)選按照下列方法1)、2)或3)進(jìn)行。
1)相對(duì)于1摩爾馬來(lái)酰亞胺化合物(IX)，將約2至4摩爾吲哚化合物(XII)和約2至4摩爾氯化鎂(XI)在惰性溶劑中、約30℃至120℃下反應(yīng)約0.5至24小時(shí)。
2)相對(duì)于1摩爾馬來(lái)酰亞胺化合物(IX)，將約2至4摩爾吲哚化合物(XII)和約0.8至4摩爾鎂化合物(X)在惰性溶劑中、在約30℃至120℃下反應(yīng)約0.5至24小時(shí)。
3)相對(duì)于1摩爾馬來(lái)酰亞胺化合物(IX)，將約2至4摩爾吲哚化合物(XII)與約0.8至4摩爾包括氯化鎂(XI)和鎂化合物(X)的混合物在惰性溶劑中、在約30℃至120℃下反應(yīng)約0.5至24小時(shí)。
用于上述方法1)、2)或3)的溶劑的優(yōu)選例子包括甲苯和甲苯與四氫呋喃的混合物。
用于上述步驟的式(XI)的氯化鎂的例子包括烷基氯化鎂如甲基氯化鎂、乙基氯化鎂、正丙基氯化鎂、異丙基氯化鎂、正丁基氯化鎂、仲丁基氯化鎂、異丁基氯化鎂、叔丁基氯化鎂、正戊基氯化鎂、正己基氯化鎂、苯基氯化鎂、乙烯基氯化鎂、和烯丙基氯化鎂，或其混合物。
用于上述步驟的式(X)的鎂化合物的例子包括二甲基鎂、二乙基鎂、二(正丙基)鎂、二異丙基鎂、二(正丁基)鎂、二(仲丁基)鎂、二(異丁基)鎂、二(叔丁基)鎂、二(正戊基)鎂、二(正己基)鎂、(正丁基)(仲丁基)鎂、甲基(仲丁基)鎂、乙基(仲丁基)鎂、甲基(正丁基)鎂、乙基(正丁基)鎂、甲基(叔丁基)鎂、乙基(叔丁基)鎂、(正丙基)(正丁基)鎂、(正丙基)(仲丁基)鎂、(正丙基)(異丙基)鎂、(正丁基)(異丙基)鎂、(仲丁基)(異丙基)鎂、(異丁基)(異丙基)鎂、(正丙基)(異丁基)鎂和二苯基鎂，或其混合物。
然后，通過(guò)上面獲得的雙吲哚化合物(VIII)或其鹽的環(huán)合反應(yīng)
其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同，制備式(VII)的化合物或其鹽 其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同，該步驟優(yōu)選按照下列方法1)和2)進(jìn)行。
1)在惰性溶劑中，相對(duì)于1摩爾化合物(VIII)或其鹽用例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(以后簡(jiǎn)稱為DDQ)、鈀試劑如PdCl2和Pd(OAc)2、或銅試劑如CuCl2以約1至10摩爾當(dāng)量的量、在約20℃至200℃下將式(VIII)的化合物或其鹽處理約1分鐘至5天。
可用于步驟1)的溶劑可以是任意溶劑，只要它通常已知是惰性溶劑，其例子包括極性溶劑如四氫呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺，和非極性溶劑如苯、甲苯、二甲苯(鄰、間、或?qū)?、乙苯和1，2，4-三甲苯。在使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的情況下，使用上述極性溶劑時(shí)，在反應(yīng)或處理過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生氰化氫，但是使用非極性溶劑時(shí)氰化氫的產(chǎn)生會(huì)被抑制，這對(duì)步驟控制很有利。
2)在惰性溶劑中，在約20℃至200℃下，在選自氧氣、空氣、乙烯和乙炔的氧化劑的1至5atm的氣壓下，相對(duì)于1摩爾的化合物(VIII)，用由約0.01至1.0當(dāng)量的載于碳、氧化鋁、碳酸鈣、硫酸鋇或硅膠上的過(guò)渡金屬催化劑(如鈀、鉑等)組成的試劑處理式(VIII)的化合物或其鹽。
用于步驟2)的惰性溶劑的例子包括甲苯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
然后，使上面獲得的式(VII)的化合物或其鹽 其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同，與式(VI)的活化的葡萄糖衍生物偶合
其中R2、R3、R4和R5各自的意思與上面定義的相同，X1代表鹵素原子，優(yōu)選使用包括在水性溶劑中的堿和在惰性有機(jī)溶劑中的相轉(zhuǎn)移催化劑的體系，制得式(V)的化合物或其鹽 其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同，R2、R3、R4和R5分別代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，可以按如下進(jìn)行該步驟。
通過(guò)使葡萄糖衍生物(VIa) 其中R2、R3、R4和R5分別代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，與例如?；?、磺酰氯或碘-三苯基膦在約-50℃至200℃、優(yōu)選約-10℃至30℃下，優(yōu)選在惰性溶劑中反應(yīng)，制得活化的葡萄糖衍生物(VI)
其中R2、R3、R4和R5分別代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，X1代表鹵素原子。
用于上述步驟的?；u的例子包括SOCl2、POCl3、SOBr3、POBr3、PBr3和草酰氯，其中優(yōu)選SOCl2或草酰氯，更優(yōu)選SOCl2。
用于上述步驟的惰性溶劑的例子包括烴如甲苯、二甲苯、庚烷和己烷；腈如乙腈；醚如叔丁基甲醚和四氫呋喃；鹵化烴如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、三氟甲苯和二氯苯；和酮如甲基異丁基酮和丙酮，其中優(yōu)選叔丁基甲基醚或四氫呋喃，更優(yōu)選叔丁基甲基醚。
對(duì)于式(VIa)的葡萄糖衍生物，可以使用市售產(chǎn)品。
使用包括在水性溶劑中的堿和在惰性有機(jī)溶劑中的相轉(zhuǎn)移催化劑的體系，通常在約-50℃至200℃、優(yōu)選約0℃至40℃下，使上面獲得的式(VI)的活化的葡萄糖衍生物與式(VII)的化合物或其鹽偶合
其中R1和Y各自的意思與上面定義的相同。
用于上述步驟的水性溶劑的例子是水。
用于上述步驟的堿的例子包括堿金屬類氫氧化物如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鍶，其中優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。所用堿的濃度為約5wt.％至95wt.％，優(yōu)選約45wt.％至50wt.％。
用于上述步驟的惰性溶劑的例子包括烴如甲苯、二甲苯、庚烷和己烷；腈如乙腈；醚如叔丁基甲醚和四氫呋喃；鹵代烴如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、三氟甲苯和二氯苯；酮如甲基異丁基酮和丙酮；和非離子型溶劑如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，其中優(yōu)選叔丁基甲醚、二氯甲烷或三氟甲苯。
用于上述步驟的相轉(zhuǎn)移催化劑的例子包括式(XIV)的化合物 其中每個(gè)Ra獨(dú)立地代表氫、芐基或C1-C18烴；M代表氮原子或磷原子；A代表羥基、氟、溴、氯、碘、氰基、HSO4、CH3SO3或PhCH2COO，和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺，其優(yōu)選的例子包括三癸酰基甲基氯化銨、三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺、芐基三乙基氯化銨和三丁基硫酸氫銨。
下一步驟是用堿優(yōu)選在惰性溶劑中處理上面獲得的式(V)化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5和Y各自的意思與上面定義的相同，生成式(IV)代表的化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思與上面定義的相同，相對(duì)于1摩爾的式(V)化合物或其鹽，該步驟通常使用約50至100摩爾、優(yōu)選約50至70摩爾的堿，優(yōu)選在對(duì)反應(yīng)無(wú)不良作用的惰性溶劑中進(jìn)行。
上述惰性溶劑的例子包括醇如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇、二甲亞砜、或其混合溶劑，其中優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇。
上述堿的例子包括堿如氧氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀，其中優(yōu)選氧氧化鈉、氫氧化鉀或甲醇鈉。
反應(yīng)溫度通常為室溫至約60℃，優(yōu)選約30℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間通常為約1小時(shí)至1天，優(yōu)選約3小時(shí)至10小時(shí)。
然后，步驟為使上面獲得的化合物(IV)或其鹽 其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思與上面定義的相同，與化合物(III)反應(yīng) 其中R6和R7各自的意思與上面定義的相同，Xa代表酸分子，制得式(II)化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思與上面定義的相同，R6和R7各代表保護(hù)羥基的基團(tuán)，該步驟通常這樣進(jìn)行相對(duì)于1摩化合物(IV)或其鹽，用約當(dāng)量摩爾為3.0摩爾、優(yōu)選約1.0至1.5摩爾量的化合物(III)，在對(duì)反應(yīng)無(wú)不良作用的惰性溶劑中進(jìn)行。
所述步驟可以在除酸劑或除酸劑和干燥劑都存在的情況下進(jìn)行。
相對(duì)于1摩爾化合物(IV)或其鹽，可使用的除酸劑的量為約0.1至100摩爾，優(yōu)選約0.1至2摩爾。相對(duì)于1摩化合物(IV)或其鹽，可使用的干燥劑的量為約0.1至100摩爾，更優(yōu)選約0.1至2摩爾。
前述的惰性溶劑的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮、或其混合溶劑，其中優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
反應(yīng)溫度通常為室溫至約90℃，優(yōu)選約30℃至70℃，反應(yīng)時(shí)間通常為約1小時(shí)至1天，優(yōu)選約1小時(shí)至3小時(shí)。
除酸劑的例子包括乙基二甲胺、三乙胺、異丙基二乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、2，6-盧剔啶、2，6-叔丁基吡啶、2，4，6-可力丁、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-壬-5-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-十一-7-烯(DBN)、二異丙胺、N，N-二甲苯胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]-辛烷(DABCO)和N-甲基嗎啉，其中優(yōu)選低級(jí)烷基胺如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺或二異丙胺，更優(yōu)選三乙胺。
干燥劑的例子包括硫酸鎂、硫酸鈉、分子篩、HC(O-i-Pr)3、HC(O-Et)3、HC(O-CH3)3和(CH3)2C(OCH3)2，其中優(yōu)選硫酸鎂、硫酸鈉或分子篩，更優(yōu)選硫酸鎂。
然后，步驟為通過(guò)去保護(hù)化合物(II)或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自的意思與上面定義的相同，制備式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物或其鹽
當(dāng)反應(yīng)通過(guò)催化還原反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，催化劑包括例如鈀-碳催化劑和阮內(nèi)鎳催化劑。這些催化劑可以是公知的催化劑。
在催化還原反應(yīng)中，優(yōu)選的氫氣壓力通常為常壓至3atm，催化劑的用量按起始化合物(II)的質(zhì)量計(jì)通常為約1/100至1倍，優(yōu)選約1/100至1/10倍。
反應(yīng)溶劑的例子包括醇溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、和四氫呋喃的混合溶劑，其中優(yōu)選異丙醇和四氫呋喃(50∶50)的混合溶劑。
反應(yīng)溫度通常為約-30℃至60℃，優(yōu)選約0℃至50℃，反應(yīng)時(shí)間通常為瞬息至約7天，優(yōu)選從瞬息至約24小時(shí)。
純化所獲得的化合物(I)或其鹽的方法可以如下進(jìn)行。
過(guò)濾所得反應(yīng)溶液，并調(diào)節(jié)濾液的pH為約1.5至約6.5，優(yōu)選約1.5至約6.5，更優(yōu)選約2.5。
將約10％至約30％、優(yōu)選約15％至約25％、更優(yōu)選約20％的含水酒精加入到所得溶液中，以調(diào)整化合物(I)的濃度為約10ml/g至約20ml/g，優(yōu)選約12ml/g至約18ml/g，更優(yōu)選約15ml/g。
將由此獲得的溶液加熱到約50℃至約100℃，優(yōu)選約70℃。
將量為溶液量二分之三的醇加入溶液中。
將所得溶液保持在約50℃至100℃、優(yōu)選約70℃，過(guò)濾并收集沉淀的晶體。
在上述過(guò)濾中，晶體懸浮液中的水含量被調(diào)整為約1w/v％至約10w/v％。
用于上述步驟的醇的例子包括C1-C5脂肪醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲丁醇、異丁醇、戊醇和異戊醇，更優(yōu)選異丙醇。
用于調(diào)節(jié)pH的堿的例子包括三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、吡啶、2，6-盧剔啶、2，4，6-可力丁、1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-壬-5-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]-十一-7-烯(DBN)、二異丙胺、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]-辛烷(DABCO)或N-甲基嗎啉，其中優(yōu)選低級(jí)烷基胺如三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺和二異丙胺，更優(yōu)選三乙胺。
如果需要，可以單獨(dú)或結(jié)合使用本領(lǐng)域已知的方法如在硅膠或吸附樹(shù)脂上的柱色譜法、液相色譜法、薄層色譜法、溶劑萃取和重結(jié)晶/再沉淀，對(duì)通過(guò)上述每一步驟獲得的化合物進(jìn)行純化和分離。
本發(fā)明還涉及包括前述的銠催化劑和前述的金屬催化劑的氫化催化劑。
該催化劑用于還原化合物，包括前述的銠化合物和金屬化合物。根據(jù)本發(fā)明，銠化合物和金屬化合物的共存狀態(tài)或混合狀態(tài)屬于已被要求的發(fā)明。因此，在本發(fā)明的催化劑中，例如，除銠化合物和金屬化合物之外，還可以包含或存在溶劑。使用本發(fā)明催化劑的還原反應(yīng)不應(yīng)限于上面(1)中的還原反應(yīng)，而優(yōu)選將硝基還原為氨基、將烯基或炔基還原為相應(yīng)的烷基。當(dāng)本發(fā)明的催化劑用于將硝基還原為氨基和將烯基或炔基還原為相應(yīng)的烷基時(shí)，具有特異作用，這對(duì)工業(yè)化目的非常有用。作為所述特異作用的例子，值得提及的一點(diǎn)是，在硝基至氨基的還原和烯基或炔基至相應(yīng)的烷基的還原中，即使待還原的材料中具有除了硝基、烯基或炔基之外的基團(tuán)，如芐氧基、碳基，例如除了硝基、烯基或炔基之外還包括醛或酮、或鹵素，那么除了硝基、烯基或炔基之外的基團(tuán)的還原也基本上被阻止或抑制，或者硝基至氨基的還原和烯基或炔基至相應(yīng)的烷基的還原相對(duì)于硝基、烯基或炔基之外的基團(tuán)的還原占有優(yōu)勢(shì)。此外，本發(fā)明催化劑還顯示對(duì)硝基至氨基的還原和烯基或炔基至相應(yīng)的烷基的還原具有加速的作用。特別是當(dāng)催化還原反應(yīng)使用有支撐的銠催化劑和包括離子鹽、鎳鹽或鈷鹽作為金屬化合物的催化劑進(jìn)行時(shí)，官能團(tuán)如二芐醚、芳基鹵、醛或酮的還原會(huì)基本上被阻止或抑制，從而硝基至氨基的選擇性還原和烯基或炔基至相應(yīng)的烷基的選擇性還原成為可能。結(jié)果是，通過(guò)在還原反應(yīng)中使用本發(fā)明的催化劑，不再需要常規(guī)還原反應(yīng)采用的復(fù)雜步驟，這些復(fù)雜步驟包括用保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)、后繼還原步驟和去保護(hù)。
在本發(fā)明中，前述的催化劑中除了銠化合物和金屬化合物外，優(yōu)選還包含前述的胺，如上所述。當(dāng)本發(fā)明的含胺催化劑被使用時(shí)，與使用不含胺的前述催化劑相比，反應(yīng)速率顯著加快，易于被還原的官能團(tuán)如二芐醚的還原速率減慢，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)硝基、烯基或炔基更特異的還原，從而提高還原產(chǎn)物的收率。
實(shí)施例通過(guò)實(shí)施例和參考實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)描述，但本發(fā)明并不限于此。
實(shí)施例1
(Bn芐基，(以下相同)；Rh/C銠-碳粉；Ac乙?；?在氮?dú)夥罩袑?-芐氧基-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯(1)(5.00g，15.4mmol)、5％銠-碳粉(952mg，0.462mmol)、乙酸鐵(II)(536mg，3.08mmol)和四氫呋喃(50ml)加入配有磁力攪拌器和溫度計(jì)的100ml三頸燒瓶中。在氫氣氛中將所得懸浮液在22℃至25℃攪拌24小時(shí)，然后在氮?dú)夥罩袛嚢柽^(guò)夜。向懸浮液中加入28％氨水(50g)和5％鹽水(20ml)，將混合物攪拌一小時(shí)，然后過(guò)濾分離固體。用甲苯(100ml)洗滌殘余固體，合并前面的濾液和洗滌液。相繼用10％的含水檸檬酸(50g)、5％的含水碳酸氫鈉(50g)和20％的鹽水(50g)洗滌該溶液，并真空濃縮至干燥。將殘余物溶于甲苯(約100ml)，并用覆蓋有硅膠(5g)的濾器過(guò)濾。用甲苯洗滌硅膠，所得的無(wú)色溶液(152.15g)用高效液相色譜儀分析，顯示獲得目標(biāo)化合物(2)，收率為91％(收獲3.15g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)10.90(br.s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.21(br.dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，7.01(br.m，1H)，6.77(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，6.36(br.m，1H)，5.12(s，2H)13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)154.7，138.0，136.8，128.7，128.0，127.9，124.4，122.5，120.9，110.1，101.3，96.3，69.9
實(shí)施例2至實(shí)施例18用銠/碳粉(以下縮寫為Rh/C)和下表所示的添加劑代替乙酸鐵(II)執(zhí)行與實(shí)施例1相似的步驟。
表1

表中acac為下式表示的基團(tuán)，Ac為乙?；?br>
實(shí)施例19 [Et為乙基，Me為甲基(以下相同)]在氮?dú)夥罩袑?-芐氧基吲哚(2)(2.00g，8.96mmol)、四氫呋喃(2.70ml)和甲苯(15.2ml)置于配有磁力攪拌器、Dimroth冷凝器和溫度計(jì)的50ml三頸燒瓶中。將混合物暖至33℃，在7分鐘內(nèi)加入2.00M乙基氯化鎂/二乙醚(4.48ml，8.96mmol)，將混合物加熱到高達(dá)55℃至60℃，在55℃至60℃攪拌一小時(shí)。將N-甲基-1，2-二氯馬來(lái)酰亞胺(730mg，4.06mmol)溶于甲苯(4.4ml)，并在10分鐘內(nèi)將溶液加入上述混合物中，用甲苯(1ml)洗滌N-甲基-1，2-二氯馬來(lái)酰亞胺的容器。加入洗滌液后，將混合物在55℃至60℃攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱到高達(dá)100℃至108℃，在100℃至108℃攪拌12小時(shí)，靜置使冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，并向混合物中加入甲苯(15.2ml)和13％的含水氯化銨(17ml)。將所得混合物冷卻至室溫得到懸浮液，過(guò)濾得到紅色固體。相繼用甲苯(20ml)、甲苯-水(混合比率為1∶1，20ml)和甲醇(20ml×2)洗滌該固體。室溫下將該固體在真空中干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)雙吲哚(3)，收率為84％(收獲1.89g)。
ca.表示“大約”。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)11.50(s，2H)，7.63(d，J＝2.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，5.04(s，4H)，3.03(s，3H)13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)172.2，155.0，137.7，137.1，128.7，128.5，128.1，128.0，127.1，122.0，120.1，110.4，106.1，96.3，69.7，24.3.
m.P.ca.240℃(分解點(diǎn))實(shí)施例20 *二(正丁基)鎂、二(叔丁基)鎂和(正丁基)(叔丁基)鎂的混合物在氮?dú)夥罩袑?-芐氧基吲哚(2)(2.00g，8.96mmol)、四氫呋喃(2.64ml)和甲苯(15.2ml)置于配有磁力攪拌器、Dimroth冷凝器和溫度計(jì)的50ml三頸燒瓶中。將混合物暖至38℃，在10分鐘內(nèi)加入0.90M二丁基氯化鎂/庚烷(4.96ml，4.47mmol)，其中庚烷包含二(正丁基)鎂、二(仲丁基)鎂和(正丁基)(仲丁基)鎂的混合物，在55℃至60℃將混合物攪拌一小時(shí)。將N-甲基-1，2-二氯馬來(lái)酰亞胺(730mg，4.06mmol)溶于甲苯(4.4ml)，并在10分鐘內(nèi)將溶液加入上述混合物中，用甲苯(1ml)洗滌N-甲基-1，2-二氯馬來(lái)酰亞胺的容器。加入洗滌液后，將混合物加熱到高達(dá)55℃至60℃，并在55℃至60℃攪拌，得到固體，加入四氫呋喃(1.5ml)后該固體均勻溶解。將溶液在55℃至60℃攪拌30分鐘，再加熱到高達(dá)98℃至100℃，在98℃至100℃攪拌12小時(shí)，靜置使冷卻至室溫，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加熱至90℃后，向反應(yīng)混合物中加入13％的含水氯化銨(17ml)，將混合物冷卻至室溫得到懸浮液，過(guò)濾得到紅色固體，相繼用甲苯(20ml)、甲苯-水(混合比率為1∶1，20ml)和甲醇(20ml×2)洗滌該固體。室溫下將該固體在真空下干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)雙吲哚(3)，收率為82％(收獲1.85g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)11.50(s，2H)，7.63(d，J＝2.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，5.04(s，4H)，3.03(s，3H)13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δPPm)172.2，155.0，137.7，137.1，128.7，128.5，128.1，128.0，127.1，122.0，120.1，110.4，106.1，96.3，69.7，24.3熔點(diǎn)約240℃(分解點(diǎn))比較實(shí)施例2 [Bn芐基；Me甲基]在氮?dú)夥罩袑?-芐氧基吲哚(2)(2.00g，8.96mmol)、四氫呋喃(2.64ml)和甲苯(15.2ml)置于配有磁力攪拌器、Dimroth冷凝器和溫度計(jì)的50ml三頸燒瓶中。將混合物暖至高達(dá)38℃，在7分鐘內(nèi)加入2.82M乙基溴化鎂/二乙醚(3.12ml，8.82mmol)，加熱到高達(dá)55℃至60℃，然后在55℃至60℃攪拌一小時(shí)。將N-甲基-1，2-二氯馬來(lái)酰亞胺(730mg，4.06mmol)溶于甲苯(4.4ml)，并在7分鐘內(nèi)將溶液加入上述混合物中，用甲苯(1ml)洗滌N-甲基-1，2-二氯馬來(lái)酰亞胺的容器。加入洗滌液后，將混合物在55℃至60℃攪拌30分鐘，再加熱到100℃至107℃，在100℃至107℃攪拌12小時(shí)，靜置使冷卻至室溫，并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加熱至80℃，向反應(yīng)混合物中加入甲苯(15.2ml)和13％的含水氯化銨(17ml)，所得混合物冷卻至室溫得到懸浮液。過(guò)濾該懸浮液得到紅色固體，相繼用甲苯(20ml)、甲苯-水(1∶1，20ml)和甲醇(20ml×2)洗滌該固體。室溫下將該固體在真空下干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)雙吲哚(3)，收率為70％(收獲1.73g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)11.50(s，2H)，7.63(d，J＝2.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，5.04(s，4H)，3.03(s，3H)13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)172.2，155.0，137.7，137.1，128.7，128.5，128.1，128.0，127.1，122.0，120.1，110.4，106.1，96.3，69.7，24.3熔點(diǎn)約240℃(分解點(diǎn))實(shí)施例21
在氮?dú)夥罩袑㈦p吲哚化合物(3)(3.00g，5.42mmol)和甲苯(75.3ml)置于配有磁力攪拌器、Dimroth冷凝器和溫度計(jì)的300ml三頸燒瓶中，將混合物加熱至110℃。在15分鐘內(nèi)，將2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(1.37g，6.03mmol)的甲苯(48.0ml)溶液在107℃至110℃下加入到上述混合物中。用甲苯(12ml)洗滌裝有DDQ的容器后，將洗滌液也加入反應(yīng)混合物中。將混合物在108℃至110℃攪拌一小時(shí)，用高效液相色譜儀分析，顯示原材料已消失。將反應(yīng)溶液冷卻至71℃，在3小時(shí)內(nèi)、在60℃至71℃下將甲醇(134ml)加入其中[測(cè)量階段A]。將混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜[測(cè)量階段B]。將反應(yīng)溶液過(guò)濾并用甲醇(15ml×2)洗滌，得到棕色固體(2876mg)，將此固體懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(54ml)中。將該懸浮液加熱，并在95℃至105℃攪拌一小時(shí)，冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液并用甲醇(15ml×2)洗滌，得到黃色固體(3018mg)，將此固體懸浮在二甲亞砜(28.3ml)中。將該懸浮液加熱到60℃至70℃，以使上述固體溶解。相繼加入甲醇(13.3ml)和少量作為晶種的上述化合物，將混合物攪拌一小時(shí)使懸浮液熟化。在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入甲醇(42.4ml)后，將混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用甲醇(15ml×2)洗滌，在真空中60℃下干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)吲哚并咔唑衍生物(4)，為黃色晶體，收率為87％(收獲2589mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)11.26(s，2H)，8.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.27(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.1，8.7Hz，2H)，5.22(s，4H)，2.96(s，3H).熔點(diǎn)約324℃(分解點(diǎn))HPLC測(cè)量條件分離柱YMC AM-303250×4.6mm，40℃，UV＝220nm，注射量10μl，流動(dòng)相MeCN-0.1％磷酸＝(t＝0，65∶35；t＝20，90∶30)，流速1ml/min。
實(shí)施例22 在氮?dú)夥罩袑⒓妆?75.3ml)和雙吲哚化合物(3)(3.00g，5.42mmol)置于300ml四頸燒瓶中，將所得懸浮液加熱至70℃。在一小時(shí)內(nèi)，將2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(1.29g，5.69mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(24.0ml)溶液加入該懸浮液中。用N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)洗滌含有DDQ的容器后，將洗滌液也加入到反應(yīng)混合物中。將混合物在70℃攪拌一小時(shí)[測(cè)量階段C]，用高效液相色譜儀分析，顯示原材料已消失。在2小時(shí)內(nèi)加入甲醇(134ml)后，在70℃將混合物攪拌一小時(shí)，冷卻至25℃并在相同溫度下進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用甲醇(15ml×2)洗滌，得到黃色固體，25℃下真空干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)吲哚并咔唑衍生物(4)，為粗黃色晶體(3.08g)。
實(shí)施例23
在氮?dú)夥罩袑⒓妆?28.6kg)和雙吲哚化合物(3)(1.50kg，2.71mol)置于80L的反應(yīng)容器中，用甲苯(3.9kg)洗滌容器內(nèi)壁。加入洗滌液后，將所得懸浮液加熱至110℃，在一小時(shí)內(nèi)將2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(0.65kg，2.86mol)的甲苯(20.8L)溶液加入上述懸浮液中。用甲苯(5.2kg)洗滌裝有DDQ的容器后，將洗滌液也加入反應(yīng)溶液中。將混合物在110℃攪拌一小時(shí)，用高效液相色譜儀分析，顯示原材料已消失。在0.5小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻至25℃[測(cè)量階段D]，并在相同溫度下攪拌一小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用甲苯(13kg)洗滌，得到棕色固體(2.07kg)，將該固體在60℃下真空干燥過(guò)夜。將該固體懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(25.4kg)中并在100℃至105℃將懸浮液攪拌一小時(shí)。在一小時(shí)內(nèi)將懸浮液冷卻至25℃并攪拌過(guò)夜[測(cè)量階段E]。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用N，N-二甲基甲酰胺(9.8kg)和甲醇(8.2kg)洗滌，在60℃干燥過(guò)夜，得到黃色固體(1.51kg)。將該黃色固體懸浮于二甲亞砜中(16.7kg)。將懸浮液加熱至60℃以溶解上述固體。把甲醇(5.6kg)和目標(biāo)吲哚并咔唑衍生物(4)的晶種(8.0g)相繼加入懸浮液中。在60℃至65℃下將懸浮液攪拌一小時(shí)以熟化晶體的形成。然后，在2小時(shí)內(nèi)加入甲醇(18.0kg)后，將混合物在相同溫度下攪拌一小時(shí)，冷卻至25℃并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)溶液，用甲醇(12kg)洗滌，并在60℃真空干燥過(guò)夜，得到目標(biāo)吲哚并咔唑衍生物(4)，為黃色晶體(1.29kg，收率86％)。括號(hào)內(nèi)的測(cè)量階段是指測(cè)量氰化氫的階段，參考下面試驗(yàn)實(shí)施例中所示的氰化氫測(cè)量。
本實(shí)施例中目標(biāo)化合物(4)的NMR譜和IR譜與實(shí)施例21中目標(biāo)化合物的NMR譜和IR譜相同。
試驗(yàn)實(shí)施例表2氰化氧的測(cè)量

測(cè)量方法在處理過(guò)程中，從反應(yīng)容器中釋放的氮?dú)獗灰?.05N的氫氧化鈉溶液中(7ml 0.05N的氫氧化鈉溶液用于1g雙吲哚化合物(3))。對(duì)于所得的氫氧化鈉溶液，用購(gòu)自ADVANTEC的離子試紙(CN-)測(cè)量氰離子。
實(shí)施例24

在空氣中將雙吲哚化合物(3)(500mg，0.903mmol)、5％鈀-碳粉(384mg，0.181mmol)和甲苯(22ml)置于配有磁力攪拌器的50ml茄型燒瓶中。在105℃油浴中加熱混合物，在相同溫度下攪拌4天，冷卻并濃縮至干燥。向殘余物中加入二甲亞砜(40ml)后，過(guò)濾除去不溶物。用高效液相色譜儀分析濾液，顯示目標(biāo)化合物(4)作為二甲亞砜溶液獲得，收率為66％(330mg)。
本實(shí)施例中目標(biāo)化合物(4)的NMR譜和IR譜與實(shí)施例21中目標(biāo)化合物的NMR譜和IR譜相同。
實(shí)施例25 在23℃將2，3，4，6-O-四芐基-D-吡喃葡萄糖(5)(100.00g，185mmol)溶于N，N-二甲基甲醛(360ml)中。將溶液冷卻至9℃，在15分鐘內(nèi)加入亞硫酰氯(16.2ml，222mmol)，同時(shí)將溫度升至20℃。將所得溶液暖至30℃并靜置一小時(shí)。將溶液冷卻至-10℃，加入10％(w/w)氫氧化鉀溶液(約150ml)并保持溫度不超過(guò)0℃。將溶液暖至22℃，并分離為有機(jī)層和水層。用叔丁基甲醚(300ml×1)萃取水層。合并先前的有機(jī)層和叔丁基甲醚萃取液，相繼用飽和鹽水(150ml×1)和水(200ml×1)洗滌該溶液。真空濃縮該溶液至體積為350ml，其中含有1-氯-2，3，4，6-四芐基-1-脫氧-D-吡喃葡萄糖(6)。濃縮液不經(jīng)純化作為實(shí)施例26的原材料。
實(shí)施例26 在實(shí)施例21中獲得的吲哚并咔唑衍生物(4)(72.00g，131mmol)被溶于叔丁基甲醚(600ml)中。將溶液在23℃攪拌10分鐘，向該溶液中加入在實(shí)施例25中獲得的含有1-氯-2，3，4，6-四芐基-1-脫氧-D-吡喃葡萄糖(6)的溶液(350ml)。將溶液攪拌10分鐘，加入45％(w/w)氫氧化鉀溶液(300ml)。將溶液攪拌10分鐘，在22分鐘內(nèi)逐步加入40％(w/w)Aliquat(注冊(cè)商標(biāo))336(產(chǎn)品名)的叔丁基甲醚溶液(通過(guò)把Aliquat 336(72g)溶于叔丁基甲醚(110g)而獲得)。將混合物在23℃攪拌6小時(shí)，向其中加入水(350ml)。將混合物攪拌5分鐘，分離為有機(jī)層和水層。用叔丁基甲醚(300ml×1)洗滌水層。合并叔丁基甲醚層和有機(jī)層，用10％(w/w)含水檸檬酸(300ml×1)洗滌，然后用水(300ml×1)洗滌。將有機(jī)溶液在22℃攪拌過(guò)夜，以沉淀目標(biāo)吲哚并咔唑衍生物(7)的晶體。在大氣壓下將所得懸浮液濃縮至體積為約625ml，并冷卻至23℃。在一小時(shí)內(nèi)逐漸將甲醇(225ml)加入懸浮液中，將懸浮液冷卻至-5℃并攪拌45分鐘以得到晶體。過(guò)濾收集晶體，用冷甲醇/叔丁基甲醚(1∶1)(400ml×2)洗滌，并在25℃至40℃真空干燥。
用高效液相色譜儀分析所得晶體，顯示目標(biāo)吲哚并咔唑衍生物(7)的含量為99％。
用于本實(shí)施例的Aliquat(注冊(cè)商標(biāo))336(購(gòu)自Aldrich Chemical Co.，Inc.)為三辛基甲基氯化銨。
實(shí)施例27 將乙醇(36ml)加入配有攪拌器和溫度計(jì)的300ml四頸燒瓶中，然后邊攪拌邊加入12，13-二氫-2，10-二芐氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-6-甲基-5，7(6H)-二酮(8)(670mg，0.62mmol)。將混合物在室溫下攪拌一小時(shí)，在相同溫度下，在20分鐘內(nèi)滴加5N含水氫氧化鉀(8ml)。將混合物以內(nèi)部溫度60℃攪拌4小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜，得到棕色溶液，向其中加入甲苯(20ml)。在相同溫度下，在30分鐘內(nèi)滴加1.0N鹽酸(62ml)調(diào)節(jié)pH至2.6后，獲得黃色溶液。向其中加入四氫呋喃(10ml)并將混合物攪拌6小時(shí)。分離水層(下層)，用凈化水(10ml×2)和飽和鹽水(10ml)相繼洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉(5g)干燥并過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到12，13-二氫-2，10-二芐氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(0.63g)，為黃色油狀殘余物，收率為85％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)，d(ppm)10.79(1H，s)，9.04(1H，d，J＝9.2Hz)，8.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(32H，m)，6.17(2H，d，J＝7.3Hz)，5.85(1H，d，J＝8.2Hz)，4.89(10H，m)，4.32(1H，t，J＝8.9Hz)，3.96(6H，m)，3.13(1H，d，J＝10.2Hz)實(shí)施例28
自實(shí)施例27獲得的12，13-二氫-2，10-二芐氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(9)(1.50g，1.41mmol)、N-(1-芐氧基甲基-2-芐氧基乙基)半草酸肼(10)(609mg，1.84mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(14ml)的混合物被脫氣，并用氮?dú)馊〈諝?。將混合物加熱?2℃，向其中滴加三乙胺(0.26ml，1.84mmol)。在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，向其中加入甲基叔丁基醚(10ml)和水(7ml)。分離有機(jī)層并用水洗滌，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，得到目標(biāo)化合物(11)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δppm)10.63(1H，br.s)，9.24(1H，br.d，J＝9.6Hz)，9.16(1H，br.d，J＝9.6Hz)，7.50-6.84(42H，m)，6.20(2H，br.d，J＝7.6Hz)，5.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.33(1H，br.d，J＝3.0Hz)，5.21(1H，d，J＝12.2Hz)，5.19(1H，d，J＝11.9Hz)，5.16(1H，d，J＝12.2Hz)，5.08(1H，d，J＝11.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.9Hz)，4.96(1H，d，J＝10.9Hz)，4.89(1H，d，J＝10.9Hz)，4.85(1H，d，J＝10.9Hz)，4.72(1H，d，J＝12.9Hz)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，4.62-4.48(4H，m)，4.33(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，4.06-3.77(7H，m)，3.72(4H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝9.9Hz)13C-NMR(68MHz，CDCl3，δppm)168.8，168.7，159.4，159.3，143.2，142.9，138.0，137.9，137.6，136.9，136.8，136.6，136.0，130.2，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，127.5，127.4，127.3，126.9，126.6，119.4，119.1，118.0，116.9，116.7，116.1，110.4，96.7，96.3，85.8，84.7，80.9，77.4，77.2，76.0，75.9，75.4，74.9，73.9，73.3，73.2，70.7，70.4，69.9，69.8，66.7，58.7，49，4，30.9，27.0實(shí)施例29 由實(shí)施例27獲得的12，13-二氫-2，10-二芐氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(9)(1.30g，1.23mmol)、N-(1-芐氧基甲基-2-芐氧基乙基)-單草酸肼(10)(599mg，1.59mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(12.3ml)的混合物被脫氣。將混合物在氮?dú)庵屑訜嶂?5℃，向其中滴加三乙胺(34.1μl，0.25mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至室溫。向其中加入甲基叔丁基醚(25ml)和水(6.1ml)后，分離有機(jī)層，并用水(5.2mL×4)洗滌四次，在硫酸鎂上干燥并過(guò)濾。用高效液相色譜儀分析濾液，顯示目標(biāo)化合物(11)(1.50g)作為溶液獲得，收率為92％。
因?yàn)楸緦?shí)施例中目標(biāo)化合物(11)的NMR譜和IR譜與實(shí)施例28中目標(biāo)化合物的NMR譜和IR譜相同，所以化合物(11)被鑒定為12，13-二氫-2，10-二芐氧基-6-N-(1-芐氧基甲基-2-芐氧基乙基氨基)-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。
實(shí)施例30 由實(shí)施例27獲得的12，13-二氫-2，10-二芐氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(9)(1.30g，1.23mmol)、N-(1-芐氧基甲基-2-芐氧基乙基)-單草酸肼(599mg，1.59mmol)、硫酸鎂(1.48g，12.3mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(12.3ml)的混合物被脫氣。將混合物在氮?dú)庵屑訜嶂?5℃，向其中滴加三乙胺(446μl，3.20mmol)。將混合物在相同溫度下攪拌10小時(shí)，然后冷卻至室溫。向其中加入甲基叔丁基醚(25ml)和水(6.1ml)后，用2N HCl(1.34ml)調(diào)節(jié)水層pH為3.5。分離有機(jī)層，并用水(5.2ml)洗滌四次，在硫酸鎂上干燥并過(guò)濾。用高效液相色譜儀分析濾液，顯示目標(biāo)化合物(11)(1.50g)作為溶液獲得，收率為92％。
因?yàn)楸緦?shí)施例中目標(biāo)化合物(11)的NMR譜和IR譜與實(shí)施例28中目標(biāo)化合物的NMR譜和IR譜相同，所以化合物(11)被鑒定為12，13-二氫-2，10-二芐氧基-6-N-(1-芐氧基甲基-2-芐氧基乙基氨基)-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。
實(shí)施例31
將10％的鈀-碳(50w/w％，112g)置于氫化容器中，向其中加入12-(β-D-2，3，4，6-四-O-芐基-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氫-2，10-二芐氧基-6-[[(2-芐氧基-1-(芐氧基甲基)乙基)氨基]-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮(13)的四氫呋喃的溶液(175g/L，6.4L，1.12kg)、異丙醇(7.9L)和3N HCl(224ml)。在40℃、40psi的氫氣壓力下，劇烈攪拌，將混合物氫化4至14小時(shí)，直到氫氣吸收率變?yōu)槔碚撋?10％。將反應(yīng)溶液冷卻至25℃并用Solka Floc(注冊(cè)商標(biāo))過(guò)濾，收集固體如催化劑。用異丙醇/四氫呋喃(3∶2)(3L×1)洗滌這些固體。合并濾液和洗滌液，并用1M三乙胺/異丙醇(約600ml)調(diào)節(jié)溶液pH為2.5。加入水(4.0L)后，在大氣壓下將溶液濃縮至體積為7.5L，進(jìn)一步濃縮同時(shí)加入異丙醇/水(4∶1)(6.5L)，最后濃縮至含水量為20％(w/v)，同時(shí)進(jìn)一步加入異丙醇(約9L)，維持體積為約7.5L。將濃縮液保持在70℃，向其中加入晶種(5g)的異丙醇(50ml)懸浮液。將混合物在70℃保持一小時(shí)，在1.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入異丙醇(5.0L)。將所得溶液在70℃保持9至24小時(shí)以沉淀晶體。在大氣壓下濃縮所得懸浮液，同時(shí)供應(yīng)異丙醇(17L)，直到濃縮液中水含量為3w/v％。將懸浮液在70℃保持3至6小時(shí)，冷卻至22℃并在相同溫度下保持一小時(shí)。過(guò)濾懸浮液得到濾餅，相繼用異丙醇(2.5L)和甲醇(1.5L)洗滌該濾餅。在真空下38℃將濾餅干燥6小時(shí)，得到橙色晶體，收率為80％或更高(含量99％或更高)。因?yàn)樯鲜龀壬w的質(zhì)譜、NMR譜和IR譜與WO 95/30682中描述的實(shí)施例6的化合物的譜相同，所以本實(shí)施例的目標(biāo)化合物(14)鑒定為12，13-二氫-2，10-二羥基-6-N-(1-羥甲基-2-羥基乙氨基)-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。
高效液相色譜儀的測(cè)定條件分離柱YMC ODS-AQ(250×4.6mm)流速1.5ml/min檢測(cè)波長(zhǎng)228nm流動(dòng)相A＝0.1％磷酸-水，B＝乙腈注射量10μl測(cè)量溫度25℃實(shí)施例32 在氮?dú)庵袑⒆鳛榻饘倩衔锏?-芐氧基-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯(1.00g，3.08ml)、5％銠/碳粉(63.5mg，0.0309mmol)、乙酸鐵(II)(5.6mg，0.0309mmol)和四氫呋喃(20ml)置于配有磁力攪拌器的30ml茄型燒瓶中，然后用氫氣代替氮?dú)狻Ｔ谑覝叵聦⑺脩腋∫涸跉錃庵袛嚢?1小時(shí)，然后用氮?dú)獯鏆錃猓⒃诘獨(dú)庵袛嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物得到固體，并用四氫呋喃洗滌。合并濾液和洗滌液，得到棕色溶液(79.83g)。用高效液相色譜儀分析溶液，顯示獲得目標(biāo)6-芐氧基吲哚(2c)(661mg，收率96％)和副產(chǎn)物6-羥基吲哚(3c)(2mg，收率0.6％)。
6-芐氧基吲哚
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)10.90(br.s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.21(br.dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，7.01(br.m，1H)，6.77(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，6.36(br.m，1H)，5.12(s，2H).
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)154.7，138.0，136.8，128.7，128.0，127.9，124.4，122.5，120.9，110.1，101.3，96.3，69.96-羥基吲哚1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)10.68(br.s，1H)，8.88(br.s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.79(m，1H)，6.56(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.30(m，1H).
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)153.78，137.90，124.00，121.90，121.17，110.37，101.75，97.36實(shí)施例33至35按照與實(shí)施例32相似的步驟，在有5％銠/碳粉存在，金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑時(shí)，將2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯氫化。按下表3中所示的高收率獲得吲哚。

表3

吲哚根據(jù)與市售產(chǎn)品的各種譜比較而鑒定產(chǎn)物(2d)。
實(shí)施例36至38按照與實(shí)施例32相似的步驟，在有5％銠/碳粉存在、并有金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑時(shí)，3-芐氧基-2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯作為原材料被還原。
結(jié)果列于下面的表4中，與比較實(shí)施例3相比，使用本發(fā)明的還原劑時(shí)可以更高的收率獲得4-芐氧基吲哚，并以較低收率獲得副產(chǎn)物4-羥基吲哚。

表4

4-芐氧基吲哚1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)8.12(br.s，1H)，7.49(br.d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(br.t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.14(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(s，2H).
13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)152.88，137.94，137.66，128.81，128.05，127.66，123.00，119.23，105.02，101.46，100.40，70.27.
4-羥基吲哚
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)8.19(br.s，1H)，7.13(m，1H)，7.06(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(m，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(br.s，1H).
13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)149.08，137.86，123.18，123.03，117.64，104.37，104.29，98.91.
實(shí)施例39至41按照與實(shí)施例32相似的步驟，在有5％銠/碳粉存在、并有金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑時(shí)，4-芐氧基-2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯作為原材料被還原。
結(jié)果列于下面的表5中，與比較實(shí)施例4相比，當(dāng)使用本發(fā)明的還原劑時(shí)，可以更高的收率獲得5-芐氧基吲哚，并以較低收率獲得副產(chǎn)物5-羥基吲哚。

表5

5-芐氧基吲哚1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)7.92(br.s，1H)，7.44(br.d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，7.03(m，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，5.06(s，2H).
13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)153.64，137.99，131.45，128.82，128.53，128.08，127.89，125.30，113.29，112.06，104.32，102.59，71.26.
5-羥基吲哚1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)10.76(br.s，1H)，8.61(br.s，1H)，7.24(m，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(br.d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.27(m，1H).
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)151.42，131.38，129.30，126.37，112.50，112.20，104.76，101.12.
實(shí)施例42至44按照與實(shí)施例32相似的步驟，在有5％銠/碳粉存在、并有金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑時(shí)，5-芐氧基-2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯作為原材料被還原。
結(jié)果列于下面的表6中，與比較實(shí)施例5相比，當(dāng)使用本發(fā)明的還原劑時(shí)，可以更高的收率獲得6-芐氧基吲哚，并以較低收率獲得副產(chǎn)物6-羥基吲哚。

表6

實(shí)施例45

作為金屬化合物的硝基苯(379mg，3.08mmol)、芐基苯基醚(567mg，3.08mmol)為底物，5％銠/碳粉(63.5mg，0.0309mmol)、乙酸鐵(II)(5.6mg，0.0309mmol)、和四氫呋喃(20ml)在氮?dú)庀卤患尤肱溆写帕嚢杵鞯?0ml茄型燒瓶中。用氫氣代替氮?dú)夂?，在室溫下將所得懸浮液在氫氣中攪?6小時(shí)，用氮?dú)獯鏆錃夂?，將所得懸浮液在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾除去剩余固體后，用四氫呋喃洗滌殘余物。合并濾液和洗滌液，得到棕色溶液。用高效液相色譜儀分析溶液，顯示獲得作為回收底物的苯胺(A’)、芐基苯基醚和作為還原底物的苯酚(B’)，收率分別為86％(收獲247mg)、89％回收率(收獲503mg)和1％(收獲4mg)。
根據(jù)與市售產(chǎn)品的各種譜相比鑒定所得溶液的每種組分。
實(shí)施例46至48按照與實(shí)施例45相似的步驟，使用5％銠/碳粉、金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑，以芐基苯基醚為底物進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果示于下面的表7中。
根據(jù)與市售產(chǎn)品的各種譜比較鑒定苯胺和還原底物(苯酚)。

表7

收率(A’)為苯胺的收率，收率(B’)為苯酚的收率。
實(shí)施例49至51按照與實(shí)施例45相似的步驟，使用5％銠/碳粉、金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑，以氯苯為底物進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果示于下面的表8中。
根據(jù)與市售產(chǎn)品的各種譜比較結(jié)果，鑒定苯胺和還原底物(苯)。

表8

收率(C’)為苯胺的收率，收率(D’)為苯的收率。
實(shí)施例52至54按照與實(shí)施例45相似的步驟，使用5％銠/碳粉、金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑，以苯甲醛為底物進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果示于下面的表9中。
根據(jù)與市售產(chǎn)品的各種譜比較結(jié)果，鑒定苯胺和還原底物(苯甲醇)。

表9

收率(E’)為苯胺的收率，收率(F’)為苯甲醇的收率。
實(shí)施例55

硝基苯(379mg，3.08mmol)、芐基苯基醚(567mg，3.08mmol)、吡咯烷(0.257ml，3.08mmol)、5％銠/碳粉(63.5mg，0.0309mmol)、作為金屬化合物的乙酸鐵(II)(5.6mg，0.0309mmol)和四氫呋喃(20ml)在氮?dú)庀卤患尤肱溆写帕嚢杵鞯?0ml茄型燒瓶中。用氫氣代替氮?dú)夂?，在室溫下將所得懸浮液在氫氣中攪?小時(shí)，在氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾除去剩余固體后，用四氫呋喃洗滌殘余物。合并濾液和洗滌液，得到棕色溶液。用高效液相色譜儀分析濾液，顯示以88％收率(收獲252mg)得到苯胺，來(lái)自芐基苯基醚還原反應(yīng)的苯酚為副產(chǎn)物，收率為0.4％(收獲1mg)。
實(shí)施例56至58按照與實(shí)施例55相似的步驟，用5％銠/碳粉、作為金屬化合物的乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)；和作為堿的吡咯烷作為本發(fā)明的催化劑，進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果示于下面的表10中。

表10

收率(G’)為苯胺的收率，收率(H’)為芐基醇的收率。上面的縮寫“eq.”表示當(dāng)量。
從上面的結(jié)果確證，在催化還原反應(yīng)中，在本發(fā)明催化劑存在的情況下再加用胺會(huì)改善對(duì)待還原的官能團(tuán)的選擇性。
實(shí)施例59
3-芐氧基硝基苯(706mg，3.08mmol)、吡咯烷(0.257ml，3.08mmol)、5％銠/碳粉(190mg，0.0924mmol)、六水合硝酸鎳(II)(179mg，0.616mmol)和四氫呋喃(20ml)在氮?dú)庀卤患尤肱溆写帕嚢杵鞯?0ml茄型燒瓶中。用氫氣代替氮?dú)夂螅谑覝叵略跉錃庵袑⑺脩腋∫簲嚢?.5小時(shí)，然后用氮?dú)馓娲磻?yīng)體系。過(guò)濾收集所得固體，并用四氫呋喃洗滌。合并濾液和洗滌液得到棕色溶液。用高效液相色譜儀分析溶液，顯示以92％收率(收獲565mg)得到3-芐氧基苯胺，以1％收率(收獲3mg)得到3-羥基苯胺。
實(shí)施例60至66 按照與實(shí)施例59相似的步驟，用乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為金屬化合物進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果示于下面的表11中。
表11

收率(I’)3-芐氧基苯胺的收率(％)收率(J’)3-羥基苯胺的收率(％)從實(shí)施例60至66的結(jié)果確證，當(dāng)胺如吡咯烷被加入使用銠/載體催化劑和金屬化合物如鐵鹽、鎳鹽或鈷鹽的本發(fā)明的催化還原體系時(shí)，反應(yīng)速率得到顯著提高，對(duì)易于被還原的官能團(tuán)如芐基醚的還原的可能性降低，硝基被選擇性還原，并且收率增加。
實(shí)施例67至68按照與實(shí)施例45相似的步驟，使用5％銠/碳粉、和金屬化合物乙酸鐵(II)、硝酸鎳(II)或乙酰丙酮鈷(III)作為本發(fā)明的催化劑，以苯乙烯(K’)為底物進(jìn)行還原反應(yīng)。結(jié)果示于下面的表中。
根據(jù)與市售產(chǎn)品的各種譜的比較結(jié)果，鑒定苯胺和還原底物(乙苯(L’))。

表12

收率(K’)苯胺的收率收率(L’)乙苯的收率從上面的結(jié)果確證，當(dāng)用本發(fā)明的催化劑進(jìn)行催化還原反應(yīng)時(shí)，硝基和乙烯基可以被還原，而不會(huì)還原芐基醚、氯和醛基。
因此，當(dāng)用本發(fā)明的催化劑(即包括銠-載體催化劑和鐵鹽、鎳鹽或鈷鹽為金屬化合物的催化劑)進(jìn)行催化還原反應(yīng)時(shí)，硝基、烯基或炔基可以被選擇性還原，而不會(huì)還原官能團(tuán)如芐基醚、芳基鹵、醛、酮等。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的目標(biāo)化合物(I)可用作藥物，本發(fā)明涉及具工業(yè)化優(yōu)勢(shì)的制備所述化合物的方法。此外，本發(fā)明的催化劑可用作各種還原反應(yīng)的催化劑，從而使選擇性還原成為可能。
權(quán)利要求
1.一種用于氫化反應(yīng)的催化劑，包括銠化合物和金屬化合物，其中金屬化合物為鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物、或鈷(III)化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的催化劑，該催化劑還包括胺。
3.如權(quán)利要求1或2所述的催化劑，其中銠化合物為銠-碳、銠-氧化鋁、銠-碳酸鈣、或銠-硫酸鋇。
4.如權(quán)利要求2所述的催化劑，其中胺為仲胺或叔胺。
5.如權(quán)利要求2所述的催化劑，其中胺為吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、或三丁胺。
6.如權(quán)利要求1或2所述的催化劑，其中鎳(II)化合物、鐵(II)化合物、鐵(III)化合物、鈷(II)化合物或鈷(III)化合物為NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
全文摘要
本發(fā)明提供了一種具有工業(yè)化優(yōu)勢(shì)的方法，用于制備式(I)代表的化合物或其可藥用鹽，該化合物或其可藥用鹽可用作抗癌劑，本發(fā)明還提供了用于該方法的氫化反應(yīng)的催化劑。
文檔編號(hào)B01J27/25GK1923365SQ20061013880
公開(kāi)日2007年3月7日 申請(qǐng)日期2003年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月23日
發(fā)明者赤尾淳史, 川崎雅史, 鐮谷朝之, 間瀨俊明 申請(qǐng)人:萬(wàn)有制藥株式會(huì)社