四環(huán)吲哚生物堿衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于新化合物制備方法及藥物領(lǐng)域，尤其是一種四環(huán)嘲噪生物堿衍生物的 制備及其在制備治療糖尿病和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 說(shuō)紅是廣泛存在于天然產(chǎn)物中的嘲噪釀?lì)惢衔?，也是存在于哺乳?dòng)物組織和體 液中的內(nèi)源性活性成分，其N-烷基取代衍生物除了有抗白血病活性外，在抗病毒和抗菌藥 物研究領(lǐng)域也有應(yīng)用。
[0003] 由于說(shuō)紅本身具有良好的生物活性，對(duì)其研究越來(lái)越多，通過(guò)研究四環(huán)說(shuō)紅來(lái)尋 找好的治療糖尿病和抗腫瘤藥物成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種四環(huán)嘲噪生物堿衍生物及其制備和應(yīng)用，具體設(shè)及四 環(huán)嘲噪生物堿衍生物的制備方法及其在制備治療糖尿病和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，本申請(qǐng)合 成出四環(huán)嘲噪生物堿衍生物，該類衍生物具有較好的a -葡萄糖巧酶抑制活性及抗腫瘤活 性，合成和純化方法簡(jiǎn)單。
[0005] 本發(fā)明的目的通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0006] 一種四環(huán)嘲噪生物堿衍生物，衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種四環(huán)吲哚生物堿衍生物其特征在于：所述衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：
其中Rl選自甲基或4-甲氧基芐基或芐基或4-三氟甲基芐基，R2選自=O 或-OCH2C (CH3) 2CH2〇-，R3 選自 013或 H，X 選自 NH 或 0, R4 選自 H 或 CH 3。
2. 如權(quán)利要求1所述的四環(huán)吲哚生物堿衍生物，其特征在于：所述Rl為甲基、4-甲氧 基芐基、芐基、4-二氟甲基芐基之一。
3. 如權(quán)利要求1所述的四環(huán)吲哚生物堿衍生物，其特征在于：所述衍生物為甲基 2-[1-甲基-2,3-二氧-2,3,4,5-四氫吡咯-(3,2-1)菲啶-4-基]乙酸酯，甲基2-[1，11-二 甲基-2,3-二氧-2,3,4,5-四氫吡咯-(3,2-1)菲啶-4-基]乙酸酯，甲基2-[1-(4-甲 氧基芐基）-2,3-二氧-2,3,4,5-四氫吡咯-(3,24)菲啶-4-基]乙酸酯，2-[1-甲 基-2, 3-二氧-2, 3, 4, 5-四氫吡咯-(3, 2-i)菲啶-4-基]乙酸，甲基2-[5-乙?；?1-甲 基-2, 3-二氧-2, 3, 4, 5-四氫吡咯-(3, 2-i)菲啶-4-基]乙酸酯，甲基2-[5-(4_甲氧基 苯甲酰己烷M-甲基-2, 3-二氧-2, 3, 4, 5-四氫吡咯-(3, 2-i)菲啶-4-基]乙酸酯，甲 基2-[5_苯甲?；?1-甲基-2, 3-二氧-2, 3,4, 5-四氫吡咯-(3, 2-i)菲啶-4-基]乙 酸酯，甲基2-[5-(4-氯苯甲酰基）-1-甲基-2, 3-二氧-2, 3, 4, 5-四氫吡咯-(3, 2-i)菲 啶-4-基]乙酸酯，甲基2-{1'，5, 5-三甲基-2' -氧-Γ，2'，4'，5' -四氫螺[(1，3)二惡 烷-2, 3'-吡咯-(3, 2-i)菲啶]-4-基}乙酸酯，甲基2-[1-甲基-2, 3-二氧-5-(苯磺 酰基）-2,3,4,5-四氫吡咯-(3,2-1)菲啶-4-基]乙酸酯，甲基2-{5-[(4-氟苯）磺酰 基]-1-甲基-2, 3-二氧-2, 3, 4, 5-四氫吡咯-(3, 2-i)菲啶-4-基}乙酸醋，甲基2-[1_甲 基-2,3-二氧-1，2,3,4-四氫苯并吡喃-(3,4-e)吲哚-4-基]乙酸酯，甲基2-[1，11-二甲 基-2, 3-二氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸醋，甲基2-[1- (4-甲氧 基芐基）-2, 3-二氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸酯，甲基2-[1_芐 基-2, 3-二氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸，甲基2-[1_ (4-三氟甲 基芐基）-2, 3-二氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸酯，甲基2-[1_芐 基-11-甲基-2, 3-二氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸酯，2-[1_甲 基-2, 3-二氧_1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸，2-[1_芐基-2, 3-二 氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸，2-[1_ (4-三氟甲基芐基）-2, 3-二 氧-1，2, 3, 4-四氫苯并吡喃-(3, 4-e)吲哚-4-基]乙酸。
4. 如權(quán)利要求1所述的四環(huán)吲哚生物堿衍生物的制備方法，其特征在于制備步驟如 下：
其中各基團(tuán)定義如權(quán)利要求1所述。
5. 如權(quán)利要求4所述的四環(huán)吲哚生物堿衍生物的制備方法，其特征在于：所述Rl為甲 基、4-甲氧基芐基、芐基、4-三氟甲基芐基之一；所述R2為=(K-OCH 2C(CH3)2CH2O-之一；所 述R3為CH3、H之一；所述X為NH、0之一；所述R4為H、CH 3之一。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種四環(huán)吲哚生物堿衍生物在制備抗腫瘤和抗癌藥物中的應(yīng) 用。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述衍生物能夠抑制α -葡萄糖苷酶活性。
8. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述衍生物能夠抗人肝癌細(xì)胞（HepG2)、人 白血病細(xì)胞（K562)、人結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29)。
9. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于：所述癌癥選自人肝癌、人白血病、人結(jié)腸癌。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種四環(huán)吲哚生物堿衍生物在制備治療糖尿病藥物中的應(yīng) 用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種四環(huán)吲哚生物堿衍生物及其制備方法和應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式如下。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)四環(huán)吲哚生物堿類衍生物能夠很好的抑制α-葡萄糖苷酶，在治療糖尿病藥物的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用方面具有廣闊的前景；同時(shí)本發(fā)明對(duì)所合成的化合物針對(duì)人肝癌細(xì)胞(HepG2)、人白血病細(xì)胞(K562)、人結(jié)腸癌細(xì)胞(HT-29)進(jìn)行了抗腫瘤活性測(cè)試，結(jié)果表明這類衍生物的IC50<100μM。與其他抗腫瘤藥物相比，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)四環(huán)吲哚生物堿類衍生物能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，尤其針對(duì)人白血病細(xì)胞(K562)表現(xiàn)出很好的殺傷能力。
【IPC分類】A61P3-10, C07D491-052, A61P35-00, C07D471-04, A61P35-02
【公開(kāi)號(hào)】CN104725372
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510043073
【發(fā)明人】郁彭, 孫華, 韓開(kāi)林, 李雅姍, 彭小林, 滕玉鷗, 張亞洲
【申請(qǐng)人】天津科技大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月28日