用于口服和胃腸外給藥的穩(wěn)定的氯吡格雷游離堿藥物組合物的制作方法
【專利說明】用于口服和胃腸外給藥的穩(wěn)定的氯化格雷游離堿藥物組合 物
[000。 優(yōu)先權(quán)
[0002] 本申請要求優(yōu)先權(quán)為申請日2013年2月6日，專利號61/761,234的美國臨時專 利申請，該臨時專利申請的內(nèi)容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明是關(guān)于氯化格雷油/水乳液組合物，該制劑通過將氯化格雷游離堿分散于 油相中，顯著提高了氯化格雷針對手性轉(zhuǎn)化、水解、熱降解的穩(wěn)定性；本發(fā)明介紹了當哺乳 動物，尤其是人類受試者需要使用氯化格雷進行治療時，氯化格雷組合物的制備與使用方 法。
【背景技術(shù)】
[0004] 氯化格雷，其化學名為：甲基（+)-(S)-a-(〇-氯苯基）-6,7-二氨嚷吩巧，2-C]) 化晚-5 (4H)-醋酸鹽，氯化格雷是一種抗凝藥，其通過選擇性地抑制二憐酸腺巧（AD巧與 ADP的血小板受體的結(jié)合抑制血小板聚集。它被廣泛用于預防動脈粥樣硬化事件，如屯、肌 梗死，中風，外周動脈疾病，急性冠脈綜合征，屯、血管死亡。氯化格雷的S-型對映體結(jié)構(gòu)如 下：
[0006] 氯化格雷（例如：渡立維?與其他仿制藥）已上市的產(chǎn)品規(guī)格為含有氯化格雷 游離堿75mg的片劑制劑，氯化格雷W硫酸鹽形式存在于制劑中。在上市產(chǎn)品中，尚未出 現(xiàn)胃腸外液體制劑或口服液體制劑。波立維?是一款經(jīng)過美國食品與藥品監(jiān)督管理局 (抑A)批準的減少血栓形成事件與急性冠脈綜合征的抗血小板凝集藥物。對于平均劑量 (300mg鑲至維@氛化格雷）達到預期的治療作用（例如：抑制血小板聚集）需要2-化之 間，其可歸因于延遲吸收，延遲系統(tǒng)的可用性，欠佳的生物利用度。如果立即需要該治療方 法（例如，在小于2至3小時中需要經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI))，則通常需要給予患者大 于平均劑量的氯化格雷，依此實現(xiàn)快速起效，但運可能會引起潛在的致命性副作用，例如： 出血和長時間的流血。
[0007] 因此，迫切需求一種可用于胃腸外或口服W達到快速起效且可逐步控制服用劑量 的氯化格雷液體制劑。使用氯化格雷制備一種靜脈胃腸外或口服液體制劑的關(guān)鍵在于具有 將氯化格雷置于一種低副作用、具有合適的藥效學曲線的生物相容性溶媒，并將其制備成 處方的能力；因氯化格雷的脂溶性，在生理抑條件下具有抑依賴性且溶解度極低，及在堿 性抑環(huán)境下極端化學不穩(wěn)定，運對于氯化格雷制劑來說，是一種嚴峻的挑戰(zhàn)。
[0008] 氯化格雷是一種地a為4. 5的弱堿，其在中性抑水中幾乎不溶，但在抑1溶液中易 溶，其易溶于甲醇中，部分溶解于在二氯甲燒中，幾乎不溶于乙酸。其比旋度大約為巧6°。 氯化格雷游離堿是一種半固體高粘度泛油狀物，運會引發(fā)其在膽存或處理過程的各種問 題。此外，據(jù)報道氯化格雷游離堿不適于在制備成藥物制劑，運是因為氯化格雷游離堿在濕 度與溫度增加的環(huán)境下不穩(wěn)定。由于氯化格雷游離堿在手性中屯、和甲醋基團的質(zhì)子不穩(wěn) 定，氯化格雷游離堿易受外消旋化，氧化，和甲基醋基團的水解。據(jù)報道抗氧劑并不能抑制 其降解，更高的抑值則會加劇其不穩(wěn)定性。到目前為止文獻報道表明氯化格雷在制備成制 劑之前只有與酸結(jié)合成鹽才能確保其穩(wěn)定性。
[0009] 硫酸氨氯化格雷，目前被應用于已上市的口服片劑產(chǎn)品波立維?(Sanofi Aventis)，該產(chǎn)品是氯化格雷鹽型應用于口服制劑的一個實例，它W片劑劑型提供規(guī)格為 75mg的氯化格雷游離堿。與氯化格雷游離堿類似，硫酸氨氯化格雷由于其對于外消旋化、氧 化、甲基醋基團水解的敏感性，使其在增加濕度、溫度、堿性抑介質(zhì)條件下相對不穩(wěn)定。氯 化格雷是一個手性分子，存在R、S對映體；其S對映體具有生物活性，R對映體（雜質(zhì)C)不 存在任何抗凝活性且耐受性很差；動物在高劑量條件下可誘發(fā)驚厥。在給藥后進入大循環(huán) 的大部分氯化格雷轉(zhuǎn)化成沒有活性的的簇酸衍生物，它是通過簇酸醋酶催化醋官能團水解 形成。簇酸衍生物（+)-S-(〇-氯苯基）-6,7-二氨嚷吩巧，2-C]化晚-5(4H)-醋酸（氯化 格雷酸，雜質(zhì)A)，其可通過醋官能團的水解獲得；簇酸衍生物作為水解產(chǎn)物，無論是通過體 外增加濕度、pH、溫度進行催化產(chǎn)生的，還是通過體內(nèi)簇酸醋酶催化作用的產(chǎn)物，均為不具 有藥理學活性的主要降解產(chǎn)物。運意味著，氯化格雷原料藥或是制劑產(chǎn)品必須對R-對映體 W及非活性簇酸衍生物的含量進行精細的控制。氯化格雷主要雜質(zhì)收錄于美國藥典32版、 歐洲藥典的結(jié)構(gòu)圖如下所示：
[0010]
[0011] 氯化格雷在中性抑的水溶液中溶解度較低，導致其難W被開發(fā)成一種生物可利 用和物理化學穩(wěn)定的制劑產(chǎn)品，特別是當患者需要靜脈給藥或口服溶液時。而氯化格雷的 溶解度具有高度抑依賴性對其開發(fā)成一款適宜的，與體液接觸時不會產(chǎn)生沉淀且不會引 起胃腸外部位疼痛、靜脈炎、血管栓塞的水性胃腸外制劑形成巨大挑戰(zhàn)。此外，氯化格雷的 化學不穩(wěn)定性，表現(xiàn)在氯化格雷在濕、熱、堿性抑環(huán)境下的不穩(wěn)定，排除了在處方中使用水 性溶劑，使其產(chǎn)品處方局限于使用有機溶劑為基質(zhì)的液體制劑或者冷凍干燥固體制劑，并 且需嚴格限制其膽存條件于較低的膽存溫度，例如冷藏或冷凍。
[0012] 許多方法可用于制備微溶性或難溶性藥物的靜脈胃腸外與口服液體組合物。運些 技術(shù)主要包括：膠束增溶或通過表面活性劑形成藥物的納米顆粒懸浮液；與環(huán)糊精及其衍 生物形成組合物（徑丙基0-環(huán)糊精（HPBCD)和橫下基酸-0-環(huán)糊精（S邸CD));多種共溶 劑系統(tǒng)的使用；在低抑溶液中與強酸成鹽。然而，對于膠束體系，其使用的表面活性劑與不 良影響具有密切關(guān)聯(lián)，例如：如溶血和組胺反應和嚴重過敏反應；對于納米混懸劑的系統(tǒng)， 由于藥物顆粒的納米粒徑穩(wěn)定性需要一定量的聚合物和表面活性劑，因藥物與水性介質(zhì)和 周邊環(huán)繞的表面活性劑更大的接觸面積而引起藥物催化降解已被報道過；由于游離的藥物 在水性介質(zhì)具有更高的濃度使掩味和胃腸外疼痛成為膠束/納米混懸劑系統(tǒng)所面臨的又 一大問題。眾所周知，共溶劑系統(tǒng)會引起沉淀，胃腸外疼痛和靜脈炎。環(huán)糊精及其衍生物 會引起潛在的腎毒性和屯、動過緩和血壓降低；環(huán)糊精與共同給藥的親脂性藥物結(jié)合所存在 的隱憂已見諸報端。在低抑溶液中與強酸形成弱堿性鹽例如硫酸氨氯化格雷將會引起藥 物-賦形劑和藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性問題，且將導致口感問題（氯化格雷具有苦味），藥物作為 游離堿形式存在時與中性抑值血液接觸會產(chǎn)生沉淀，導致胃腸外部位的刺激和疼痛。綜上 所述，上述方法具有其局限性，均難W將氯化格雷制備成一種具有適宜的生物相容性溶媒、 最小的副作用、恰當?shù)乃幮W曲線的靜脈胃腸外劑或口服溶液劑。
[0013] WO2008/060934公開了一種乳液組合物，該組合物通過微粉化和加入表面活性劑 使制備的純四氨化晚抗血小板藥物的油滴達到穩(wěn)定。該劑型不使用植物油只使用純抗血小 板藥物及表面活性劑。雖然該專利中有提到該基質(zhì)可應用于氯化格雷，但該專利僅公開了 使用硫酸氨氯化格雷作為原料藥的乳液組合物，使用氯化格雷游離堿作為原料藥制備乳液 組合物并未刊載于該專利中；該劑型對于氯化格雷游離堿或氯化格雷各種鹽型的產(chǎn)品穩(wěn)定 性的影響，特別是該組合物對于氯化格雷的有關(guān)雜質(zhì)分布的影響并未刊載于該專利中。
[0014] CN102697724公開了一種使用硫酸氨氯化格雷及其氨基酸鹽作為原料藥制備水包 油乳劑的方法。然而，該專利并未收錄使用氯化格雷游離堿作為原料藥制備乳液組合物的 方法，并且氯化格雷在最終形成乳液組合物的制劑中濃度過低0. 15%w/v)，運可能需 要大量的乳液W達到300mg的劑量需求；且該劑型對于氯化格雷各種鹽型對產(chǎn)品穩(wěn)定性的 影響，特別是該組合對于氯化格雷的有關(guān)雜質(zhì)分布的影響并未刊載于該專利中。
[001引發(fā)明概述
[0016] 為解決現(xiàn)有技術(shù)上的缺陷和問題，有必要在本領(lǐng)域中開發(fā)氯化格雷液體劑型，特 別是質(zhì)量穩(wěn)定、可即時使用、可提供單次靜脈胃腸外300mg氯化格雷劑量、迅速起效，并且 可W在室溫或者冷藏溫度下配制與膽存的胃腸外制劑。本專利提供如下組合物，該組合物 可W為患者在緊急情況與重癥監(jiān)護，或者患者無法口服給藥的情況下提供抗血小板藥物。 本產(chǎn)品的穩(wěn)定性與純度均符合美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA)與GMP對于藥物制劑的制 備要求。
[0017] 考慮到上述問題，本發(fā)明提供了一種包含氯化格雷游離堿，平均粒徑為 100-500nm，即時使用，W水為基質(zhì)，油/水的胃腸外或口服乳液組合物。其中所述油相包括 氯化格雷游離堿分散在含有可接受濃度限度的表面活性劑和/或助表面活性劑的油中，當 將油相置于抑約9-10,或水或蒸汽的高壓滅菌環(huán)境中，意外獲得了一種穩(wěn)定性良好、雜質(zhì) 分布圖優(yōu)異的產(chǎn)品；經(jīng)過長時間的膽存，該產(chǎn)品依然具有優(yōu)越的質(zhì)量。
[0018] 本發(fā)明描述了W氯化格雷作為有效活性物質(zhì)置于藥物組合物時，將氯化格雷雜質(zhì) 含量控制在符合美國藥典扣SP) 32版中所制定的氯化格雷片雜質(zhì)含量規(guī)定范圍內(nèi)的方法。 相比于其他水性基質(zhì)處方（例如環(huán)糊精基質(zhì)處方）、使用氯化格雷鹽型處方（例如硫酸氨氯 化格雷），該乳劑處方顯著的提高了氯化格雷的在手性轉(zhuǎn)化、水解、熱降解方面的穩(wěn)定性。
[0019] 1、本發(fā)明一個方面是制備的水性基質(zhì)乳液顯著減少了甲醋基團（雜質(zhì)A)的水解； 雖然氯化格雷自身在堿性抑環(huán)境中非常不穩(wěn)定，但本發(fā)明的乳液處方在抑9-10環(huán)境中制 備卻使氯化格雷在其膽存期限的水解達到最小化，然而未被制備成制劑的氯化格雷在使用 化OH配制的與上述條件相同的溶液中僅用5分鐘即完全降解。
[0020] 2、本發(fā)明的另一方面是制備的乳液有效的抑制了氯化格雷的