一種硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 硫酸氫氯吡格雷是一種類似于噻氯吡啶的新型抗血小板聚集藥物，由法國賽諾 菲一圣德拉堡公司研發(fā)成功，適用于預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動(dòng)脈 循環(huán)障礙疾病，如近期發(fā)作的腦卒中、心肌梗死和確診外周動(dòng)脈疾病的病人。目前已經(jīng)在美 國、歐洲和中國在內(nèi)的很多國家廣泛應(yīng)用。本品通過抑制腺苷二磷酸酯（ADP)途徑抑制血 小板活化，從而抑制血小板聚集。由于硫酸氫氯吡格雷達(dá)到有效血藥濃度需要數(shù)天，故不適 用于急診治療。停用本品7?10天后，血小板功能方可恢復(fù)至正常狀態(tài)?，F(xiàn)在硫酸氫氯吡 格雷合成時(shí)工藝復(fù)雜，而且合成過程中溶劑等不易分離，造成藥物的成本提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)工藝，本工藝簡單，減少了合成 的步驟，并且減少有毒溶劑的使用量，提高了藥物安全性，也降低的生產(chǎn)成本。
[0004] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟： (1) 、胺化物鹽酸鹽的制備， 向反應(yīng)釜中加入鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽4kg，二氯甲烷12L，純化水4kg，降溫T=20°C以下滴加氨水調(diào)節(jié)PH=10,常溫?cái)嚢璋胄r(shí)；萃取分層，水層用二氯甲烷4L萃取兩 次，有機(jī)層用16L純化水洗滌1次，2. 7kg無水硫酸鈉干燥2h，抽濾，減壓濃縮得鄰氯苯甘氨 酸甲酯2. 2kg; 然后向反應(yīng)釜中加入鄰氯苯甘氨酸甲酯2. 2kg、乙腈12. 3L、噻吩乙醇對甲苯磺酸酯 3. 8kg，碳酸氫鈉2. 95kg，攪拌，升溫，控溫50°C反應(yīng)15小時(shí)，降溫至25°C時(shí)抽濾，濾液濃縮， 加入26L乙酸乙酯溶解完全后，加入50%鹽水12. 7L洗滌；分層，有機(jī)層加入8. 7L純化水， 攪拌，控溫KTC以下滴加4L的25%HCL，析出淡黃色或類白色固體液體渾濁變稠，常溫?cái)嚢?2小時(shí)，抽濾得胺化物鹽酸鹽； (2) 、左旋樟腦磺酸鹽的制備 向反應(yīng)釜加入胺化物物鹽酸鹽2. 95kg、8. 85kg甲醛溶液，升溫至35°C，反應(yīng)2小時(shí)，反 應(yīng)完成后降溫室溫，加入23. 9kg二氯甲烷，控溫20°C滴加氨水，調(diào)節(jié)pH=10,分層，水層用 7. 5kg二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，用20kg純化水洗滌有機(jī)相一次，放出下層有機(jī)層用 3. 9kg無水硫酸鈉干燥2h，抽濾，減壓濃縮得氯吡格雷游離堿粗品；然后向50L的反應(yīng)釜中 加入氯吡格雷游離堿粗品2. 7Kg和丙酮18L，攪拌溶解，加入左旋樟腦磺酸I. 9Kg，固體溶 解，約半小時(shí)慢慢析出白色固體，攪拌1小時(shí)；然后過濾，得類白色固體，用丙酮打漿一次， 過濾，用丙酮淋洗，得白色左旋樟腦磺酸鹽固體，45-50真空干燥5h; (3 )、硫酸氫氯吡格雷粗品的制備 向反應(yīng)釜中加入上述制得的左旋樟腦磺酸鹽固體3. 8kg，再加入28kg二氯甲烷和 15kg純化水，降溫(TC以下滴加飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值為9,分層，用9kg二氯甲烷萃 取水層兩次，合并有機(jī)層，用20kg純化水洗有機(jī)層，分液后有機(jī)層用4. 6kg無水硫酸鈉干 燥3h，過濾，40°C以下減壓濃縮得氯吡格雷游離堿；向反應(yīng)釜中加入上述氯吡格雷游離堿 2. 2kg和丙酮18kg，攪拌溶解降溫5°C以下，滴加濃硫酸690g，滴加完畢后自然升溫到25°C 左右，緩慢析出類白色固體；攪拌3小時(shí)，過濾，45°C干燥2h得硫酸氫氯吡格雷粗品； (4)、I型硫酸氫氯吡格雷的制備 將2. 3kg硫酸氫氯吡格雷加入反應(yīng)釜中，再加入16kg二氯甲烷和Ilkg純化水，降溫 15°C以下滴加飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為10,靜置分層，然后分液萃取，水層用二氯甲烷 8kg*2萃取2次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用15kg純化水洗漆一次，然后有機(jī)層用Ikg無水硫酸 鎂干燥3h，過濾，濾液濃縮得精制氯吡格雷游離堿；向干燥的反應(yīng)釜中加入氯吡格雷游離 堿I. 6kg，乙酸乙酯48L，攪拌溶解，調(diào)節(jié)體系溫度至30°C，攪拌轉(zhuǎn)速調(diào)至25轉(zhuǎn)/分鐘，緩慢 滴加濃硫酸500g，2小時(shí)滴加完畢，保溫在55°C，繼續(xù)攪拌6小時(shí)，抽濾，濾餅用少量乙酸乙 酯淋洗二次，再50°C、-0. 095Mpa下干燥12h，得I型硫酸氫氯吡格。
[0005] 本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的工藝簡單，減少了合成的步驟，并且減少有毒溶劑的 使用量，提高了藥物安全性，方便了廢液的回收和處理，也降低的生產(chǎn)成本，使用本方法得 到的硫酸氫氯吡格雷純度高，產(chǎn)率也比其他方法提高6. 5%。
【附圖說明】
[0006] 圖1為本發(fā)明工藝流程圖。
【具體實(shí)施方式】
[0007] 第一步：胺化物鹽酸鹽的制備 1.1鄰氯苯甘氨酸甲酯制備
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 、胺化物鹽酸鹽的制備， 向反應(yīng)釜中加入鄰氯苯甘氨酸甲酯酒石酸鹽4kg，二氯甲烷12L，純化水4kg，降溫 T=20°C以下滴加氨水調(diào)節(jié)PH=IO,常溫?cái)嚢璋胄r(shí)；萃取分層，水層用二氯甲烷4L萃取兩 次，有機(jī)層用16L純化水洗滌1次，2. 7kg無水硫酸鈉干燥2h，抽濾，減壓濃縮得鄰氯苯甘氨 酸甲酯2. 2kg; 然后向反應(yīng)釜中加入鄰氯苯甘氨酸甲酯2. 2kg、乙腈12. 3L、噻吩乙醇對甲苯磺酸酯 3. 8kg，碳酸氫鈉2. 95kg，攪拌，升溫，控溫50°C反應(yīng)15小時(shí)，降溫至25°C時(shí)抽濾，濾液濃縮， 加入26L乙酸乙酯溶解完全后，加入50%鹽水12. 7L洗滌；分層，有機(jī)層加入8. 7L純化水， 攪拌，控溫KTC以下滴加4L的25%HCL，析出淡黃色或類白色固體液體渾濁變稠，常溫?cái)嚢?2小時(shí)，抽濾得胺化物鹽酸鹽； (2) 、左旋樟腦磺酸鹽的制備 向反應(yīng)釜加入胺化物物鹽酸鹽2. 95kg、8. 85kg甲醛溶液，升溫至35°C，反應(yīng)2小時(shí)，反 應(yīng)完成后降溫室溫，加入23. 9kg二氯甲烷，控溫20°C滴加氨水，調(diào)節(jié)pH=10,分層，水層用 7. 5kg二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，用20kg純化水洗滌有機(jī)相一次，放出下層有機(jī)層用 3. 9kg無水硫酸鈉干燥2h，抽濾，減壓濃縮得氯吡格雷游離堿粗品；然后向50L的反應(yīng)釜中 加入氯吡格雷游離堿粗品2. 7Kg和丙酮18L，攪拌溶解，加入左旋樟腦磺酸I. 9Kg，固體溶 解，約半小時(shí)慢慢析出白色固體，攪拌1小時(shí)；然后過濾，得類白色固體，用丙酮打漿一次， 過濾，用丙酮淋洗，得白色左旋樟腦磺酸鹽固體，45-50真空干燥5h ; (3 )、硫酸氫氯吡格雷粗品的制備 向反應(yīng)釜中加入上述制得的左旋樟腦磺酸鹽固體3. 8kg，再加入28kg二氯甲烷和 15kg純化水，降溫(TC以下滴加飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)PH值為9,分層，用9kg二氯甲烷萃 取水層兩次，合并有機(jī)層，用20kg純化水洗有機(jī)層，分液后有機(jī)層用4. 6kg無水硫酸鈉干 燥3h，過濾，40°C以下減壓濃縮得氯吡格雷游離堿；向反應(yīng)釜中加入上述氯吡格雷游離堿 2. 2kg和丙酮18kg，攪拌溶解降溫5°C以下，滴加濃硫酸690g，滴加完畢后自然升溫到25°C 左右，緩慢析出類白色固體；攪拌3小時(shí)，過濾，45°C干燥2h得硫酸氫氯吡格雷粗品； (4)、I型硫酸氫氯吡格雷的制備 將2. 3kg硫酸氫氯吡格雷加入反應(yīng)釜中，再加入16kg二氯甲烷和Ilkg純化水，降溫 15°C以下滴加飽和碳酸鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值為10,靜置分層，然后分液萃取，水層用二氯甲烷 8kg*2萃取2次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用15kg純化水洗漆一次，然后有機(jī)層用Ikg無水硫酸 鎂干燥3h，過濾，濾液濃縮得精制氯吡格雷游離堿；向干燥的反應(yīng)釜中加入氯吡格雷游離 堿I. 6kg，乙酸乙酯48L，攪拌溶解，調(diào)節(jié)體系溫度至30°C，攪拌轉(zhuǎn)速調(diào)至25轉(zhuǎn)/分鐘，緩慢 滴加濃硫酸500g，2小時(shí)滴加完畢，保溫在55°C，繼續(xù)攪拌6小時(shí)，抽濾，濾餅用少量乙酸乙 酯淋洗二次，再50°C、-0. 095 Mpa下干燥12h，得I型硫酸氫氯吡格。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：（1）、胺化物鹽酸鹽的制備，（2）、左旋樟腦磺酸鹽的制備，（3）、硫酸氫氯吡格雷粗品的制備，（4）、Ⅰ型硫酸氫氯吡格雷的制備，本發(fā)明的工藝簡單，減少了合成的步驟，并且減少有毒溶劑的使用量，提高了藥物安全性，方便了廢液的回收和處理，也降低的生產(chǎn)成本，使用本方法得到的硫酸氫氯吡格雷純度高，產(chǎn)率也比其他方法提高6.5%。
【IPC分類】C07D495-04
【公開號】CN104557969
【申請?zhí)枴緾N201410700458
【發(fā)明人】周如國
【申請人】安徽悅康凱悅制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年11月28日