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一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的制作方法

文檔序號:9465679閱讀:816來源:國知局
一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術領域,涉及一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的 制備方法和用途,該復合物可以規(guī)避現(xiàn)有的硫酸氫氯吡格雷的專利限制,提高該藥物的藥 物溶出速率,抑制非晶態(tài)藥物的結晶,增加了非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷的穩(wěn)定性。
【背景技術】
[0002] 心腦血管疾病已成為導致人類死亡的首要因素。2011年調查顯示,全世界每年有 1600萬人死于心腦血管疾病,占總死亡率的50%以上,存活患者75%致殘。我國心腦血管 疾病患者有2. 7億,每年死于心血管疾病的總人數為260萬人,平均每小時有300人被心腦 血管疾病奪去了生命。該病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢,年齡呈年輕化。該病發(fā)病率高、致殘 率高、死亡率高,是人類的"隱形殺手"。
[0003] 硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate),化學名:(+)-(S)-α-(2-氯 苯基)-6, 7-二氫噻吩并[3, 2-C]吡啶基-5 (4Η)-乙酸甲酯硫酸氫鹽,可抑制ADP與血小板 受體的結合,隨后抑制激活ADP與糖蛋白GP II b/III a復合物,從而抑制血小板的聚集,是一 種新型高效的抗血小板聚集藥物。該藥由法國Sanofi-Aventis公司于1987年首先研發(fā), 繼1998年首次在美國上市以來,先后在歐洲、澳大利亞、新加坡等國上市,于2001年進入中 國市場,該藥耐受性好、不良反應少,臨床上應用反應好。硫酸氫氯吡格雷的化學結構如下 所示:
[0005] 硫酸氫氯吡格雷為BCS II類藥物,存在著溶出速率慢,口服生物利用度差的問題。 將硫酸氫氯吡格雷與適宜載體制備成復合物,使硫酸氫氯吡格雷以無定形態(tài)分散于載體材 料中,提高硫酸氫氯吡格雷在水中的溶解性及生物利用度,減少藥物的使用劑量,降低藥物 的釋放速率,減少服藥的次數,降低藥物的毒副作用,為廣泛的臨床應用奠定基礎。
[0006] 藥物的非晶態(tài)是藥物分子排列的無序狀態(tài),這種狀態(tài)可能增加藥物的生物利用 度,促進藥物的快速溶出,同時也可能改變藥物的療效。同一藥物的非晶態(tài)制劑,在不同的 制備工藝下,也可表現(xiàn)出不同的性質。因此,將難溶性晶態(tài)藥物制成非晶態(tài)是新藥研發(fā)過程 中重要的研究內容。
[0007] 晶態(tài)物質轉變?yōu)?非晶態(tài)"的本質是晶態(tài)物質局部晶格缺陷或畸變,隨著缺陷和畸 變的比例增加,結晶度持續(xù)降低,從而逐漸"消晶化",最終成為無定型狀態(tài)的物質。在傳統(tǒng) 研究中,通常用直接法制備,即通過驟冷、噴霧干燥、研磨等方法制備的無定形態(tài)原料藥在 該狀態(tài)下穩(wěn)定性往往較差,藥物無論在儲存過程中,還是在口服后,易發(fā)生轉晶、溶解度下 降等問題,是無定型藥物開發(fā)中不可避免的應用缺陷。在制備非晶態(tài)藥物時,加入合適的聚 合物所形成的復合物可以不同程度的抑制無定型藥物的結晶化,從而提高非晶態(tài)藥物的穩(wěn) 定性。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服硫酸氫氯吡格雷溶出速率較低的缺點,提供一種能夠顯著 加強溶出速率及抑制藥物結晶的穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物以及它們的制備方 法。
[0009] 藥物以非晶態(tài)形式分散在聚合物載體中,可以改善藥物的水溶性,提高藥物的溶 出速率及生物利用度,更有效的發(fā)揮治療作用。這種穩(wěn)定的非晶態(tài)復合物還能抑制其中非 晶態(tài)藥物的轉晶趨勢,從而增加了貯存穩(wěn)定性。
[0010] 本發(fā)明是一種穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物,其中包括硫酸氫氯吡格雷和 聚合物,所述硫酸氫氯吡格雷復合物中硫酸氫氯吡格雷以非晶態(tài)的形式存在。
[0011] 所述的硫酸氫氯吡格雷原料藥為I型或II型硫酸氫氯吡格雷。
[0012] 所述的聚合物選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨 醇、丙烯酸樹脂、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、甲基纖維素、乙基纖維素、 羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚 乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、膽固醇、尿素、β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、共聚維酮 S-630中的任意一種或幾種。
[0013] 所述的硫酸氫氯吡格雷復合物以粉末形式存在,選自包合物、沉淀物、冷凍干燥粉 末、噴霧干燥粉末、熱熔擠出物。
[0014] 所述的穩(wěn)定的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物可以采用溶劑揮干法、熔融-溶劑揮 干法、熱熔擠出法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、中的任意一種來進行制備。
[0015] 所述的溶劑揮干法制備步驟包括:①將聚合物和硫酸氫氯吡格雷溶解,使其成為 均一相的溶液,加熱至70~90°C;②旋轉蒸干溶劑,得到固態(tài)物質;③固態(tài)物質干燥,研碎, 過80目篩,即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0016] 所述的熔融-溶劑揮干法制備步驟包括:①將硫酸氫氯吡格雷溶解,將聚合物加 熱至60~70°C融化,使其成為均一相的溶液;②在不斷攪拌下,將硫酸氫氯吡格雷溶液慢 慢滴加到聚合物的熔融溶液中,在攪拌下?lián)]干溶劑;③將熔融物迅速驟冷并固化,研碎,過 80目篩,即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0017] 所述的熱熔擠出法制備步驟包括:①將硫酸氫氯吡格雷與聚合物混合均勻;②在 加熱溫度為120°c~140°C,螺桿轉速為15~20rpm條件下,加入HME熱熔擠出設備的料斗 中;③將擠出物驟冷并固化,研碎,過80目篩,即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0018] 所述的冷凍干燥法制備步驟包括:①將硫酸氫氯吡格雷溶解,再將配方量的聚合 物溶于水中,將硫酸氫氯吡格雷溶液加入聚合物溶液中,攪拌均勻,使其成為均一相的溶 液;②冷凍12~24小時;③冷凍并迅速置于真空冷凍干燥機中進行冷凍干燥,冷凍干燥結 束后,研碎,過80目篩,即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0019] 所述的噴霧干燥法制備步驟包括:①將硫酸氫氯吡格雷和聚合物溶解,攪拌均勻, 使其成為均一相的溶液;②將混合液加入噴霧干燥器的儲液器內,栗壓為70~200大氣壓, 控制噴霧溫度為50°C,開始噴霧干燥,將噴霧干燥后的粉末置于40°C烘箱內干燥24小時, 過80目篩,即得非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0020] 所述的溶劑揮干法、熔融-溶劑揮干法、熱熔擠出法、冷凍干燥法、噴霧干燥法制 備方法中,步驟①的溶解溶劑選自氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中的任意一種或幾種溶劑的混 合。
[0021] 所述的穩(wěn)定非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物,硫酸氫氯吡格雷與聚合物的重量比為 1:0. 5~20,藥物與聚合物載體比例優(yōu)選為1:1~16。
【附圖說明】:
[0022] 1.圖1為以泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的DSC圖
[0023] 2.圖2為以為PEG6000載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的DSC圖
[0024] 3.圖3為以泊洛沙姆188為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的DSC圖
[0025] 4.圖4為以PVPK30為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的DSC圖
[0026] 5.圖5為Il型硫酸氫氯吡格雷原料藥的PXRD圖
[0027] 6.圖6為泊洛沙姆407的PXRD圖
[0028] 7.圖7為泊洛沙姆407與硫酸氫氯吡格雷的物理混合物的PXRD圖
[0029] 8.圖8為以泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的PXRD
[0030] 9.圖9為非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物的累積溶出度實驗圖
[0031] 10.圖10為非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物中的聚合物對于過飽和狀態(tài)下的硫酸 氫氯吡格雷的結晶抑制圖
【具體實施方式】
[0032] 下面結合實例對本發(fā)明做進一步的說明,實施例僅為解釋性的,絕不意味著它以 任何方式限制本發(fā)明的保護范圍。
[0033] 實施例1
[0034] 以聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙 姆188、泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物,以載體材料泊洛沙姆407為 例,其中包括
[0035] 硫酸氫氯吡格雷:IOOmg
[0036] 泊洛沙姆 4〇7 :3OOmg
[0037] 制備過程包括:①將配方量的硫酸氫氯吡格雷和泊洛沙姆407溶解于適量乙醇 中,使其成為均一相的溶液,放入蒸發(fā)皿中,水浴加熱至70°C ;②在不斷攪拌下,溶劑開始蒸 發(fā),待溶劑蒸干,刮下固態(tài)物質放入40°C真空干燥箱內干燥24小時,進一步蒸發(fā)所殘留的 微量溶劑,研碎,過80目篩,即得無定型非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0038] 實施例2
[0039] 以PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407為載體的非晶態(tài)硫酸 氫氯吡格雷復合物,以載體材料PEG6000為例,其中包括:
[0040] 硫酸氫氯吡格雷IOOmg
[0041] PEG6000 500mg
[0042] 制備過程包括:①將配方量的硫酸氫氯吡格雷溶解于適量乙醇中;將配方量的 PEG6000加熱至80°C,使其成為均一相的溶液;②在不斷攪拌下,將硫酸氫氯吡格雷溶液慢 慢滴加到PEG6000的熔融溶液中,在不斷攪拌下?lián)]干乙醇;③將熔融物迅速置于-18°C冰箱 內冷卻,驟冷固化12小時,再置于真空干燥箱內干燥24小時,取出,研碎,過80目篩,即得 以PEG6000為載體的非晶態(tài)硫酸氫氯吡格雷復合物。
[0043] 實施例3
[0044] 以醋酸羥丙甲基纖維素琥珀
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