噻吩吡啶類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學【技術領域】，具體公開了一類噻吩吡啶類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明通過對氯吡格雷和普拉格雷的結構改造，合成了一系列噻吩吡啶類衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物進入體內后迅速代謝為有效代謝產物和川芎嗪甲酸或者莽草酸，成功避開了CYP2C19酶的代謝，可直接代謝為活性化合物而發(fā)揮藥效，從而解決了氯吡格雷抵抗問題，有效提高了化合物抗血栓活性，而對出血風險無顯著影響，同時這類化合物對肝腎具較理想的保護作用，對其他心血管疾病亦具有潛在的治療意義。
【專利說明】噻吩吡啶類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學【技術領域】，具體涉及一類噻吩吡啶類衍生物及其制備方法和醫(yī)藥用途。
【背景技術】
[0002]血栓疾病是由血栓引起的血管腔狹窄和閉塞并導致主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機能障礙的各種疾病。導致血栓形成的因素有血小板在損傷血管壁表面上的粘附和聚集、血流淤滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成和纖溶活性低下。臨床上用于血栓治療的藥物可分為3類:抗血小板藥、抗凝血藥和溶栓藥。抗血小板藥物兼具治療和預防的作用，是抗血栓藥物中的主要品類。抗血小板藥物是指能抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于防治心腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的藥物。目前將抗血小板藥物分為三代:阿司匹林為第一代，噻氯吡啶為第二代(噻吩吡啶類，以二磷酸腺苷受體為靶點的一類抗血小板藥物，目前臨床上應用最為廣泛的抗血小板聚集、抗血栓藥物/非噻吩吡啶類)，如氯吡格雷/普拉格雷，而血小板膜糖蛋Ilb/IIIa受體拮抗劑為第三代。作為第二代噻吩吡啶類衍生物，P2Y12-ADP受體拮抗劑氯吡格雷(clopidogrel)比噻氯吡啶有較好的安全性，阿司匹林與氯吡格雷是目前抗血小板治療的標準組合，成為抗血栓藥物治療的金標準。但兩藥合用導致出血發(fā)生率增加。
[0003]氯吡格雷和普拉格雷均為選擇性較高的P2Y12-ADP受體拮抗劑。ADP在血小板的激活中，通過血小板膜上的3個受體與血小板結合:P2X1受體，P2Y1受體和P2Y12受體，發(fā)揮重要作用。P2Y12受體屬于GPCR家族的一員，ADP與P2Y12受體結合后，Gi蛋白的兩個亞單位(a Gi, β Y )暴露，a Gi亞單位通過抑制腺苷酸環(huán)化酶,使cAMP降低，導致血小板糖蛋白Ilb/IIIa復合物活化，β Y亞單位可激活磷脂酰肌醇3激酶通過一系列細胞內信號傳遞，導致血小板聚集。P2Y12-ADP受體拮抗劑通過競爭性或非競爭性地與Ρ2Υ12受體結合，減少ADP的結合位點，減 少血小板聚集，起到抗血栓的作用。
[0004]氯吡格雷的另一不足為日益受到關注的氯吡格雷抵抗。在臨床上，氯比格雷抵抗(Clopidogrel resistance)是一種非常普遍的現象,這種現象的發(fā)生率為4%-30%,在白人中發(fā)生率較低，非洲黑人中其次，而在亞洲人中，氯比格雷抵抗的發(fā)生率最高，有可能高達55%。發(fā)生氯比格雷抵抗后，帶來的后果非常嚴重，心血管事件和死亡率大幅度上升。治療過程中氯吡格雷抵抗的患者更易于發(fā)生急性和亞急性支架內血栓，血栓事件發(fā)生者的死亡率高達15% -45%，再次心肌梗死率高達60% -70%。
[0005]發(fā)生氯吡格雷抵抗的機制很復雜，其中比較為大家認可的機理為CytochromeP450酶的活性。研究表明，口服氯吡格雷后首先由腸胃道吸收進入血液。在血液中，85%的氯吡格雷直接由酯酶代謝成為無活性的代謝產物而排出體外，其中只有15%的氯吡格雷由CytochromeP450酶所代謝，參與這一代謝的酶包括CYP3A4，CYP3A5, CYP2C9, CYP1A2，CYP2B6和CYP2C19，形成硫內酯，然后再由CYP3A4酶代謝為具有抗凝血活性的代謝產物，而發(fā)揮抗凝血藥效。越來越多的研究表明，發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者CYP2C19酶的功能較弱或缺失，從而造成氯吡格雷進入體內后無法代謝為硫內酯，再進一步代謝為活性代謝產物而發(fā)揮藥效。

【發(fā)明內容】

[0006]針對現有技術中存在的不足，本發(fā)明的目的在于通過對氯吡格雷和普拉格雷的結構改造，合成了一系列噻吩吡啶類衍生物新化合物，主要包括和川芎嗪甲酸，莽草酸成酯的衍生物；化合物進入體內后迅速代謝為有效代謝產物和川芎嗪甲酸(或者莽草酸)，成功避開了 CYP2C19酶的代謝，可直接代謝為活性化合物而發(fā)揮藥效，從而解決了氯吡格雷抵抗問題。另外，川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是傘形科植物川芎和姜科植物溫莪術根莖及大戟科植物通風麻風樹莖中的主要化學成分之一。藥理研究證明，川芎嗪具有改善微循環(huán)、擴張血管、增加動脈血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，對心血管疾病有顯著療效。臨床上廣泛用于腦卒中、哮喘、肺氣腫、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等疾病治療。其作用機制主要有清除自由基、抗脂質過氧化、保護冠脈內皮、促進心肌細胞能量代謝、抗纖維化、調控凋亡相關基因c-fos和bcl-2的表達、抗自由基損傷、影響細胞因子、鈣拮抗作用、抗心肌缺氧-復氧損傷、抗血管緊張素II致心肌肥大、擴張血管、抗血小板聚集和血栓形成等。新化合物進入體內迅速代謝為硫內脂和川芎嗪，硫內脂進一步代謝為活性代謝產物。川芎嗪在體內與有效代謝產物發(fā)生協同作用，有效提高了化合物抗血栓活性，而對出血風險無顯著影響。同時這類化合物對肝腎具較理想的保護作用，對其他心血管疾病亦具有潛在的治療意義。
[0007]為了實現上述目的，本發(fā)明提供了一系列如下通式I所示的噻吩吡啶類衍生物，同時還提供了一系列通式I的化合物在藥學上可接受的鹽或水合物。
[0008]
【權利要求】
1.通式I的化合物:

2.根據權利要求1所述的所述通式I的化合物，其特征在于:所述R3為甲基時，R1為CH3NCH3。
3.權利要求1或2所述通式I的化合物在藥學上可接受的鹽或水合物。
4.一種權利要求1或2所述通式I的化合物的制備方法:在堿性條件下，關鍵中間體
5.—種權利要求1或2所述通式I的化合物的制備方法:在堿性條件下，關鍵中間體
6.一種權利要求1或2所述通式I的化合物的制備方法:在堿性和縮合劑的條件下，關鍵中間體A:
7.權利要求1或2所述通式I的化合物在制備預防或治療血栓的藥物中的用途。
8.權利要求3所述通式I的化合物在藥學上可接受的鹽或水合物在制備預防或治療血栓的藥物中的用途。
9.根據權利要求4-6中任一所述的制備方法制得的通式I的化合物在制備預防或治療血栓的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P7/02GK103694250SQ201210367693
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年9月28日 優(yōu)先權日:2012年9月28日
【發(fā)明者】葛建, 馬建義, 項光亞, 王朝東 申請人:武漢啟瑞藥業(yè)有限公司