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一種低成本的氯吡格雷游離堿的簡捷制備方法

文檔序號:8276620閱讀:283來源:國知局
一種低成本的氯吡格雷游離堿的簡捷制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氯吡格雷游離堿的制備方法,屬于醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 氯P比格雷游尚喊(I),化學(xué)名稱為(S) - (+) -a- (2_氯苯基)_6, 7_二氫噻吩并 [3, 2-c]吡啶-5(4-氫)-乙酸甲酯,是由法國SANOFI公司于1986年研制成功的一種抗血 小板凝結(jié)劑藥物,臨床使用其硫酸氫鹽,廣泛用于治療和預(yù)防心肌梗塞、動(dòng)脈粥狀硬化、急 性冠脈綜合征等心血管類疾病,以及預(yù)防術(shù)后冠脈狹窄和血栓性并發(fā)癥。相比于同類抗血 小板藥物,氯吡格雷硫酸氫鹽(簡稱氯吡格雷)具有療效好、不良反應(yīng)少、治療費(fèi)用低等優(yōu) 點(diǎn),上市以來即成為重鎊藥物,其合成方法和晶型研宄一直被廣為關(guān)注。氯吡格雷硫酸氫鹽 有六種晶型,其理化性質(zhì)、生物利用度和臨床效果有較大差別,因只有I型和II型不包含溶 劑而用于臨床使用。氯吡格雷游離堿于不同溶劑中,和硫酸成鹽可以制備氯吡格雷硫酸氫 鹽的I型或II型,也可以在適當(dāng)條件下進(jìn)行I型和II型的轉(zhuǎn)換,故氯吡格雷游離堿的合成 至關(guān)重要。
[0003] 現(xiàn)有報(bào)道的氯吡格雷游離堿的合成方法主要為以下兩種,EP0465358和 US4847265(化學(xué)反應(yīng)路線1)使用(±)_鄰氯扁桃酸為起始原料,甲酯化得到(±)_鄰氯扁 桃酸甲酯,再氯代得到(±)-a_氯_(2_氯苯基)乙酸甲酯,后者再與4, 5, 6, 7-四氫噻吩 [3,2-c]吡啶經(jīng)由SN2取代反應(yīng)生成(±)_氯吡格雷,然后采用(-)-樟腦磺酸于丙酮拆分 得到(S)-氯吡格雷。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氯化格雷游離堿的制備方法,包括如下步驟: (1)使(S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋于溶劑中,在催化劑存在下和丙締酸甲醋進(jìn)行N,N-二取 代反應(yīng),得(S)-N,N-二(甲氧幾基己基)鄰氯苯甘酸甲醋(II );
所述催化劑為嗽晚、嗎咐、化晚或=正了胺; 似使(S)-N,N-二(甲氧幾基己基)鄰氯苯甘酸甲醋(II )在固體甲醇鋼存在下,于 溫度-20?30°C條件下進(jìn)行分子內(nèi)縮合反應(yīng),固體甲醇鋼和(S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋的摩爾 比為(1.0-2.0):1,得做-2-(3-甲氧幾基-4-氧代)嗽晚基-2-鄰氯苯基己酸甲醋(III);
(3) 使做-2-(3-甲氧幾基-4-氧代)嗽晚基-2-鄰氯苯基己酸甲醋(III)和1,2-二面 代己酸己醋進(jìn)行取代反應(yīng),反應(yīng)溫度0?50°C,生成(S) -2-[3-甲氧幾基-3- (2-面代-2-己 酷氧基己基)-4-氧代]嗽晚基-2-鄰氯苯基己酸甲醋(IV);
式IV中,X = C1或化; 所述1,2-二面代己酸己醋為1,2-二氯代己酸己醋或1,2-二漠代己酸己醋; (4) (巧-2-[3-甲氧幾基-3-(2-面代-2-己酷氧基己基)-4-氧代]嗽晚基-2-鄰氯 苯基己酸甲醋(IV)和氨硫酸鹽琉基化反應(yīng),反應(yīng)溫度為0?50°C,生成(S)-2-[3-甲氧幾 基-3-(2-琉基-2-己酷氧基己基)-4-氧代]嗽晚基-2-鄰氯苯基己酸甲醋(V);

所述氨硫酸鹽為硫氨化鋼、硫氨化鐘之一,或它們的含水結(jié)晶物; 巧)(巧-2- [3-甲氧幾基-3- (2-琉基-2-己酷氧基己基)-4-氧代]嗽晚基-2-鄰氯苯 基己酸甲醋(V )在抑值1-5酸性條件下,加熱至30?70°C進(jìn)行脫駿、成環(huán)反應(yīng),得到氯 化格雷游離堿(I ):
W上步驟(1)-(5) -鍋法完成。
2. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(5)反應(yīng)完成后, 于50°CW下減壓蒸饋回收溶劑,向殘余物中加入甲醇和活性炭,加熱回流,將其中少量駿酸 雜質(zhì)做-(+) - a - (2-氯苯基)-6, 7-二氨唾吩并化2-C]化晚-5 (4-氨)-己酸進(jìn)一步甲 醋化轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲醋,即氯化格雷游離堿,趁熱過濾,濾液脫除甲醇后,冷卻結(jié)晶,得到白 色氯化格雷游離堿(I)。
3. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述溶劑 為四氨快喃、2-甲基四氨快喃、甲基叔了離、環(huán)戊基甲離、N,N-二甲基甲酷胺或N-二甲基己 酷胺。
4. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(1)中,所述 (S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋與丙締酸甲醋的摩爾比為1 ; (2. 0-2. 5),所述溶劑和(S)-鄰氯苯甘 氨酸甲醋的質(zhì)量比為(3-15) :1 ;所述催化劑用量占(S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋質(zhì)量的0. 2-5% wt。
5. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(1)中,步驟(1) 中,所述N,N-二取代反應(yīng)溫度為0?40°C,反應(yīng)時(shí)間為2-12小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(1)中,步驟(1) 中,所述N,N-二取代反應(yīng)溫度為10?20°C,反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)。
7. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(2)中,所述 固體甲醇鋼和(S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋的摩爾比為(1.0-1. 5) ;1 ;所述分子內(nèi)縮合反應(yīng)溫 度-10?10°C,反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)。
8. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(3)中,所述
1,2-二面代己酸己醋和(S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋的摩爾比為(1. 0-2. 0) : 1 ;優(yōu)選反應(yīng)溫度為 10 ?30°C。
9. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟(4)中,所述氨 硫酸鹽和(S)-鄰氯苯甘氨酸甲醋的摩爾比為(1.0-2.0):1 ;所述琉基化反應(yīng)反應(yīng)溫度為 10?30°C,反應(yīng)時(shí)間為3-6小時(shí)。
10. 如權(quán)利要求1所述的氯化格雷游離堿的制備方法,其特征在于步驟巧)中,所述脫 駿、環(huán)化反應(yīng)溫度為40?50°C,反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種低成本的氯吡格雷游離堿的簡捷制備方法。該方法是以(S)-鄰氯苯甘氨酸甲酯為起始原料,于一鍋內(nèi)依次和丙烯酸甲酯進(jìn)行N,N-二取代反應(yīng)、固體甲醇鈉分子內(nèi)縮合反應(yīng)、1,2-二鹵代乙酸乙酯取代反應(yīng)、氫硫酸鹽巰基化反應(yīng)、硫酸脫羧環(huán)化得到氯吡格雷游離堿。本發(fā)明采用一鍋法制備氯吡格雷游離堿,不使用噻吩乙醇或其它噻吩衍生物等昂貴原料,原料價(jià)廉易得,反應(yīng)流程簡便,工藝安全環(huán)保,適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D495-04
【公開號】CN104592249
【申請?zhí)枴緾N201510019387
【發(fā)明人】戚聿新, 湯安于, 鞠立柱, 李新發(fā)
【申請人】新發(fā)藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月6日
【申請日】2015年1月15日
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