專(zhuān)利名稱(chēng)：含有COX－2抑制劑和iNOS抑制劑的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)合給予誘導(dǎo)的氧化氮合酶抑制劑和環(huán)氧合酶抑制劑治療炎癥和炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、腸炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性疾病。
氧化氮(NO)的過(guò)量產(chǎn)生與免疫和炎性反應(yīng)有關(guān)并且在各種慢性炎性疾病的病理學(xué)中作為一種重要的、新的機(jī)理(Moncada S.et al,Pharmacol.Rev.,1991,43,109)。NO既是一種有益的生理介質(zhì)也是一種病理的細(xì)胞毒性基團(tuán)，其作用主要由其合成的水平和程度來(lái)決定。在生理?xiàng)l件下的效應(yīng)功能僅要求低水平的NO，而過(guò)量的NO產(chǎn)生可能是有害的和病理性的。
由三種不同的酶異構(gòu)體催化來(lái)自于半必須氨基酸L-精氨酸的NO的合成，內(nèi)皮氧化氮合酶(eNOS)和神經(jīng)元氧化氮合酶(nNOS)是組成型表達(dá)，是鈣依賴(lài)酶并且在正常生理中發(fā)揮重要的作用。第三種主要的氧化氮合酶(NOS)同種型，誘導(dǎo)型氧化氮合酶(iNOS)，在生理?xiàng)l件下并不表達(dá)而要求誘導(dǎo)。炎性刺激如內(nèi)毒素和細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNFα)或γ-干擾素(INFγ)誘導(dǎo)鈣依賴(lài)氧化氮合成酶(NOS)在各種細(xì)胞中的從頭形成，包括上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞。iNOS與上述的組成酶相比可在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)產(chǎn)生更多量的NO。
有大量的證據(jù)證明iNOS在炎癥中的重要作用。由于氧化氮合成酶的誘導(dǎo)所產(chǎn)生的過(guò)量NO在內(nèi)毒素引起的腸炎的血管滲透性中發(fā)揮了重要的作用。iNOS抑制劑減少血漿滲出物的增加(Boughton-SmithN.K.et al,Eur.J.Pharmacol.,1990,191,485)。在酵母多糖腹膜炎及由角叉菜膠引起的鼠爪和氣囊(air pouch)炎癥中，iNOS抑制劑減少產(chǎn)生的血漿滲出物，在所述炎癥中iNOS的活性增加(Ialenti A.,Eur.J.Pharmacol.,1992,211,177；Salvamini D.et al,J.Clin.Invest.,1995,96,301；Salvemini D.et al,Br.J.Pharmacol.,1996,118,829；Boughton-Smith N.K.and Ghelani A.,Inflamm.Res.,1995,Suppl.2,S149)。在大鼠adjuvant關(guān)節(jié)炎中由腹膜的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的血漿亞硝酸鹽和NO增多并且免疫反應(yīng)的iNOS集中于滑液組織。非選擇性的NOS抑制劑L-NAME和L-NMMA可以減輕爪腫脹、體重增加減少、滑液炎癥和軟骨退化(Ialenti A. et al,Br.J.Pharmacol.,1993,110,701；Stefanovic-Racic M.,Arthritis and Rheumatism,1994,37,1062；Stefanovic-Racic M.et al,Rheumatol.,1995,22,1922)。在由鏈球菌族細(xì)胞壁誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型(McCartney-France N.,J.Exp.Med.,1993,178,749)及自發(fā)產(chǎn)生的關(guān)節(jié)炎中和在MLR lpr/lpr小鼠引起的腎炎中,NOS抑制劑具有有益的作用，在所述的炎癥中也有iNOS誘導(dǎo)的跡象(WeinbergJ.B.,J.Exp.Med.,1994,179,651)。在腸炎性疾病的動(dòng)物模型中NOS的活性增加并且NOS抑制劑改善豚鼠模型回腸炎(Boughton-Smith N.K.et al,Agents and Actions,1994,41,223；Miller M.J.S.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1993,264,11)。
在臨床研究中，發(fā)現(xiàn)各種慢性炎性疾病中的NO的產(chǎn)生增加并增加iNOS的表達(dá)，如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎(Farrell A.J.et al,AnnRheum.Dis.,1992,51,1219；Grabowski P.S.et al,Arth.&Rheum.,1996,39,643；Stichtenoth D.O.et al,Ann of the Rheumatic Diseases,1995,54,820；McInnes I.B.et al,J.Exp.Med.,1996,184,1519)、腸炎性疾病(Boughton-Smith N.K.et al,Lancet,1993,342,338；Lundberg J.O.N.etal,Lancet,1994,344,1673；Middleton S.J.et al,Lancet,1993,341,465)、牛皮癬(Rowe A.et al,Lancet,1994,344,1371；Bruch-Gerharz D.et al,J.Exp.Med.,1996,184,2007)和哮喘(Hamid,Q.et al,Lancet,1993,342,1510；Barnes J.and Liew F.Y.,Immunol.Today,1995,16,128)并且暗示在這些慢性炎性疾病中iNOS是一個(gè)主要的病理因素。因此，顯而易見(jiàn)抑制由iNOS引起的NO的過(guò)量產(chǎn)生將具有抗炎作用。因?yàn)橛蓛?nèi)皮氧化氮合成酶(eNOS)和神經(jīng)元氧化氮合成酶(nNOS)引起的NO的產(chǎn)生與正常生理有關(guān)，因此任意一種用于治療炎癥的NOS抑制劑選擇性抑制iNOS是十分重要的。因此一種抑制劑將抑制由iNOS引起NO的過(guò)量產(chǎn)生而不影響由內(nèi)皮氧化氮合成酶(eNOS)引起的NO對(duì)血壓產(chǎn)生的調(diào)節(jié)或由神經(jīng)元氧化氮合成酶(nNOS)引起的NO產(chǎn)生的非腎上腺素能的非膽堿能的神經(jīng)元傳遞。
最近，一種可誘導(dǎo)的環(huán)氧合酶同種型(COX-2)的發(fā)現(xiàn)為抑制炎性的前列腺素合成而完整地保留由組成性環(huán)氧合酶(COX-1)形成的前列腺素的生理活性提供了一個(gè)明確的目標(biāo)(Fu et al,J.Biol.Chem.,1989,265,16740；DeWitt D.,Biophys.Acta,1991,1083,121；Masferrer J.L.and Seibert,Receptor,1994,94,17)。前列腺素在炎癥中起重要作用，例如與關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛和腫脹。通常應(yīng)用的環(huán)氧合酶抑制劑或非甾體抗炎藥(NSAIDs)都是非選擇性的，它們降低與炎性疼痛和腫脹有關(guān)的前列腺素而且也抑制生理性前列腺素的形成，為了維持胃腸的完整特別需要生理性前列腺素的形成。已經(jīng)描述了大量的選擇性COX-2抑制劑，這些抑制劑在各種動(dòng)物模型中具有抗炎作用而且不同于非選擇性的環(huán)氧合酶(COX)抑制劑，它們不引起胃腸的病理作用。
因?yàn)閕NOS抑制劑和COX-2抑制劑兩者對(duì)在炎癥中分別產(chǎn)生NO和前列腺素的酶同種型皆具有選擇性并且不影響與正常生理有關(guān)的組成酶，這種合(combination)將顯著減少與NSAIDs及抗炎性的糖皮質(zhì)激素有關(guān)的不利副作用，抑制這兩種酶的誘導(dǎo)作用(Radomski M.V.et al,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1990,87,10043；Masferrer J.L.et al,J.Clin.Invest.,1990,86,1375)。stiffness在US專(zhuān)利5,380,738；5,344,991；5,466,823；5,434,178；5,474,995；5,510,368；5,521,207和5,604,260中描述了選擇性抑制COX-2的化合物。
在US專(zhuān)利5,132,453和5,273,875中描述了選擇性抑制iNOS的化合物。
NSAIDs與其它以不同機(jī)理為目標(biāo)的藥物的聯(lián)合療法是本領(lǐng)域所熟悉的。已經(jīng)描述了止痛藥二氟尼柳和一種解痙化合物的組合(Basmajian J.,Spine,1989,14,438)。我們知道布洛芬與一種解痙藥聯(lián)合可以減輕原發(fā)性fibromyaglia綜合征的晨起僵硬(morning stiffness)(Fossaluzza V.and Devita S.,Int.J.Clin.Pharm.Res.,1992,12,99)以及四環(huán)素與氟比洛芬聯(lián)合治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Greenwald R.et al,J.Rheumatol.,1992,19,927)。
可是COX-2抑制劑(和其它非甾體抗炎藥)即使是最佳劑量也沒(méi)有完全的功效并且不能完全治愈所治療的炎性疾病。因此需要改善COX-2抑制劑的功效?，F(xiàn)在，發(fā)現(xiàn)如果與一種iNOS抑制劑聯(lián)合可以改善COX-2抑制劑的功效，因此一種iNOS抑制劑與一種COX-2抑制劑聯(lián)合可以治療炎性疾病。雖然說(shuō)iNOS的部分炎性作用依賴(lài)于環(huán)氧合酶(COX)和前列腺素形成的增加的第二次激活(salvemini D等，Proc.Nat.Acad.Sci,USA,1993,90,7240；Salvemini等，J.Clin.Invest.,1995,96,301)，但是我們相信iNOS的選擇性抑制劑和COX-2的選擇性抑制劑的組合與每種藥劑的單獨(dú)功效相比將產(chǎn)生更強(qiáng)的抗炎功效。由于抑制炎性狀態(tài)下的iNOS和COX-2，所述聯(lián)合療法在各種炎性疾病和與疾病有關(guān)的炎癥中將產(chǎn)生更強(qiáng)和更徹底的減輕炎癥嚴(yán)重性的作用。
首先本發(fā)明提供了一種含有COX-2抑制劑和式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體或互變異構(gòu)體的藥物組合 其中R1和R19獨(dú)立為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、羥基或氨基；(ⅰ)R3為苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)或?yàn)楹?到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中苯基或雜芳環(huán)可以被如下基團(tuán)任選取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羥甲基、氨基、基團(tuán)-(CH2)c·NHCO2R10、基團(tuán)-(CH2)c·NR5R6、或基團(tuán)-CO2R11，而R4為氫或C1-6烷基；或(ⅱ)R3為氫或C1-8的烷基，其中烷基可以被氨基或基團(tuán)-NHCO2R10任選取代，而R4為氫或C1-6烷基；或(ⅲ)R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b；c為零、1或2；a和b獨(dú)立為1到3的整數(shù)；Z為CH2、NH、基團(tuán)＞N(CH2)nYR13、基團(tuán)＞NCOX(CH2)nYR13、基團(tuán)＞NCSX(CH2)nYR13或基團(tuán)＞NCNHX(CH2)nYR13；X為O、S或鍵；Y為O、S、SO、SO2、NR9或鍵；n為零或1到6的整數(shù)；(a)R13為C1-6烷基、氰基、喹啉基、苯基、萘基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)、含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)、與含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的C1-6烷基；或(b)R13按照(a)的定義，但當(dāng)R13含有一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)時(shí)，所述環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；被酋；?NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；或(c)R13可以為苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)、或被以下基團(tuán)取代的含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)芐氧基或任選取代的苯基或任選取代的含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)；其中任選的取代基為C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；或(d)R13按照(a)、(b)或(c)的定義，但當(dāng)R13含有一個(gè)雜芳環(huán)(該雜芳環(huán)含有至少一個(gè)氮原子)時(shí)，所述環(huán)在氮原子的鄰位可以被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)任選取代，該環(huán)通過(guò)氮原子之一連接到分子的剩余部分或反之；R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或C1-6烷基；另外，當(dāng)Y為NR9時(shí)，-NR9R13可以共同為吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)；R10為C1-6烷基；而R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的苯基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這種組合具有藥學(xué)活性，尤其是治療炎性疾病。
另一方面本發(fā)明提供了上述組合在制備治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明也提供了在感染或易感染這類(lèi)疾病的人群中治療或預(yù)防炎性疾病的方法，所述方法包括給予病人治療有效量的這種組合。
在本發(fā)明的該組合中使用的優(yōu)選的iNOS抑制劑包括從WO97/14686中所了解的化合物。特別是，本發(fā)明使用的式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體或互變異構(gòu)體可以為WO97/14686公開(kāi)的實(shí)施例1到257中的任意一個(gè)iNOS抑制劑。
優(yōu)選R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z為基團(tuán)＞NCO(CH2)nR13、基團(tuán)＞NCS(CH2)nR13或基團(tuán)＞NCNH(CH2)nR13并且R13為任選取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。在這種情況下，進(jìn)一步優(yōu)選n為零，而R13為取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代基位于對(duì)位。
優(yōu)選R1和R19獨(dú)立為氫或鹵素，更優(yōu)選R1和R19至少有一個(gè)為氟或氯。尤其是R1可以為5-氟或5-氯，而詳細(xì)地講R1可以為5-氟而R19可以為8-氟。
當(dāng)R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b時(shí)，優(yōu)選a和b每個(gè)皆為2。
優(yōu)選R2為氫。
當(dāng)R4為氫時(shí)，優(yōu)選R3為乙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；或呋喃基、噻吩基或取代的苯基，其中的取代基為氟或羥基。
作為一種選擇，當(dāng)R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b時(shí)，其中Z為基團(tuán)＞NCO2(CH2)nYR13或＞NCSO(CH2)nYR13，優(yōu)選n為O、Y為鍵而R13為C1-6烷基或C3-6的氯代烷基；或n可以為2、Y為氧而R13為任選取代的苯基或吡啶基。
本發(fā)明的一個(gè)特殊方面，優(yōu)選的iNOS抑制劑為式(ⅠA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵素；a和b獨(dú)立為1到3的整數(shù)；X為O、S或鍵；Y為O、S、NR9或鍵；n為零到4的整數(shù)；R13為C1-6烷基、氰基、三氟甲基、苯二甲酰亞胺基、喹啉基、苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)、含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)或與含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)；或R13可如前定義，除了當(dāng)R13含有一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)時(shí)，所述環(huán)可以被選自以下的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)任選取代C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、磺?；谆⒒酋０被?、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；或R13可以為一個(gè)被芐氧基或任選取代的苯基取代的苯基或?yàn)楹?到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的任選取代的5元雜芳環(huán)，其中任選的取代基為C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；R2、R14、R15、R16和R9獨(dú)立為氫或C1-6烷基；另外，當(dāng)Y為NR9時(shí)，-NR9R13可以共同為一個(gè)吡咯烷或哌啶環(huán)；而R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的苯基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基；前提是(a)當(dāng)X和Y都不為一個(gè)鍵時(shí)，則n為2到4的整數(shù)；(b)當(dāng)R13為氰基時(shí)，則Y為鍵，X也為鍵或X不為鍵，n為1到4的整數(shù)。
在本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的iNOS抑制劑為式(ⅠB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 其中R1為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或鹵素；R3為苯基或含有1到3個(gè)氮原子的六元雜芳環(huán)，其中苯基或雜芳環(huán)可以被如下基團(tuán)任選取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羥甲基或基團(tuán)-NR5R6，或R3為含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)被C1-6烷基或鹵素任選取代，或R3為氫或Cl到8烷基；而R2、R4、R5和R6獨(dú)立為氫或C1-6烷基。
本發(fā)明的藥物組合中使用的優(yōu)選COX-2抑制劑包括那些在WO96/41626中公開(kāi)的化合物，特別是通稱(chēng)為Celecoxib的化合物(以下的Searle-化合物2)。本發(fā)明的組合中使用的其它優(yōu)選COX-2抑制劑包括那些在Drugs of the Future,1997,22,711-714中公開(kāi)的抑制劑，即(1)Meloxicam、(3)L-745337(Merck)、(4)MK-966(Merck)、(5)L-768277(Merck),GR-253035(Glaxo-Wellcome,JTE-522(Japan Tobacco)、(8)RS-57067-000(Roche)、(9)SC-58125(Searle)、(10)SC-078(Searle)、(11)PD-138387(Warner-Lambert),NS-398(Taisho),flosulide和(12)PD-164387(Warner-Lambert)，其文件已通過(guò)引用結(jié)合到本文中。 更優(yōu)選的COX-2抑制劑為Celecoxib或MK-966 iNOS抑制劑和COX-2抑制劑的組合可用于治療與疾病有關(guān)的其它炎癥，如作為疼痛和頭痛的一種止痛藥或作為一種治療發(fā)燒的退熱藥。該組合將可用于治療關(guān)節(jié)炎和其它的骨骼肌肉疾病，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、青少年的關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腱炎。該組合將也可用于治療氣喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、成人呼吸窘迫綜合癥和其它的肺部炎性疾病如囊性纖維化和與病毒感染有關(guān)的肺部炎癥。該組合還將用于治療皮膚炎性疾病如牛皮癬、濕疹、皮炎和灼傷。該組合還將用于治療胃腸道炎性疾病如炎性腸道疾病(Crohn’s疾病和潰瘍性結(jié)腸炎)、胃炎和消化道潰瘍并且也治療過(guò)敏腸道綜合癥。另外，該組合還可用于治療癌癥，包括結(jié)腸直腸癌和乳房癌。該組合還可用于治療血管系統(tǒng)的炎性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎和偏頭痛。
按照于此的描述，本發(fā)明因此提供一種用于治療的組合，該組合可用于預(yù)防和治療疾病。
可以預(yù)料，預(yù)防與病人的治療有關(guān)，所述的病人是患了前面討論的疾病或癥狀，或者其它被認(rèn)為會(huì)增加患所述疾病或病癥危險(xiǎn)性的人群。處于患上一種特殊疾病或病癥的危險(xiǎn)中的人通常包括那些有所述疾病或病癥的家族史的人，或那些通過(guò)遺傳實(shí)驗(yàn)或普查篩分(screening)認(rèn)定對(duì)該疾病或病癥易感的人群。
術(shù)語(yǔ)“組合”意指任何的藥用組合物，在該組合物中按照單一劑量單位給予iNOS抑制劑和COX-2抑制劑，例如一片或一粒膠囊含有固定比例的兩種活性成分，如同聯(lián)合治療一樣，其按照單獨(dú)的劑量給予iNOS抑制劑和COX-2抑制劑，即是說(shuō)同時(shí)或順序給予每種藥物。
另外，本發(fā)明涉及一種藥劑盒(kit)，該藥劑盒包括一個(gè)或多個(gè)單位劑量的iNOS抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和一個(gè)或多個(gè)單位劑量的COX-2抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，這種藥劑盒可以是泡罩(blister)包裝的形式，它含有分開(kāi)的單位劑量的每種藥物。
當(dāng)然，對(duì)于上述的治療適應(yīng)癥，給藥的劑量將因使用的化合物、給藥的方式和所希望的治療而變化?？墒?，通常當(dāng)給予所述化合物的固體日劑量在每天1mg到2000mg之間時(shí)，獲得滿(mǎn)意的結(jié)果。
本發(fā)明的組合可以其本身使用，或優(yōu)選作為一種藥用組合物使用，在該藥用組合物中所述化合物或衍生物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。例如以適宜于腸內(nèi)或腸胃外給藥的形式。所述藥用組合物含有的化合物或衍生物優(yōu)選低于80％，更優(yōu)選低于50％。適宜輔助劑、稀釋劑和載體的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的并且包括微晶纖維素、磷酸鈣、硅藻土、一種糖(如乳糖、葡萄糖或甘露醇)、滑石粉、硬脂酸、淀粉、碳酸氫鈉和/或明膠。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，該藥用組合物含有與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的如前定義的iNOS抑制劑和COX-2抑制劑。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如前定義的iNOS抑制劑和COX-2抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在生產(chǎn)治療或預(yù)防可逆的阻塞性呼吸道疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防炎性疾病的方法，該方法包括給予患有或易感染這類(lèi)疾病的宿主一種與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合的如前定義的iNOS抑制劑和COX-2抑制劑的組合。
通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)闡述本發(fā)明。
用鼠角叉菜膠爪水腫評(píng)估抗炎活性(C.A.Winter et al.,Proc.Soc.Exp.Biol.Med.1962,111,544)通過(guò)在大鼠足的足底區(qū)域注射0.1ml的1％角叉菜膠(MarineColloids)鹽水溶液誘導(dǎo)180-250g Charles River CD雄性大鼠的右后爪發(fā)生炎癥。通過(guò)體積描記法在注射角叉菜膠前測(cè)量爪的體積并在足底內(nèi)注射后2、4及6小時(shí)測(cè)量爪的體積。根據(jù)增加的爪體積對(duì)注射角叉菜膠前測(cè)量的初始爪體積計(jì)算每只大鼠的爪水腫。按照受治療的動(dòng)物相對(duì)于對(duì)照組動(dòng)物足體積的平均絕對(duì)增加的抑制百分率計(jì)算治療所抑制的水腫。
在進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)前一天將大鼠關(guān)養(yǎng)在鋸屑中并禁食過(guò)夜(可任意飲水)。動(dòng)物在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間任意飲用5％的葡萄糖水溶液，并且在測(cè)量4小時(shí)后重新喂食。為了指出實(shí)驗(yàn)中將要測(cè)量的爪體積水平，在進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)前一天在每只右后爪的踝關(guān)節(jié)進(jìn)行標(biāo)記。
在進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)前一天將角叉菜膠懸浮在鹽水(1％w/v)中并用磁力攪拌器劇烈攪拌至少1小時(shí)制備角叉菜膠。將該懸浮液在4℃下儲(chǔ)存直到需要并且在使用前使其達(dá)到室溫。在注射角叉菜膠前30分鐘通過(guò)口服(5ml/kg)或皮下(2ml/kg)給與各組大鼠(6只/組)測(cè)試的藥物。在含有1.5％Tween80的0.25％羧甲基纖維素懸浮液中制備口服的COX-2抑制劑(超聲直到分散)。通過(guò)皮下給予iNOS抑制劑的6％葡萄糖蒸餾水溶液(通過(guò)超聲5分鐘溶解)。
一種iNOS抑制劑或COX-2抑制劑單獨(dú)給予對(duì)炎癥反應(yīng)僅僅產(chǎn)生部分阻斷，而這兩種抑制劑聯(lián)合可以產(chǎn)生如下表所示的較高程度的抑制，該表中顯示了給予角叉菜膠后4或6小時(shí)的抗炎活性。
1．iNOS=1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺鹽酸鹽(30μmol/kg)。2．COX-2=Celecoxib(3mg/kg)。
權(quán)利要求
1．一種含有環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體或互變異構(gòu)體的藥物組合(combination)， 其中R1和R19獨(dú)立為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素、羥基或氨基；(ⅰ)R3為苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)或?yàn)楹?到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中苯基或雜芳環(huán)可以被如下基團(tuán)任選取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、C1-6烷硫基、氰基、三氟甲基、硝基、羥甲基、氨基、基團(tuán)-(CH2)c·NHCO2R10、基團(tuán)-(CH2)c·NR5R6、或基團(tuán)-CO2R11，而R4為氫或C1-6烷基；或(ⅱ)R3為氫或C1到8的烷基，其中烷基可以被氨基或基團(tuán)-NHCO2R10任選取代，而R4為氫或C1-6烷基；或(ⅲ)R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b；c為零、1或2；a和b獨(dú)立為1到3的整數(shù)；Z為CH2、NH、基團(tuán)＞N(CH2)nYR13、基團(tuán)＞NCOX(CH2)nYR13、基團(tuán)＞NCSX(CH2)nYR13或基團(tuán)＞NCNHX(CH2)nYR13；X為O、S或鍵；Y為O、S、SO、SO2、NR9或鍵；n為零或從1到6的整數(shù)；(a)R13為C1-6烷基、氰基、喹啉基、苯基、萘基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)、含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)、與含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)稠合的苯環(huán)或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基；或(b)R13可如(a)的定義，只是當(dāng)R13含有一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)時(shí)，所述環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代；C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺?；被酋；?、-NR14R15、-COOR16或-CONR7R8；或(c)R13可以為苯基、含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的6元雜芳環(huán)、或被以下基團(tuán)取代的含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)芐氧基或任選取代的苯基或含有1到3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的任選取代的5元雜芳環(huán)；其中任選的取代基為C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；或(d)R13可如(a)、(b)或(c)的定義，只是當(dāng)R13含有一個(gè)雜芳環(huán)時(shí)，該雜芳環(huán)含有至少一個(gè)氮原子，所述環(huán)在氮原子的鄰位可以被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)任選取代，該環(huán)通過(guò)氮原子之一或其它連接到分子的剩余部分；R2、R5、R6、R11、R9、R14、R15和R16獨(dú)立為氫或C1-6烷基；另外，當(dāng)Y為NR9時(shí)、-NR9R13可以共同為一個(gè)吡咯烷環(huán)或哌啶環(huán)；R10為C1-6烷基；及R7和R8獨(dú)立為氫、C1-6烷基或被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代的苯基C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
2．權(quán)利要求1的組合，其中式(Ⅰ)的R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z為基團(tuán)＞NCO(CH2)nYR13、基團(tuán)＞NCS(CH2)nYR13或基團(tuán)＞NCNH(CH2)nYR13并且R13為任選取代的苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。
3．權(quán)利要求2的組合，其中式(Ⅰ)的R13為取代的苯基或取代的吡啶基，其中的取代基位于對(duì)位。
4．權(quán)利要求2或3的組合，其中式(Ⅰ)的n為0。
5．前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的組合，其中R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b，其中a和b每個(gè)皆為2。
6．權(quán)利要求1的組合，其中式(Ⅰ)的R4為氫而R3為乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、呋喃基、噻吩基或取代的苯基，其中的取代基為氟代或羥基。
7．權(quán)利要求1的組合，其中式(Ⅰ)的R3和R4共同為基團(tuán)(CH2)a·Z·(CH2)b，其中Z為基團(tuán)＞NCO2(CH2)nYR13或基團(tuán)＞NCSO(CH2)nYR13。
8．權(quán)利要求7的組合，其中n為0、Y為一個(gè)鍵而R13為C1-6烷基或C3到6的氯代烷基。
9．權(quán)利要求7的組合，其中n為2、Y為氧而R13為任選取代的苯基。
10．前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的組合，其中式(Ⅰ)的R1和R19獨(dú)立為氫或鹵素。
11．權(quán)利要求10的組合，其中R1和R19至少有一個(gè)為氟代或氯代。
12．權(quán)利要求11的組合，其中R1為5-氟代或5-氯代。
13．權(quán)利要求12的組合，其中R1為5-氟代而R19為8-氟代。
14．前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的組合，式(Ⅰ)的R2為氫。
15．權(quán)利要求1的組合，其中式(Ⅰ)化合物為1,2-二氫-2-苯基-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-甲基-4-喹唑啉胺；2-乙基-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；2-環(huán)丙基-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；2-環(huán)丁基-1,2-二氫-4-喹唑啉胺2-環(huán)戊基-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2,2-二甲基-4-喹唑啉胺；2-乙基-1,2-二氫-2-甲基-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-甲基-2-苯基-4-喹唑啉胺；2-(2-呋喃基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-(4-吡啶基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-(1H-咪唑-2-基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-(2-噻唑基)-4-喹唑啉胺；2-(4-氰基苯基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；2-(4-二甲氨基苯基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-(4-硝基苯基)-4-喹唑啉胺；2-(9-蒽基(anthracenyl))-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；2-(4-氨基-1,2-二氫喹唑啉-2-基)苯甲醇；1,2-二氫-2-(2-硝基苯基)-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；2-(4-氨基-1,2-二氫喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸乙酯；1,2-二氫-2-(三甲基甲硅烷基乙炔基)-4-喹唑啉胺；螺[環(huán)戊烷-1,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；螺[環(huán)已烷-1,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5-氯-2-(2-呋喃基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；5-氯-1,2-二氫-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-苯基-4-喹唑啉胺；5-氟-2-(2-呋喃基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(2-羥基苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(3-羥基苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(4-羥基苯基)-4-喹唑啉胺；3-(4-氨基-5-氟-1,2-二氫喹唑啉-2-基)-1H-吡咯-1-羧酸乙酯；5-氟-1,2-二氫-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(2-噻唑基)-4-喹唑啉胺；5-氟-2-(4-氟苯基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(4-甲氧基苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(4-(甲硫基)苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(2-(三氟甲基)苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4-喹唑啉胺；5-氟-1,2-二氫-2-(1-甲基乙基)-4-喹唑啉胺；2-環(huán)丁基-5-氟-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；5-氟-2-(2-呋喃基)-1,2-二氫-2-甲基-4-喹唑啉胺；2-(2-呋喃基)-5-(甲硫基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；1,2-二氫-1-甲基-2-苯基-4-喹唑啉胺；2-環(huán)丙基-1,2-二氫-1-甲基-4-喹唑啉胺；4-氨基-1,2-二氫-2-喹唑啉丙胺；4-氨基-1,2-二氫-2-喹唑啉乙胺；2-(2-(2-疊氮乙基)苯基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；N-(4-氨基-1,2-二氫喹唑啉-2-基丙基)氨基甲酸乙酯；N-(4-氨基-1,2-二氫喹唑啉-2-基乙基)氨基甲酸乙酯；N-(4-氨基-1,2-二氫喹唑啉-2-基甲基)氨基甲酸乙酯；1-(2-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-甲氧基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-硝基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-乙基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-硝基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-硝基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-甲基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-甲基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((4-羥基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-羥基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(苯基甲氧基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(4,4-二甲基噁唑啉-2-基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-噠嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,5-二甲基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-氟-4-甲基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,5-二氟苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-碘苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(三氟甲基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(甲磺酰基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氟苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-溴-2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-([1,1-聯(lián)苯]-4-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-氯-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-(氨基磺?；?苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-甲基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-氨基-4-氯苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((2-(三氟甲基)苯基)乙?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4-(4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸甲酯；1-(4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2-噻唑基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-硝基苯基磺?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-甲氧基苯基磺?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(甲磺?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(1-氧丁基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氯-1-(4-氰基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氯-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氯-1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲?；?-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-氟苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴苯甲?；?-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-碘苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-硝基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-乙基苯甲?；?-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-丙基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-丁基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-乙炔基苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-((4-氨基磺?；?苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-((4-甲磺?；?苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-(三氟甲氧基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4-(4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸甲酯；4-(4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)-N-(2-羥基苯基)苯甲酰胺；4-(4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺；5′-氟-1-(4-(2-噻唑基)苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,4-二氯苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯-3-碘苯甲酰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基-3-甲基苯甲?；?-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基-3-氟苯甲?；?-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-呋喃基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(3-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴-2-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-溴-3-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-氯-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-溴-2-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-甲基-2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-乙基-2-噻吩基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1H-吡咯-2-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(3-異噁唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-異噁唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(2(3-溴-2-噻吩基)-5-噻唑基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-異噻唑基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1,2,3-噻二唑-4-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(3-吡啶基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氯-3-吡啶基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(5-甲基-2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-萘基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-苯并[b]噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(6-喹啉基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊(benzodioxol)-5-基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(5-苯并(N-氧化噁二唑基)羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(1,3-二氫-1,3-二氧-2H-異吲哚-5-基羰基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；O-乙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-硫代羧酸酯(carbothioate)；5′-氟-1-(2-噻吩基)亞氨基甲基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((4-氰基苯基)硫代甲基)-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(三氟乙?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(4-苯氧基丁?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(甲磺?；?丙酯；5′-氟-1′-甲基-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1′-甲基-1-(4-氰基苯甲酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-((4-氨基磺?；?苯甲酰基)-5′-氟-1′-甲基-螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氯苯甲酰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′,8′-二氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′,8′-二氟-1-(2-吡嗪基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氯-3-吡啶基羰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(6-氰基-3-吡啶基羰基)-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲?；?-5′,7′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′,7′-二氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲?；?-5′-甲氧基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-溴苯甲?；?-5′-羥基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(4-氰基苯甲酰基)-5′-羥基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；1-乙?；輀哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸甲酯；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸1-甲基乙酯；1-苯甲酰基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-5′-氯螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；1-苯甲?；?5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-5′-羥基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-甲氧基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′,7′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-8′-氯-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟-1′-甲基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基螺[哌啶-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基螺[吡咯烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸甲酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-甲基丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸環(huán)戊酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-甲氧基乙酯；S-乙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-硫代羧酸酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯氧基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸1-甲基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸戊酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸己酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸環(huán)丁酯；丙-2-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；丁-3-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；戊-4-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；己-5-炔-1-基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；2,2,2-三氟乙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；4,4,4-三氟丁基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-氯丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸5-氯戊酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸6-氯己酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-氰基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(甲硫基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(甲硫基)丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-苯基乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-苯基丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-苯基丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-吡啶基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(3-吡啶基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-吡啶基)丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-吡啶基硫代)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-苯硫基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基氨基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(4-氯苯氧基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2苯并呋喃基甲酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-苯氧基丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(2-噻吩基)乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸3-(2-噻吩基)丙酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-(2-噻吩基)丁酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基甲氧基)乙酯；3-(1,3-二氫-1,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)丙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；3-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)丙基4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(苯基甲氧基)苯酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸5-溴-2-甲氧基苯基甲酯；4′-氨基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸2-(4-甲基-5-噻唑基)乙酯；4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸苯酯；4′-氨基-5′,8′-二氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯；4′-氨基-5′-氟-1′-甲基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸4-氯丁酯；4′-氨基-5′-氟-1-(1H-咪唑-1-基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(苯基甲基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(苯基甲基)螺[哌啶-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(苯基甲基)螺[吡咯烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(苯甲基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(1-吡咯烷基羰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；4′-氨基-N-乙基-5′-氟螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-甲酰胺；4′-氨基-5′-氟螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸乙酯；4′-氨基-5′-氟螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-1-羧酸苯甲酯；5′-氟螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；5′-氟-1-(2-噻吩基羰基)螺[氮雜環(huán)丁烷-3,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3,5-二-甲基異噁唑-4-基)磺酰基)螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；2-乙炔基-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；2-(2-(2-氨基乙基)苯基)-1,2-二氫-4-喹唑啉胺；1-(4-氨基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；1-(3-氨基苯甲?；?螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-4′-胺；或4-(4′-氨基螺[哌啶-4,2′(1′H)-喹唑啉]-1-基羰基)苯甲酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體或互變異構(gòu)體。
16．權(quán)利要求1到15中任意一項(xiàng)的組合，該組合包括至少一種作為COX-2抑制劑的Celecoxib、Meloxicam、L-745337、MK-966、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、Flosulide和PD-164387，或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體或互變異構(gòu)體。
17．權(quán)利要求1到15中任意一項(xiàng)的組合，其中COX-2抑制劑為Celecoxib或MK-966，或其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映體或互變異構(gòu)體。
18．權(quán)利要求1到17中任意一項(xiàng)的用于治療的組合。
19．權(quán)利要求1到17中任意一項(xiàng)的組合在制備治療或預(yù)防炎性疾病的藥物中的用途。
20．在感染或易感染所述疾病的人群中治療炎性疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的按照按照權(quán)利要求1到17中任意一項(xiàng)的組合。
21．藥用組合物，含有按照權(quán)利要求1到17中任意一項(xiàng)的組合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及聯(lián)合給予式(Ⅰ)誘導(dǎo)的氧化氮合成酶抑制劑和環(huán)氧合酶－2抑制劑治療炎癥和炎性疾病。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1313769SQ9981000
公開(kāi)日2001年9月19日 申請(qǐng)日期1999年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月29日
發(fā)明者P·哈姆利, A·廷克爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司