用于抑制疼痛的藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于抑制疼痛的藥物組合物，還涉及一種該藥物組合物的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛一直是臨床難以解決的問(wèn)題，尤其是神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛在人群中的發(fā) 病率約為1%，由于病因?qū)W復(fù)雜，目前非常缺乏有效的治療措施，常常使用鎮(zhèn)痛藥物治療。
[0003] 目前常用普瑞巴林口服制劑作為臨床鎮(zhèn)痛藥物。普瑞巴林屬于新型γ-氨基丁酸 (GABA)受體激動(dòng)劑，可顯著減輕來(lái)自肌肉、皮膚和內(nèi)臟神經(jīng)性疼痛，緩解痛覺(jué)超敏和痛覺(jué)增 敏，美國(guó)FDA已經(jīng)認(rèn)證通過(guò)，將其用于糖尿病外周神經(jīng)痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，臨床劑量 為30-60mg/kg。普瑞巴林的優(yōu)點(diǎn)是起效快；但是容易產(chǎn)生快速耐受性，作用時(shí)間短，為了增 加效果，臨床病人需要持續(xù)性地增加劑量，以維持鎮(zhèn)痛效果，而長(zhǎng)期高劑量使用會(huì)有頭暈、 視力模糊及頭痛等副作用。
[0004] 長(zhǎng)期以來(lái)，本領(lǐng)域技術(shù)人員渴望獲得一種起效快、鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛藥 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題就是提供一種起效快、鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間長(zhǎng)的用于抑制 疼痛的藥物組合物。還提供一種制備該藥物組合物的方法。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的用于抑制疼痛的藥物組合物由如下重量份的原 料制成口服制劑：苦參總堿10-100、普瑞巴林30-80。
[0007] 所述藥物組合物由如下重量份的原料制成口服制劑：苦參總堿10. 5、普瑞巴林 30 〇
[0008] 所述藥物組合物由如下重量份的原料制成口服制劑：苦參總堿21、普瑞巴林30。
[0009] 所述藥物組合物由如下重量份的原料制成口服制劑：苦參總堿42、普瑞巴林30。
[0010] 所述藥物組合物由如下重量份的原料制成口服制劑：苦參總堿1〇〇、普瑞巴林30。
[0011] 所述藥物組合物由如下重量份的原料制成口服制劑：苦參總堿1〇〇、普瑞巴林80。
[0012] 所述藥物組合物由如下重量份的原料制成口服制劑：苦參總堿10、普瑞巴林80。
[0013] 所述口服制劑為片劑。
[0014] 本發(fā)明制備所述藥物組合物的方法包括如下步驟： a. 將苦參粉碎成粗粉； b. 將經(jīng)上述步驟所得粗粉置提取罐中，加入原料重量9倍的濃度為1-10%的醋酸溶 液，常溫浸泡12-72小時(shí)，而后過(guò)濾，收集濾液，再60°C減壓濃縮得濃縮濾液； c. 將經(jīng)上述步驟處理后的藥渣加入4-8倍重量的水，85°C煎煮5次，每次5小時(shí)，過(guò) 濾，收集并合并煎煮液，再60°C減壓濃縮得濃縮煎煮液； d. 將上述步驟所得濃縮濾液和濃縮煎煮液合并，加乙醇使含醇量達(dá)65%，靜置，過(guò)濾， 室溫下?lián)]干乙醇，再加乙醇使含醇量為90%，靜置過(guò)夜，過(guò)濾，揮干乙醇，獲得苦參總堿液 體； e. 將所得苦參總堿液體噴霧干燥得苦參總堿粉末； f. 將苦參總堿粉末和普瑞巴林粉末混合，制成口服制劑即可。
[0015] 苦參總堿中主要含有苦參堿，氧化苦參堿，槐果堿和氧化槐果堿。通過(guò)臨床試驗(yàn)， 發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的藥物組合物不但起效快，而且鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間長(zhǎng)，克服了現(xiàn)有普瑞巴林口 服制劑的缺點(diǎn)，臨床上不需大劑量及長(zhǎng)期用藥。
[0016] 對(duì)大鼠影響的試驗(yàn) 1.大鼠骨癌痛模型的復(fù)制 1. 1Walker256細(xì)胞致大鼠骨癌痛模型：將Wistar大鼠經(jīng)3%戊巴比妥鈉麻醉后，腹 部向上，右側(cè)后肢剪毛，皮膚消毒，在脛骨上段將皮膚切開(kāi)約lcm小口，小心暴露脛骨，先用 5mL注射器針頭穿刺打孔，然后換用5μL射微量注射器進(jìn)入骨髓腔，緩慢注入4μL量含 4X104個(gè)Walker256癌細(xì)胞的生理鹽水細(xì)胞懸液，注射完畢后迅速用骨蠟封住針孔，無(wú)菌 生理鹽水沖洗，皮膚縫合，在創(chuàng)口處滴撒慶大霉素注射液以防感染，假手術(shù)組動(dòng)物右側(cè)脛骨 上段注入等體積的生理鹽水，其余操作同模型組。術(shù)后第7天、第10天對(duì)所有手術(shù)大鼠進(jìn) 行熱痛閾測(cè)定，與假手術(shù)組動(dòng)物比較熱痛閾明顯減低的動(dòng)物即判定為癌痛模型成功。
[0017] 1. 2分組與給藥：骨癌痛模型成功的大鼠進(jìn)行分組給藥，分別為假手術(shù)組、模型 組、復(fù)方苦參總堿10. 5mg/kg，普瑞巴林30mg/kg，普瑞+苦參3個(gè)劑量，藥物均經(jīng)口灌胃。
[0018] 1.3觀察指標(biāo)： 1. 3. 1所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均在實(shí)驗(yàn)前Id行基礎(chǔ)行為學(xué)測(cè)定。
[0019] 1. 3. 2熱痛閾值測(cè)定：給藥后第1、7、14、21、28天對(duì)大鼠熱痛閾測(cè)定，測(cè)定時(shí)間為 大鼠當(dāng)天給藥后1小時(shí)。熱痛閾測(cè)定時(shí)，先將熱板儀調(diào)節(jié)溫度至（52±0. 1)°C，然后將大鼠 放置于熱板上，記錄出現(xiàn)舔后足時(shí)所需要的時(shí)間值（s)，即為該動(dòng)物的痛閾值，每只大鼠測(cè) 定3次，每次測(cè)定間隔5min以上，取3次均值作為該動(dòng)物的熱刺激痛閾值。
[0020] 1. 3. 3機(jī)械痛域值測(cè)定：給藥后第1、7、14、21、28天對(duì)大鼠機(jī)械痛域測(cè)定，測(cè)定時(shí) 間為大鼠當(dāng)天給藥后1小時(shí)。用von Frey纖維絲以u(píng)p-down法推算50%縮足閾值：將一 透明玻璃箱（22 cmX12 cmX22 cm)置于金屬篩網(wǎng)上，待大鼠在有機(jī)玻璃箱中適應(yīng)15min 后，用vonFrey纖維絲垂直刺激大鼠左后肢足底中部，大鼠出現(xiàn)抬足或舔足行為視為陽(yáng)性 反應(yīng)，否則為陰性反應(yīng)。測(cè)定首先從2g開(kāi)始，當(dāng)該力度的刺激不能引起陽(yáng)性反應(yīng)，則給予 相鄰大一級(jí)力度的刺激；如出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)則給予相鄰小一級(jí)力度的刺激，如此連續(xù)進(jìn)行，直 至出現(xiàn)第一次陽(yáng)性和陰性反應(yīng)的騎跨，再連續(xù)測(cè)定4次。最大力度為15g，大于此值時(shí)記為 15g。每次刺激間隔30s。
[0021] 2、藥效實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表 表1對(duì)骨癌痛SD大鼠熱痛閾值的影響（p±SD)
##Ρ<0·01，#Ρ<0·05 手術(shù)組，*Ρ<0·05κ4莫型組 表2對(duì)骨癌痛SD大鼠機(jī)械痛閾值的影響！:土如）
< 0· 01，#Ρ< 0· 05 以匡手術(shù)組，#Ρ< 0· 01，*Ρ< 0· 05κ4莫型組 對(duì)神經(jīng)痛大鼠疼痛閾值的影響 1. 1動(dòng)物預(yù)處理 根據(jù)動(dòng)物體重給予腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉后，進(jìn)行SNL模型造模手術(shù)， 于術(shù)后7天和14天分別測(cè)定大鼠機(jī)械痛閾值和熱痛閾值，根據(jù)測(cè)定的大鼠機(jī)械痛閾值和熱 痛閾值對(duì)實(shí)驗(yàn)造模動(dòng)物進(jìn)行隨機(jī)分組。
[0022] 1. 2動(dòng)物分組 模型成功大鼠分為：假手術(shù)組(雙蒸水；ig)、SNL模型組(雙蒸水；ig)、普瑞巴林組 (30mg/kg;ig)、苦參總堿組（10. 5mg/kg;ig.)、普瑞 + 苦參（30+10. 5mg/kg;ig)、普瑞 + 苦參 (30+21mg/kg;ig)，普瑞 + 苦參（30+42mg/kg;ig)。
[0023] 1. 3 大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎（spinalnerveligationmode