吡喃葡萄糖基取代的吲哚脲衍生物及其作為sglt抑制劑的用圖
【專利說明】吡喃葡萄糖基取代的吲哚脲衍生物及其作為SGLT抑制劑的 用途
[0001] 本發(fā)明涉及新的脲化合物、包含該化合物的藥用組合物、使用該化合物治療生理 學(xué)疾病的方法以及該化合物合成中使用的中間體和方法。
[0002] 本發(fā)明為治療糖尿病和與高血糖癥相關(guān)的其它疾病和病癥的領(lǐng)域。糖尿病是特征 在于血糖水平高的一組疾病。根據(jù)2011美國糖尿病情況說明書（2011National Diabetes Fact Sheet)(美國健康和人類服務(wù)部，疾病控制和預(yù)防中心），它影響了大約2500萬美國 人，也是美國位居第七位的主要死亡原因。鈉偶合的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT's)是已知 負(fù)責(zé)碳水化合物(例如葡萄糖)吸收的轉(zhuǎn)運蛋白之一。更具體地講，SGLT1負(fù)責(zé)將葡萄糖轉(zhuǎn)運 通過小腸的刷狀緣膜。SGLT1的抑制能夠?qū)е滦∧c中葡萄糖吸收的減少，從而為糖尿病的治 療提供了有用的途徑。
[0003] 美國專利申請公開號2008/0139484A1公開了含有l(wèi)-(i3-D-吡喃葡萄糖基)-3-取代 的氮的雜環(huán)化合物，其具有SGLT1和/或SGLT2抑制活性，還公開了其用于預(yù)防或治療與高血 糖癥相關(guān)的疾病，例如糖尿病。另外，美國專利號7，851，617公開了為SGLT抑制劑的吲哚衍 生物，還公開了其用于治療或預(yù)防糖尿病及相關(guān)疾病。
[0004] 需要糖尿病的可替代的藥物和療法。本發(fā)明提供了某些新的SGLT1的抑制劑，其可 以適用于治療糖尿病。
[0005] 因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0006]
〇
[0007] 本發(fā)明還提供了在患者中治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要此類治療的患 者有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了在患者中治療1型糖尿病的 方法，該方法包括給予需要此類治療的有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外， 本發(fā)明提供了在患者中治療2型糖尿病的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者有效 量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了在患者中治療葡萄糖耐量異常 (IGT)、空腹血糖異常（IFG)或代謝綜合征的方法，該方法包括給予需要此類治療的患者有 效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0008] 此外，本發(fā)明提供了用于治療的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是用于治 療糖尿病。另外，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療1型糖尿病。另 外，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療2型糖尿病。本發(fā)明還提供了 式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療葡萄糖耐量異常（IGT)、空腹血糖異常（IFG)或 代謝綜合征。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療糖尿病的 藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療1型 糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治 療2型糖尿病的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在生產(chǎn)用 于治療IGT、IFG或代謝綜合征的藥物中的用途。
[0009] 本發(fā)明還提供了藥用組合物，其含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一或 多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還包括用于合成式I化合物的新的中間 體和方法。
[0010] 本文中使用的術(shù)語"治療"包括抑制、減緩、終止或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有癥狀或病癥的進(jìn)展或 嚴(yán)重性。
[0011] 本文中使用的術(shù)語"患者"是指哺乳動物，例如如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人?？梢岳?解的是優(yōu)選的患者是人類。
[0012] 本文中使用的術(shù)語"有效量"是指本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的數(shù)量或 劑量，當(dāng)單劑量或單劑量給予患者時，其能夠為診斷或治療患者提供需要的作用。
[0013] 通過使用已知技術(shù)和通過觀察類似情況下獲得的結(jié)果，主治醫(yī)師，如所屬領(lǐng)域的 技術(shù)人員，可以容易地確定有效量。在確定用于患者的有效量時，主治醫(yī)生需要考慮多種因 素，包括但不限于:哺乳動物的種類;其身材大小、年齡和一般健康狀況;相關(guān)的特定疾病或 病癥;該疾病或病癥的嚴(yán)重程度或損害程度;個體患者的反應(yīng);施用的特定化合物;給藥方 式;給藥制劑的生物利用度特性;選擇的劑量方案;共同使用的藥物以及其它相關(guān)情況。
[0014] 式I化合物通常在較寬的劑量范圍內(nèi)有效。例如，每日劑量通常在約0.01至約 30mg/kg體重的范圍內(nèi)。在某些情況下，低于上述范圍低限的劑量水平可能也是足夠的，而 在其它情況下，可以采用較高的劑量而不會引起任何有害的副作用，因此，上述劑量范圍不 應(yīng)當(dāng)以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
[0015] 本發(fā)明化合物優(yōu)選制成可以通過任何途徑給藥的藥用組合物，所述途徑使得化合 物生物可利用。最優(yōu)選此類組合物用于口服給藥。此類藥用組合物及其制備方法在本領(lǐng)域 中是眾所周知的。（參見，例如，雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實踐（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(D.B.Troy,Editor,第21版，Lippincott，Williams&Wilkins， 2006) 〇
[0016] 在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明化合物可以與一或多種治療藥物組合給藥，例如 抗糖尿病藥物。組合給藥包括同時或順序給藥。此外，組合同時給藥可以是單一組合劑量給 藥，或者是每種治療藥物的不同的劑量給藥?？固悄虿∷幬锏氖纠?二甲雙胍;DPPIV抑 制劑，例如西他列汀或利拉利汀;磺酰脲類，如格列美脲;噻唑烷二酮類，如吡格列酮;基礎(chǔ) 胰島素，如甘精胰島素;速效胰島素，如優(yōu)泌樂(HUMAL0G)或諾和銳(NOVO LOG) ;GLP-1激動 劑，如艾塞那肽或利拉魯肽;SGLT2抑制劑，如達(dá)帕格列凈或依帕列凈;胰高血糖素受體拮抗 劑，如LY2409021 等。
[0017] 式I化合物根據(jù)下列的制備、實施例和流程中所述方法制備。試劑和原料對于本領(lǐng) 域技術(shù)人員而言可以輕松獲得。除非另有規(guī)定，所有的取代基如前述定義。應(yīng)當(dāng)理解，這些 流程、制備和實施例不應(yīng)當(dāng)以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
[0018] 拆分的示例包括選擇性結(jié)晶技術(shù)或手性色譜方法。（參見，例如J. Jacques等人， "對映體、外消旋體和拆分（Enantiomers,Racemates,and Resolutions)"，John Wiley and Sons，Inc·，1981;和E·L·ElielandS·H·Wilen，"有機(jī)化合物的立體化學(xué) (Stereochemistry of Organic Compounds)''，Wiley_Interscience，1994) 〇本令頁域技術(shù)人 員還應(yīng)當(dāng)理解，通過色譜、手性色譜法或選擇性結(jié)晶對式I的各個非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu) 體或者制備式I的中間體的各個非對映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的分離可以在合成的任何適當(dāng) 的階段進(jìn)行。
[0019] 本文中使用的"δ"是指由四甲基硅烷向低場移動的百萬分之幾；"mins"是指分鐘； "hrs"是指小時；"THF"是指四氫呋喃；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"MeOH"是指甲醇或甲基醇； "EtOH"是指乙醇或乙基醇；"TFA"是指三氟乙酸；"DPPA"是指二苯基磷?；B氮化物； "HATU"是指0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'四甲基鑰六氟磷酸鹽；"CDI"是指1，1'_ 幾基二味唑；"DDQ"是指2，3_二氣代_5，6_二氛基_1，4_苯并醒；"Xphos"是指2_二環(huán)己基勝 基，6~三異丙基聯(lián)苯；"MTBE"是指甲基叔-丁基醚；"HPLC"是指高效液相色譜；"Ac" 是指下列結(jié)構(gòu)的乙酰基取代基：
[0020]
[0021 ]并且術(shù)語"B0C"是指叔-丁基氧基羰基保護(hù)基團(tuán)。
[0022]藥學(xué)上可接受的鹽和制備它們的常規(guī)方法在本領(lǐng)域中眾所周知。參見，例如， Gould，P.L·，"喊性藥物的鹽的選擇（Salt selection for basic drugs)/'International Journal of Pharmaceutics ,33: 201 - 217(1986) ;Bastin等人"藥用新化學(xué)實體的鹽的選 擇和優(yōu)化方法（Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities)/'Organic Process Research and Development,4:427 - 435 (2000);和S.M.Berge 等人，"藥用鹽（Pharmaceutical Salts)，"Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，作 為胺的式I化合物為有機(jī)堿，它們通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)和條件易于轉(zhuǎn)化為并分 離為藥學(xué)上可接受的鹽。
[0023]流程 I
[0024]
[0025] 制備 1
[0026] 4-甲基吲哚啉.
[0027]
[0028] 方法 A
[0029] 于室溫下，將4_甲基-1H-吲噪（500g; 1 ·Oequiv;3 ·811moles)和乙酸（2000mL)加至 20L燒瓶中。將溶液冷卻至0 °C (內(nèi)部溫度），然后分五等份加入氰基硼氫化鈉（359.2g; 1.5equiv;5.71moles)，同時使得反應(yīng)混合物溫?zé)岵桓哂?0°C。當(dāng)添加完成后，于室溫下攪 拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，加入冰(5Kg)。非常緩慢地加入預(yù)冷的（5°C) 氫氧化鈉溶液(4M)，使得反應(yīng)混合物pH為14。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(2 X 10L)。合并有 機(jī)層，用水(IX 10L)和鹽水（IX 10L)洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，獲得目標(biāo)化 合物(460g，90% 的收率）：質(zhì)譜(m/z):134(M+l)。
[0030] 方法 B
[0031] 將三氟乙酸(7.62moles; 576.42mL)添加至2000mL的三頸燒瓶中，該燒瓶配備溫度 計、磁力攪拌器、氮氣導(dǎo)管和滴液漏斗。將燒瓶置于冰/水浴中，將混合物冷卻至13°C(內(nèi)部 溫度）。3分鐘內(nèi)加入4-甲基-1H-吲哚（762 · 33mmoles; 94 · 25mL; 100 · 00g)，使得反應(yīng)混合物 的溫度不超過25°C。添加完成后，將混合物攪拌約1分鐘，使得反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到20°C， 然后自冰浴上移除燒瓶，于2 0 °C攪拌10分鐘。41分鐘內(nèi)向反應(yīng)物中滴加三乙基硅烷 (876.68mm〇leS; 140.47mL; 101.94g)，使得溫度升高至25°C，然后根據(jù)需要采用冷水浴將溫 度保持在25°C - 30°C。當(dāng)添加完成時，將反應(yīng)混合物攪拌80分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至10 °C，然后在攪拌下倒入冰（1000g)、5M鹽酸（800ml)和MTBE(2000ml)的混合物中。注意：非常 重要的是必須驟冷到兩相